MX2011010581A - Derivados sulfurados de resorcinol, preparacion de los mismos y usos cosmeticos de los mismos. - Google Patents
Derivados sulfurados de resorcinol, preparacion de los mismos y usos cosmeticos de los mismos.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con análogos novedosos de sulfuro de resorcinol, sulfóxido de resorcinol y resorcinol sulfona correspondientes a la fórmula genérica (I): (ver fórmula (I)) en la cual: X = S, SO o SO2, y; uno de los radicales R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno y el otro un radical: un alquilo lineal o ramificado de C1 a C18, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, un alquenilo lineal o ramificado de C2 a C18, en particular un grupo alilo, o un grupo 3,3-dimetilalilo o un grupo geranilo o un grupo farnesilo, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, un aralquilo, en particular bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcoxi de C1 a C6, o COR3 o CONHR3, pero no simultáneamente, donde R3 representa un radical: - un alquilo lineal o ramificado de C1 a C18, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, - un alquenilo lineal o ramificado de C2 a C18, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de halógeno, - un aralquilo, en particular bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcoxi de C1 a C6, - un aralquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcoxi de C1 a C6, y/o grupos OH, o en su lugar - un radical arilo, en particular fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcoxi de C1 a C6.
Description
DERIVADOS SULFURADOS DE RESORCINOL, PREPARACION DE LOS MISMOS Y USOS COSMETICOS DE LOS MISMOS
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se relaciona con análogos novedosos de sulfuro de resorcinol, sulfóxido de resorcinol y resorcinol sulfona correspondientes a la fórmula genérica (I) :
en la cual:
X = S, SO o S02, y;
uno de los radicales Ri y í representan un átomo de hidrógeno y el otro un radical:
• un alquilo lineal o ramificado de Ci a Cía, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno,
• un alquenilo lineal o ramificado de C2 a Cíe, en particular un grupo alilo, o un grupo 3 , 3-dimetilalilo o un grupo geranilo o un grupo farnesilo, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno,
• un aralquilo, en particular bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcoxi de Ci a
• COR3 o CONHR3, pero no simultáneamente, donde R3 representa un radical:
un alquilo lineal o ramificado de Ci a Cis, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, un alquenilo lineal o ramificado de C2 a Cis, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de halógeno,
un aralquilo, en particular bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcoxi de Ci a Ce, un aralquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcoxi de · Ci a C , y/o grupos OH, o en su lugar
un radical arilo, en particular fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcoxi de Ci a Ce.
El término "alquilo" representa cadenas hidrocarbúricas alifáticas saturadas lineales o ramificadas y que comprenden el número especificado de átomos de carbono.
El término "alquenilo" representa cadenas hidrocarbúricas alifáticas insaturadas lineales o ramificadas y que comprenden el número especifico de átomos de carbono, por ejemplo un grupo alilo o un grupo 3 , 3-dimetilalilo o un grupo geranilo o un grupo farnesilo.
El término "alcoxi" representa una cadena hidrocarbúrica lineal o ramificada que comprende el número especificado de átomos de carbono y un átomo de oxigeno, por ejemplo, el grupo metoxi, o un grupo etoxi, o un grupo
propoxi o un grupo butoxi.
El término "arilo" representa cualquier anillo de carbono aromático monociclico o biciclico, como por ejemplo fenilo o naftilo.
El término "aralquilo" designa un arilo unido por un alquilo, por ejemplo, un bencilo, etilfenilo, propilfenilo .
El término "aralquenilo" designa un arilo unido por un alquenilo, por ejemplo un acrilato de fenilo o (4-metoxifenil) acrilato o ( 3 , -dimetoxifenil ) acrilato.
El término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "oleoilo" representa el radical univalente derivado del ácido oleico por la pérdida del grupo OH.
El término "linoleoilo" representa el radical univalente derivado del ácido linoleico por la pérdida del grupo OH.
El término "alfa-linolenoilo" representa el radical univalente derivado del ácido alfa-linolénico por la pérdida del grupo OH.
El término "gamma-linolenoilo" representa el radical univalente derivado del ácido gamma-linolénico por la pérdida del grupo OH.
El término "coumaroilo" representa 4-hidroxicinamoilo .
El término "cafeoilo" representa 3,4-dihidroxicinamoilo .
El término "feruoilo" representa 4-hidroxi-3-metoxicinamoilo .
El término "sinapoilo" representa 4-hidroxi-3, 5-dimetoxicinamoilo .
Entre los componentes de la fórmula genérica (I) pertenecientes a la presente invención, una clase particularmente apreciada de compuestos corresponde a los compuestos de la fórmula genérica (I) en la cual X=S . Igualmente, la presente invención se relaciona de manera particular con compuestos de la fórmula (I) en la cual X=S y R2=H.
En una forma preferida, los compuestos de acuerdo con la invención corresponden a compuestos de fórmula (I) en la cual X=S, R2= H y Ri se selecciona del grupo que consiste de: alquilo lineal o ramificado de Ci a Cíe o un alquenilo lineal o ramificado de Ci a Cíe, o COR3 y CONHR3.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, los compuestos de fórmula genérica (I) son aquéllos para los cuales Ri representa:
un alquilo lineal o ramificado de Ci a Ca y en particular de C4 a C8; o
un alquenilo lineal o ramificado de C2 a Cis elegido de un grupo alilo o un grupo 3, 3-dimetilalilo o un grupo geranilo o un grupo farnesilo; o
un bencilo.
De acuerdo con la invención, una clase particularmente apreciada de compuestos de fórmula genérica (I) corresponde a compuestos para los cuales R3 representa:
un alquilo lineal o ramificado de C7 a C15 y en particular de C a Ci5; o
un alquenilo lineal o ramificado de Cío Cíe, o un bencilo; o
un aralquenilo elegido de acrilato de fenilo o (4-metoxifenil) acrilato o (3, 4-dimetoxifenil) acrilato; o
un fenilo.
De acuerdo con una modalidad especifica de la invención, los compuestos de fórmula genérica (I) son aquéllos en los cuales COR3 representa:
un oleoilo o un linoleoilo o un alfa-linolenoilo o un gamma-linolenoilo .
De acuerdo con otra modalidad especifica de la invención, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos para los cuales COR3 representa:
un cinamoilo sustituido por uno o más grupos alcoxi de Ci a y/o grupos OH elegidos de coumaroilo o 4-metoxicinamoilo o 3, 4-dimetoxicinamoilo o cafeoilo o feruoilo
o sinapoilo.
De acuerdo con una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula genérica (I) pueden ser elegidos de los siguientes compuestos:
- 4- (4-hidroxi-2- ( (2E, 6E) -3, 6, 11-trimetildodeca
2, 6, 10-5 trieniloxi) feniltio) bencen-1, 3-diol,
4- (4-hidroxi-2- (3-metilbut-2-eniloxi) feniltio) bencen-1, 3-diol,
(E) -4- (2- (3, 7-dimetilocta-2, 6-dieniloxi ) -4-hidroxifeniltio) bencen-1 , 3-diol ,
4- (2-butoxi-4-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol, 4- (4-butoxi-2-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol, 4- ( 4-hidroxi-2- (octiloxi) feniltiol) bencen-1, 3-diol,
- 4- (2-hidroxi-4- (octiloxi) feniltio) bencen-1, 3-diol,
4- (2- (benciloxi) -4-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol,
4- (4-benciloxi) -2-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol,
4- (4-hidroxi-2- (4-metoxibenciloxi) feniltio) bencen-1, 3-diol,
4- (2-deciloxi) -4-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol,
- 4- (2- (hexadeciloxi) -4-hidroxifeniltio) bencen-
1, 3-diol,
dodecanoato de 2- (2, 4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo,
palmitato de 2- (2 , 4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo,
octanoato de 2- (2 , 4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo,
octanoato de 4- (2, 4-dihidroxifeniltio) -3-hidroxifenilo,
- 3-fenilpropanoato de 2- (2 , 4-dihidroxifeniltio) - 5-hidroxifenilo,
3-fenilpropanoato de 4- (2, -dihidroxifeniltio)
3-hidroxifenilo
3-metilbutanoato de 2- (2 , -dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo,
3-metilbutanoato de 4- (2 , 4-dihidroxifeniltio) -3-hidroxifenilo,
octadeca-9, 12-dienoato de (9Z, 12Z)-2-(2,4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo,
- 3- (4-metoxifenil) acrilato de (E)-2-(2,4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo,
3- (3, 4-dimetoxifenil) acrilato de (E)-2-(2,4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo,
octilcarbamato de 2- (2 , 4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo,
dodecanoato de 2- (2, 4-dihidroxifenilsulfinil) -5-hidroxifenilo,
octadeca-9, 12-dienoato de (9Z, 12Z)-2-(2,4-dihidroxifenilsulfinil ) -5-hidroxifenilo
- 4- (2-deciloxi) -4-hidroxifenil sulfinil) bencen- 1, 3-diol,
4- (2- (deciloxi) -4-hidroxifenilsulfonil ) bencen- 1, 3-diol,
La invención también se relaciona con el uso cosmético de los compuestos de fórmula (I')/ la cual incluye, además de los análogos novedosos de fórmula (I) , sulfuro de resorcinol, sulfóxido de resorcinol y resorcinol sulfona, y en particular su uso para la despigmentación de la piel, para la implementación de un método de tratamiento cosmético de envejecimiento de la piel. La fórmula genérica (I' ) :
en la cual los radicales X, Ri y R2 tienen significados idénticos a aquéllos dados con respecto a la fórmula (I), pero donde Ri y R2 también pueden representar simultáneamente un átomo de hidrógeno.
La presente invención se relaciona con el uso
cosmético de compuestos de fórmula genérica (?') o fórmula (I) como ingredientes activos antioxidantes o como ingrediente activo despigmentante.
La materia objeto de la presente invención es también el uso de compuestos de fórmula genérica (I) como medicina y en particular como ingrediente activo antibacteriano .
La invención también se relaciona con una composición farmacéutica o cosmética que comprende al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (?') en asociación con al menos un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable.
En la presente invención, "farmacéutica o cosméticamente aceptable" se toma para designar que cualquiera es útil en la preparación de una composición farmacéutica o cosmética, la cual es generalmente segura, no tóxica ni biológicamente o de otra forma indeseable y que es aceptable para uso terapéutico o cosmético, particularmente por aplicación tópica.
La materia objeto de la invención se relaciona con una composición cosmética caracterizada porque la cantidad de compuestos de fórmula (I) o fórmula (?') varia entre 0.01% y 10% y preferiblemente de 0.1% a 5% en peso con respecto al peso total de la composición.
La presente invención se relaciona con el método
para blanquear y/o aclarar la piel y/o el vello corporal y/o el cabello de la cabeza humanos que comprende la aplicación a la piel y/o el vello corporal y/o el cabello de la cabeza de una composición cosmética que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) o fórmula (?').
La presente invención se relaciona con un método de tratamiento cosmético y/o prevención del enve ecimiento de la piel que comprende la aplicación sobre la piel de una composición cosmética que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) o fórmula (I' ) .
La materia objeto de la invención también se extiende al método de síntesis de compuestos novedosos de fórmula (I) .
De acuerdo con otra característica de la presente invención, también se relaciona con un método para preparar un compuesto de fórmula genérica (I) caracterizado porque el 4 , 4' -tiodibencen-1, 3-diol o 4 , 4 ' -sulfinilbis-1, 3-bencendiol se hace reaccionar con un haluro de fórmula II:
Hal - Ri (II)
en la cual:
Hal representa un átomo de halógeno y Ri tiene el mismo significado que se dio previamente con respecto a la fórmula (I) con la excepción de un átomo de hidrógeno.
De acuerdo con otra característica de la presente invención, también se relaciona con un método para preparar
un derivado de resorcinol de fórmula (I) en la cual X representa SO o SO2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I), en la cual X representa un átomo de azufre, se oxida en particular por medio de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno.
La presente invención será comprendida mejor con respecto a los ejemplos dados posteriormente para propósitos ilustrativos únicamente.
I. Síntesis de los compuestos de la invención.
1) Síntesis de análogos de sulfuro de resorcinol.
Ejemplo 1 (sulfuro de resorcinol) :
4, 4' -tiodibencen-1, 3-diol
1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 6: 6.19 (dd, 2H) ; 6.34 (d, 2H), 6.87 (d, 2H) ; 9.41 (s amplio, 2H) ; 9.50 (s amplio, 2H) .
13C RMN (100 MHz, DMSO · d6) : 8: 102.58; 107.52; 111.46; 133.90; 157.04; 158.37.
EM (ESI-) : 249.1 [M-H] "
A) Síntesis de éteres: Síntesis de éteres por acoplamiento de sulfuro de resorcinol con un haluro de alquilo .
A una suspensión de , ' -tiodibencen-1 , 3-diol
(sulfuro de resorcinol, 3g, 12 mol, 4 eq. ) y carbonato de potasio (497 mg, 3.6 mmol, 1.2 eq. ) en 20 mi de DMF (= dimetilformamida) anhidro, y bajo nitrógeno, se agregan 856 mg de bromuro de farnesilo (3 mmol, 1 eq. ) entonces la mezcla es agitada a 80°C durante 6 horas. La reacción es seguida por CCF (= cromatografía en capa fina) .
Después de regresar a temperatura ambiente, el solvente es evaporado, entonces el residuo es extraído con una mezcla de acetato de etilo/agua. La fase orgánica es lavada dos veces con agua entonces · con una solución saturada de NaCl. Después de secar sobre sulfato de magnesio, se obtiene un sólido después de la evaporación del solvente. El sólido es lavado con DCM (= diclorometano) entonces recolectado para proporcionar 2 g de sulfuro de resorcinol inicial que no ha reaccionado.
El filtrado (DCM) es entonces evaporado para conducir a un aceite purificado sobre sílice por una mezcla de heptano/acetato de etilo (95/5 a 50/50) o por CLAP preparativa. El producto obtenido- en forma de un aceite incoloro es secado bajo vacío durante la noche. Entonces se obtienen 730 mg con un rendimiento del 55%.
La estructura es determinada por análisis RMN de protón, RMN de carbón, HMBC, HMQC y NOESY.
Ejemplo 2
4- (4-hidroxi-2- ( (2E, 6E) -3, 6, 11-trimetildodeca-2, 6, 10-trieniloxi ) feniltio) -bencen-1, 3-diol
XH RMN (500 MHz, CDC13) : 8: 1.58 (s, 3H) ; 1.60 (s, 3H) ; 1.66 (s, 3H) ; 1.73 (s, 3H) ; 1.96 (m, 2H) ; 2.04 (m, 2H) , 2.09 (m, 2H) ; 2.14 (m, 2H) ; 4.56 (d, j = 6.4. Hz, 2H) ; 5.01 (s, 1H, OH para S) ; 5.06 (s, 1H, OH para S) ; 5.07 (m, 1H) ; 5.11 (m, 1H); 5.51 (t, 1H) ; 6.29 (d, j = 8.5-2.4 Hz, 1H) ; 6.32 (d, j = 8.2-2.7 Hz, 1H) ; 6.38 (d, j = 2.4 Hz, 1H) ; 6.42 (d, j = 2.7 Hz, 1H) ; 7.08 (d, j = 8.5 Hz, 1H) ; 7.33 (s, 1H, OH orto S); 7.38 (d, j = 8.5 Hz, 1H) .
13C R N (125 MHz, CDC13) : 8: 16.04; 16.75; 17.69; 25.70; 26.20; 26.70; 39.54; 15 39.66; 65.99; 100.68; 102.31; 108.18; 108.33; 110.79; 115.32; 118.49; 123.62; 124.34; 131.38; 133.99; 135.50; 137.54; 142.24; 156.88; 158.09; 158.48; 158.73.
EM (APCI) : 455.2 [M+H] +
Rf (1/1; Heptano/EtOAc) : 0.75
Ejemplo 3
4- ( 4-hidroxi-2- ( 3-metilbut-2-eniloxi) feniltio)
bencen-1, 3-diol
A partir de l-bromo-3-metilbut-2-eno (= haluro alquilo)
H RMN (400 Hz, CDC13) : 5: 1.76 (s, 3H) ; 1.82 (s, 3H) ; 4.56 (d, 2H) ; 5.07. (m, 2H, 2xOH para S) ; 5.53 (t, 1H) 6.30-6.45 (m, 4H) ; 7.09 (d, 1H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.40 (d, 1H) .
(APCI+ ) : 319.0 [M+H] +
Ejemplo 4
(E) -4- (2- (3, 7-dimetilocta-2, 6-dieniloxi) -4-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol
A partir de cloruro de geranilo
RMN (400 MHz, CDCI3) : 6: 1.62 (s, 3H)
3H) ; 1.75 (s, 3H) ; 2.13 (m, 2H) ; 4.59 (d, 2H) ; 4.80 (s, 1H) ; 4.85 (s, 1H); 5.11 (s, 1H) ; 5.53 (t, 1H) ; 6.30-6.45 15 (m, 4H) ; 7.09 (d, 1H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.41 (d, 1H) .
(APCI+) : 386.9 [M+H]+
Ejemplo 5:
4- (2-butoxi-4-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol A partir de 1-bromo-butano. La mayoría del producto
XH R N (400 MHz, CDC13) : 8: 1.01 (t, 3H) ; 1.53 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) ; 4.02 (t, 2H) ; 4.78 (s amplio, 2H, 2 OH para S) ; 6.32 (m, 2H) ; 6.36 (s, 1H) ; 6.45 (s, 1H) 7.08 (d, 1H) ; 7.29 (s, 1H, OH orto S) ; 7.40 (d, 1H) .
EM (APC1+) : 307.0 [M+H]+
Ejemplo 6:
4- (4-butoxi-2-hidroxifeniltio) encen-1, 3-diol A partir de 1-bromo-butano. La minoría del producto
XH RMN (400 MHz, CDC13) : 8: 1.02 (t, 3H) ; 1.44 (m,
2H) ; 1.72 (m, 2H) ; 3.90 (t, 2H) ; 6.34 (d, 1H) ; 6.41 (d, 1H) ; 6.43 (s, 1H) ; 6.49 (s, 1H) ; 7.25 (m, 3H)
EM (APCI+) : 307.1 [M+H]+
Ejemplo 7:
4- (4-hidroxi-2- (octiloxi) feniltio) bencen-1, 3-diol
partir de 1-bromo-octano. La mayoría del product
(1.3 g)
lR RMN (400 MHz , CDC13): 8: 0.91 (t, 3H) ; 1.30 (m, 8H) ; 1.47
(m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) ; 3.99 (t, 2H) ; 4.90 (s amplio, 2H) ; 6.30 (d, 1H) ; 6.35 (d, 1H); 6.36 (s, 4H) ; 6.45 (s, 1H) ; 7.07 (d, 1H) ; 7.32 (s amplio, 1H) 7.41 (d, 1H)
EM (APCI+) : 363.2 [M+H]+
Ejemplo 8:
4- (2-hidroxi-4- (octiloxi) feniltio) bencen-1, 3-diol
A partir de 1-bromo-octano . La minoría del producto (100 mg)
1H RMN (400 MHz, :DC13) : 8: 0.87 (t, 3H) ; 1.27 (m,
3H) ; 1.41 (m, 2H) ; 1.72 (m, 2H) ; 3.90 (t, 2H) ; 6.34 (d, 1H) ; 6.41 (d, 1H) ; 6.44 (s, 1H) ; 6.48 (s, 1H) ; 7.25 (m, 3H)
EM (APCI+) : 363.1 [ +H] +
- E emplo 9
4- (2- (benciloxi) -4-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol
A partir de bromuro de bencilo. La mayoría del producto (600 mg)
1H RMN (400 MHz, CDC13) : 8: 4.80 (m amplio, 2H) ;
5.14 (s, 2H) ; 6.34 (m, 2H) ; 6.44 (s, 2H) ; 7.02 (d, 1H) ; 7.08 (s, 1H) ; 7.34 - 7.41 (m, 6H) .
EM (APCI+) : 341.1 [M+H]+
Ejemplo 10:
4- (4- (benciloxi) -2-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol
A partir de bromuro de bencilo. La minoría del producto (28 mg)
1ti RMN (400 MHz, CDC13) : 8: 5.00 (s, 2H) ; 6.34 -6.57 (m, 4H) ; 7.28 - 7.39 (m, 7H) .
EM (APCI+) : 341.1 [M+H]+
Ejemplo 11:
- 4- (4-hidroxi-2 ( 4-metoxibenciloxi ) feniltio) bencen- 1, 3-diol
A partir de bromuro de 4-metoxibencilo . La mayoría del producto (600 mg)
XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 8: 3.82 (s, 3H) ; 5.04 (s,
2H); 5.24 (m amplio, 2H) ; 6.34 (m, 2H) ; 6.44 (m, 2H) ; 6.92 (d, 2H) ; 7.03 (d, 1H) ; 7.14 (s amplio, 1H) ; 7.37 (m, 3H) .
EM (APCI+) : 371.0 [M+H]+
Ejemplo 12:
4- (2- (deciloxi) -4-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol
El procedimiento del ejemplo 2 pero con 2 equivalentes de sulfuro de resorcinol, 1 equivalente de 1-yododecano, 16 horas a temperatura ambiente. El producto es obtenido en forma de un sólido blanco después de la purificación con un rendimiento del 83%.
^ RMN (400 MHz, CDC13) : 8: 0.91 (t, 3H) ; 1.25 (m, 12H); 1.47 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) ; 3.-99 (t, -2H) ; 4.90 (s amplio, 2H) ; 6.30 (d, 1H) ; 6.35 (d, 1H) ; 6.36 (s, 1H) ; 6.45 10 (s, 1H) ; 7.07 (d, 1H) ; 7.32 (s amplio, 1H) ; 7.41 (d, 1H) .
13C RMN (100 MHz, DMSO) : 8: 13.89; 22.04; 25.39; 28.56; 28.65; 28.70; 28.89; 28.94; 31.24; 67.76; 100.18; 102,66; 107.47; 107.62; 107.98; 113.65; 130.42; 135.21; 156.83; 157.34; 158.20; 158.81
(APCI+) : 391.1 [M+H]+
Ejemplo 13:
4- (2- (hexadeciloxi) -4-hidroxifeniltio) bencen- 1, 3-diol
Misma síntesis que SP02-131 a partir de 1-yodo-hexadecano
Producto obtenido en forma de un sólido blanco con
1ñ RMN (400 MHz, CDC13) : 8: 0.88 (t, 3H) ; 1.2 (m, 24H); 1.47 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) ; 3.92 (t, 2H) ; 5.31 (s amplio, 2H) ; 6.27 (dd, 1H) ; 6.33 (s, 1H) ; 6.36 (d, 1H) ; 6.45 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.38 (s- amplio, 1H) ; 7.41 (d, . H).
13C RMN (100 MHz, CDC13) : 6: 14.11; 22.68; 25.95; 28.89; 29.35; 29.56; 29.61; 29.66; 29.70; 31,91; 69.22; 100.39; 102,29; 108.19; 108.54; 110.89; 115.01; 133.93; 137.49; 156.88; 158.19; 158.40; 158.44.
EM (ESI-) : 473.2 [M-H]
B) Síntesis de ésteres
a) Ruta 1: Acoplamiento de sulfuro de resorcinol A una solución de 4 , 4 ' -tiodibencen-1 , 3-diol (sulfuro de resorcinol, 1 g, 4 mmol, 4 eq. ) y trietilamina (177 µ?, 1.2 mmol, 1.2 eq. ) en 20 mi de THF ( tetrahidrofurano) anhidro y bajo nitrógeno, se agregan gota por gota 219 mg de cloruro de lauroilo (1 mmol, 1 eq. ) entonces la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción es seguida por CCF.
Después de regresar a temperatura ambiente, el solvente es evaporado, entonces el residuo es extraído con una mezcla de acetato de etilo/agua. La fase orgánica es lavada dos veces con agua, entonces con una solución saturada de NaCl. Después de secar sobre sulfato de magnesio, se obtiene un sólido después de la evaporación del solvente. El sólido es lavado con DC y entonces recolectado para proporcionar 510 mg de sulfuro de resorcinol inicial y no reaccionó .
El filtrado (DCM) es entonces evaporado para conducir a un aceite purificado sobre sílice por una mezcla de ciciohexano/acetato de etilo (9/1) o por CLAP preparativa (cromatografía de líquidos de alto desempeño) . El producto obtenido en forma de un aceite incoloro es secado bajo vacío durante la noche. El producto solidifica cuando enfría. Se obtienen entonces 260 mg en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 60%.
Ejemplo 14:
dodecanoato de 2- (2, 4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo
:H RMN (500 MHz, CDC13) : 6: 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 1.32 (m, 17H); 1.79 (c, J = 7.6 Hz, 2H) ; 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; 5.30 (s, 1H) ; 5.35 (s, 1H) ; 6.38 (dd, J = 8.4 y 2.6 Hz, 1H) ; 6.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ; 6.48 (dd, J = 8.5 y 2.7 Hz, 1H); 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.76 (s, 1H) ; 7.35 (d, j = 8.5 Hz, 1H) .
13C RMN (125 MHz, CDC13) : 8: 14.12; 22.67; 24.83 29.13; 29.22; 29.32; 29.44; 29.59; 31.89; 34.24; 103.01 107.84; 108.72; 110.12; 114.67; 120.06; 130.45; 137.96 148.93; 155.48; 158.48; 159.03; 172.98.
EM (APCI) : 433.1 [M+H]+
Rf (7/3; Heptano/EtOAc) : 0.58
Ejemplo 15:
Octanoato de 2- (2, 4-dihidroxifeniltio) droxifenilo
A partir de cloruro de octanoilo
lH RMN (400 MHz , CDC13) : 8: 0.82 (t, 3H) ; 1.29 (m, 8H); 1.63 (m; 2H) ; 2.35 (t, 2H) ; 6.41 (d, 1H) ; 6.49 (s, 1H) ; 6.56 (s, 1H) ; 6.57 (d, 1H) ; 6.81 (d, 1H) ; 7.39 (d, 20 1H) .
EM (APCI+) : 377.1 [M+H]+
Ejemplo 16:
octanoato de 4- (2, 4-dihidroxifeniltio) -3-hidroxifenilo
A partir de cloruro de octanoilo
1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 5: 0.88 (t, 3H) ; 1.33 (m, SH); 1.72 (m, 2H) ; 2.3 (t, 2H) ; 6.36 (d, 1H) ; 6.41 (S, 1H) ; 6.58 (d, 1H); 6.71 (s, 1H) ; 7.31 (m, 2H) . 5
EM (APCI+) : 377.1 [M+H] +
Ejemplo 17:
3-fenilpropanoato de 2- (2, 4-dihidroxifeniltio)
-5-hidroxifenilo
A partir de cloruro de hidrocinamoilo
XH RMN (400 MHz , CDC13) : 6: 2.98 (t sist AB, 2H) ;
3.13 (t sist AB, 2H) ; 5.40 (s amplio, 2H) ; 6.41 (d, 1H) ; 6.46
(s, 1H); 6.48 (s, 1H) ; 6.54 (d, - 1H) / 6.79 (d, 1H) ; 7.22 - 15 7.38 (m, 6H) .
(APCI+) : 383.1 [M+H]+
Ejemplo 18:
3-fenilpropanoato de 4- (2 , 4-dihidroxifeniltio) -3-hidroxifenilo
A partir de cloruro de hidrocinamoilo
1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 8: 2.86 (t sist AB, 2H) ; 3.04 (t sist AB, 2H) ; 6.36 (d, 1H) ; 6.42 (s, 1H) ; 6.50 (d, 1H) ; 6.61 (s, 1H) ; 7.22 - 7.38 (m, 7H) .
EM (APCI+) : 383.1 [M+H]+
Ejemplo 19:
- 3-metilbutanoato de 2- (2 , -dihidroxifeniltio) hidroxifenilo
A partir de cloruro de isovaleroilo
?? RMN (400 MHz, CDC13) : 8: 1.10 (d, 6H) ; 2.31 (m,
1H) ; 2.53 (d, 2H) ; 4.79 (s amplio, 1H) ; 4.87 (s amplio, 1H) ; 6.42 (d, 1H) ; 6.49 (s, 1H) ; 6.56 (s, 1H) ; 6.58 (d, 1H) ; 6.76 (s, 1H) ; 6.82 (d, 1H) ; 7.40 (d, 1H) .
EM (APCI+) : 335.0 [M+H]+
Ejemplo 20:
3-metilbutanoato de 4- (2, 4-dihidroxifeniltio) - 3-hidroxifenilo
A partir de cloruro de isovaleroilo
1H RMN (400 MHz, CDC13) : 5: 1.03 (d, 6H) ; 2.22 (m,
1H) ; 2.40 (d, 2H) ; 4.75 (s amplio, 2H) ; 6.38 (d, 1H) ; 6.46 (s, 1H) ; 6.57 (d, 1H) ; 6.69 (s, 1H) ; 7.30 (m, 3H) .
EM (APCI+) : 335.1 [M+H]+
Ejemplo 21:
octadeca-9, 12-dienoato de (9Z, 12Z)-2-(2,4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo
A partir de cloruro de Ixnoleoilo
XH RMN (400 Hz, CDC13) : 8: 0.88 (t, 3H) ; 1.32 (m, 14H); 1.80 (m, 2H) ; 2.04 (m, 4H) ; 2.63 (t, 2H) ; 2.79 (t, 2H) ; 5.35 (m, 4R) ; 6.38 (d, 1H) ; 6.45 (s, 1H) ; 6.51 (m, 2H) ; 6.73 (d, 1H) ; 7.35 (d, 1H) .
EM (ESI) : 513.2 [M+H]+
Rf (1/1; Heptano/EtOAc) : 0.75
b) Ruta 2: Acoplamiento vía carbodiimida A una solución de clorhidrato de N-(3-Dimetilaminopropil) - ' -etilcarbodiimida (960 mg, 5 mmol) y 4-DMAP (4-dimetilaminopiridina) (0.5 mmol) en 20 mi de DMF anhidra bajo 2 se agregan 620 mg de ácido 4-metoxicinámico
(3.5 mmol) , entonces la mezcla es agitada durante 15 minutos. Se agregan entonces 3.5 g de 4 , 41 -tiodibencen-1 , 3-diol (sulfuro de resorcinol, 14 mmol, 4 eq. ) , la mezcla es entonces agitada a temperatura ambiente durante 4 días.
El solvente es evaporado, y entonces el residuo purificado sobre sílice, CHCl3/MeOH (95/5) para proporcionar 320 mg de producto puro en forma de un sólido blanco después de evaporar y secar al vacío en horno. Rendimiento: 22%
Ejemplo 22:
lH R N (400 Hz, CDC13) : 8: 3.86 (s, 3H) ; 5.00 (s amplio, 1H) ; 5.07 (s amplio, 1H); .6.40 (dd, 1H) ; 6.48 (d, 1H) ; 6.60 (m, 2H) ; 6.64 (d, 1H) ; 6.85 (d, 1H) ; 6.95 (d, 2H) ; 7.40 (d, 1H) ; 7.58 (d, 2H) ; 7.91 (d, 1H) .
EM (APCI+) : 411.0 [M+H]+
Rf (1/1; Heptano/EtOAc) : 0.14
Ejemplo 23:
3- (3, 4-dimetoxifenil)acrilato de (E)-2-(2,4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo
A partir de ácido 3 , 4-dimetoxicinámico
XH RMN (400 MHz, DMSQ-d6) : 8: 3.82 (s, 3H) ; 3.84 (s, 3H) 6.22 (d, 1H);.6.37 (d, 1H) ; 6.61 (s, 1H) ; 6.64 (d, 1H) ; 6.77 (d, 1H) ; 6.92 (m, 2H) ; 7.01 (d, 1H) ; 7.31 (d, 1H) ; 7.43 (5, 1H) ; 7.72 (d, 1H) ; 9.58 (m, 2H) ; 9.78 (m, 1H) .
EM (ESI+) : 441.0 [M+H]+
Rf (95/5; DCM/MeOH) : 0.66
C. Síntesis de carbamatos
A una solución de 4 , 4 ' -tiodibencen-1 , 3-diol (sulfuro de resorcinol, 5g, 20 mmol, 4 eq.) en 40 mi de THF anhidro y bajo nitrógeno, se agregan gota por gota 0.88 mi de isocianato de octilo (5 mmol, 1 eq. ) entonces la mezcla es agitada durante 9 horas bajo reflujo. La reacción es seguida por CCF.
Después de regresar a la temperatura ambiente, el solvente es evaporado, entonces el residuo extraído con una mezcla de acetato de etilo/agua. La fase orgánica es lavada
dos veces con agua, y entonces con una solución saturada de NaCl . Después de secar sobre sulfato de magnesio, se obtiene un sólido después de la evaporación del solvente. El sólido es lavado con DCM, entonces recolectado para proporcionar un sulfuro de resorcinol inicial que no ha reaccionado.
El filtrado (DCM) es entonces evaporado para conducir a un aceite purificado sobre la sílice por medio de una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo o por CLAP preparativa. El producto obtenido en forma de aceite incoloro es secado bajo vacío durante la noche. Entonces se obtuvo 540 mg en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 27%.
Ejemplo 24:
octilcarbamato de 2- (2, 4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo
lH RMN (400 MHz, CDCI3) : 5: 0.86 (t, 3R) ; 1.26 (m ); 1.35 (m, 2H) ; 1.59 (m, 2H) ; 3.32 (m, 2R) ; 5.30 (t, 1H) 93 (s amplio, 1H) ; 6.23 (s amplio, 1H) ; 6.35 (m, 2R) ; 6.4 , 1H) 6.52 (s, 1H) ; 6.63 (d, 1H) ; 7.32 (s amplio, 1H) 35 (d, 1H) .
EM (ESI+) : 406.1 [M+H]+
2) Síntesis de análogos de sulfóxido resorcinol
Ejemplo 25 (sulfóxido de resorcinol) :
4,4' sulfinildibencen-1, 3-diol
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8: 6.32 (m, 4H) ; 7.10 (d, 2H) ; 9.82 (s amplio, 2H) ; 10.13 (s amplio, 2H) .
EM (APCI) : 267.0 [M+H] +
A) Síntesis de ésteres
Una suspensión de 4 , 4 ' -sulfinilbis-1, 3-bencendiol (sulfóxido de resorcinol, 2.66 g, 10 mmol, 4 eq. ) en 100 mi THF anhidra es solubilizada únicamente bajo nitrógeno, entonces se agregan después de 5 minutos a temperatura ambiente, 420 µ? de trietilamina (12 mmol, 1.2 eq.). Se observa una precipitación rápida, entonces se agregan gota por gota 547 mg de cloruro de lauroilo (2.5 mmol, 1 eq.). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción es seguida por CCF.
Después de regresar a temperatura ambiente, el sólido es filtrado, entonces el filtrado es evaporado para
conducir a un aceite purificado sobre sílice por una mezcla de heptano/acetato de etilo (80/20 a 50/50) por CLAP preparativa. El producto obtenido en forma de un sólido blanco es secado bajo vacío durante la noche. Entonces se obtienen 511 mg con un rendimiento del 46%.
Ejemplo 26:
dodecanoato de 2- (2, 4-dihidroxifenilsulfinil) - 5-hidroxifenilo
16H) ; 1.53(m, 2H) ; 2.45(m, 2H) ; 6.28 (d, 1H) ; 6.33(dd,
6.53(s, 1H) ; 6.83(dd, 1H) ; 7.12 (d, 1H) ; 7.43(d, 1H)
(si, 1H) ; 10.19(sl, 1H) ; 10.27(sl, 1H) .
EM (APCI+) : 449.2 [M+H]+
Rf (1/1; Heptano/EtOAc) : 0.42
Ejemplo 27:
octadeca-9, 12-dienoato
dihidroxifenilsulfinil) -5-hidroxifenilo
? partir de Cloruro de linoleoilo.
XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) : 8: 0.84 (t, 3H) ; 1.29 (m, 14H) ; 1.55(m, 2H) ; 2.00 (m, 4H) ; 2.42(t, 2H) ; 2.76(t, 2H) ; 5.33 (m, 4H); 6.28(s, 1H) ; 6.35(ds,lH); 6.53(s, 15 1H) ; 6.82(d, lH);7.12(d, 1H) ; 7.43(d, 1H) ; 9.88(s, 1H) ; 10.19(s, 1H) ; 10.27 (s, 1H) .
EM (ESI) : 529.2 [N+H]+
Rf (7/3; Heptano/EtOAc): 0.45
B) Síntesis de éteres por oxidación de análogos de sulfuro de resorcinol
A una solución del ejemplo 12 (= 4- (2- (deciloxi) -4-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol) . (320 mg) en 10 mi de ácido acético son agregados 260 µ?? de una solución de peróxido de hidrógeno al 30% en H20 (2.5 mmol, 3 eq.), entonces la mezcla es agitada durante 3 horas a temperatura ambiente .
Se agregan 50 mi de agua para precipitar el producto. El sólido obtenido es recolectado, entonces tomado
en acetato de etilo, entonces esta fase orgánica es lavada con agua, entonces con una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre MgS04, el solvente es evaporado para conducir a un sólido caqui secado durante la noche en un horno (50 mbar, 50 °C) . Se obtienen 310 mg de producto con un rendimiento de 90%.
- Ejemplo 28:
-4- (2- (deciloxi) -4-hidroxifenilsulfinil ) bencen-1, 3 diol
XH RMN (400 MHz, DMSO d6) : 8 : 0.86 (t, 3H) ; 1.23 (m, 14H) ; 1.54 (m, 2H) ; 3.77- 3.92 (m, 2H) ; 6.26 (d, 1H) 6.29 (s, 1H); 6.40 (d, 1H) ; 6.49 (dd, 1H) ; 6.98 (d, 1H) ; 6.76 (S, 1H) ; 7.28 (d, 1H) ; 9.80 (s, 1H) ; 9.98 (s, 1H) 10.06 (s, 1H) .
13C RMN (100 MHz, DMSO d6) : 8: 13.89; 22.03; 25.14; 25.38; 28.29; 28.64; 28.66; 28.90; 28.93; 31.25; 67.86; 99.86; 102,38; 107.12; 107.49; 120.17; 121.72; 127.19; 127.68; 156.82; 157.07; 160.95; 161.18.
MS (ESI+) : 407.2 [M+H]+
Rf (1/1; Heptano/EtOAc) : 0.12
3) Síntesis de análogos de resorcinol sulfona
A) Síntesis de resorcinol sulfona
? una solución de 4 , 4 ' -tiodibencen-1 , 3-díol (sulfuro de resorcinol, 10 mmol, 2.5 g) en una mezcla de acetona/ácido acético (1/1, 60 mL) se agregan 5.12 mL de una solución de peróxido de hidrógeno 30% en H20 (30 mmol) , entonces la mezcla es agitada durante 72 horas a temperatura ambiente .
El solvente es evaporado, entonces el sólido obtenido es tomado en acetato de etilo para tener el sólido blanco. El sólido es filtrado, entonces el filtrado es evaporado, entonces el residuo así obtenido purificado sobre sílice para conducir a 320mg de un sólido blanco.
- Ejemplo 29
4, 4' -sulfonildibencen-1, 3-diol (resorcinol sulfona )
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : 6: 6.24 (d, 2H) ; 6.33 (dd, 2H) ; 7.61 (d, 2H) ; 10.06 5 (s, 1H) ; 10.16 (s,lH).
13C RMN (100 MHz, DMSO d6) : 5 :102.73; 106.41; 117.98; 131.54; 157.14; 162.86.
Rf (9/1; DCM/ eOH) : 0.6
B) Síntesis de análogos de resorcinol sulfona por oxidación de análogos de sulfuro de resorcinol en resorcinol sulfona .
A una solución del ejemplo 12 (= 4- (2- (deciloxi) -4-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol) (195 mg, 0.5 mmol) en 10 mi de ácido acético son agregados 2.8 mL de una solución de peróxido de hidrogeno a 30% en H2O (25 mmol, 50 eq. ) entonces la mezcla es agitada durante 48 horas a temperatura ambiente.
Se agregan 50 mL de agua para precipitar el producto. El sólido obtenido es recolectado sobre una frita, entonces lavado dos veces con agua, entonces con n-pentano. El sólido es entonces secado durante la noche en horno al vació (50 mbar, 50°C) para conducir a un sólido blanco. Se obtienen 135mg del producto con un rendimiento del 64%.
- Ejemplo 30:
4- (2- (deciloxi) -4-hidroxifenilsulfonil ) bencen-1,
LH NME (400 Hz, DMSO d6) : 5 : 0.87 (ti, 3H) 1.26 (m, 14H) ; 1.44 (mi, 2H) ; 3.77 (mi, 2H) ; 6.22 (s, 1H) 6.30 (d, 1H) ; 6.35 (s, 1H) ; 6.44 (d, 1H) ; 7.59 (d, 1H) 7.74 (d, 1H); 9.97 (s, 1H) ; 10.10 (s, 1H) ; 10.30 (s, 1H)
13C NMR (100 MHz, DEMQ d6) : 6: 13.89; 22.02; 25.29
28.25; 28.64; 28.75; 28.88; 28.92; 31.24; 67.96; 99.78 102.66; 106.04; 106.28; 117.91; 119.88; 131.65; 131.82 156.97; 157.69; 162.77; 163.15.
II Los resultados de las pruebas biológicas 1) Protocolos
A) Determinación de la actividad despigmentante en una prueba acelular in vitro: prueba de inhibición de tirosinasa .
- Principio:
Esta prueba es usada para evaluar la actividad despigmentante de las moléculas probadas. La tirosinasa es una enzima limitante en la melanogénesis .
Esta pertenece a la familia de las óxidorreductasas . Tiene en particular la función: monofenol monooxigenasa (MPMO) y polifenoloxidasa (PPO).
Esta es sintetizada a nivel de los melanocitos. Se activa durante su migración hacia los melanosoma queratinocitos . Esos transforman la tirosina en DOPA, entonces en dopaquinona, lo cual conduce in fine a una
polimerización, es decir una producción de pigmentos (véase el siguiente esquema de reacción.
El sustrato: L-tirosina es transformado en L-DOPA por la función de la monofenol monooxigenasa la cual es transformada por la función de la polifenol oxidasa de la tirosinasa en dopaquinona. Esta última se autooxida en dopacroma la cual es medida por espectrofotometria a 490 nm.
De manera más precisa, es la actividad de la tirosinasa total (MPMOg) la cual es medida puesto que ésta es la dopacroma in fine que es ensayada. De este modo, los productos probados en MPMOg (= medición de la actividad de PPO y MPMO) pueden acumular la inhibición de las 2 funciones,
- inhibir únicamente la función de la MPMO stricto sensus (transformación de tirosina en DOPA) como complemento a la prueba de PPO,
- podría inhibir únicamente PPO.
- Condiciones experimentales generales:
Lector: Programa Synergy HT: tirosinasa 280-490
Cinética: Cinética durante 45 min., leyendo a t = 10 minutos, pruebas de 96 pozos transparentes, amortiguador de fosfato - pH 6.9, Enzima: tirosinasa de champiñón - Sigma = T-3824 Sustrato: L-Tirosina - Sigma = T - 3754, Control Positivo: ácido Kójico (KA) - Fluka = 60890 (inhibidor de referencia) .
- Moléculas de referencia para la prueba:
Acido Kójico: 9 µ? < CI 50 < 20 µ? (PPO), 3 µ? < CI 50 < 7 µ (MPMO)
Vitamina C: 20 µ? < IC 50 < 40 (PPO)
Glutation reducido: 55% de inhibición a 25 µ? (PPO), CI 50 = 1-2 µ? (MPMO)
Hidroquinona: CI 50 = 3-4 µ? (MPMO)
Arbutina: 57% de inhibición a 80 µ? (MPMO) Se sabe que esas moléculas exógenas regulan negativamente la melanogénesis . La hidroquinona inhibe la síntesis de melanina presentándose a sí misma como un sustrato de tirosinasa para desviar su actividad. La arbutina que contiene hidroquinona actúa de la misma manera. El ácido Kójico reduce la actividad de la tirosinasa inhibiendo la hiperpigmentación inducida por la UV. La vitamina C podría inhibir la tirosinasa pero también se comportaría como un reductor poderoso previniendo la coloración de la melanina a través de la oxidación. La vitamina A hace disminuir la expresión de tirosinasa.
B) Prueba de ensayo de melanina en células B16-F10: Principio :
Esto implica una prueba de medición de la síntesis de melanina por ensayo colorimétrico sobre una línea celular de melanoma murino: la línea B16-F10. Esta prueba hace posible evaluar la potencia despigmentante de los ingredientes activos.
Las células B16-F10 son cultivadas en placas de 96 pozos en medio de DMEM suplementado con FCS (suero de carnero fetal), e incubadas durante 24 horas a 37°C, 5% de CO2. Las células son entonces estimuladas en 0.1 55% µ? de -MSH (para estimular la síntesis de melanina, la estimulación observada es de aproximadamente 150%) y tratadas durante 72 horas con los ingredientes activos a ser probados. Cada concentración de ingrediente activo es probada al menos por triplicado. La melanina total seguida por la melanina intracelular disuelta en el amortiguador de lisis, son entonces ensayadas por absorbancia leyendo a 405 nm. Las proteínas totales son ensayadas en el lisado y los resultados son expresados en mg de melanina/mg de proteínas. El porcentaje de actividad es calculado como sigue:
Promedio normalizado de control - Promedio Normalizado de tratadas
% de actividad — Promedio normalizado de control ^
Un valor negativo indica una inhibición, mientras
que un valor positivo indica una inducción de la síntesis de melanina .
- Condiciones experimentales generales:
- Equipo :
Incubador celular de C02 (Heraeus), Horno,
Centrífuga (Heraeus), Campana de humo de flujo de aire laminar, placas de fondo claro de 96 pozos - Falcon, conos estériles - Treff Lab, Polylabo, Mitras LB940 (Berthold Technologies) - 154/MIPA/003.
- Equipo Biológico
línea celular B16-F10 entre PIO y P20 (melanocitos murinos) (ATCC, CRL-6475)
- Reactivos:
- DMEM sin rojo de fenol (GibcoBRL, 31053-028), Suplemento Glutamax-I 200 mM (GibcoBRL, 35050-038), D-PBS
(GibcoBRL, 14190-094), Suero de ternera fetal (Invitrogen, 10270-098), Tripsina-EDTA (GibcoBRL, 25300-054), NaOH (Sigma, S8045-500G), DMSO (Sigma 471267-1L) , Nle, Hormona estimulante de los melanocitos (Sigma, M-8764), Melanina (Sigma, M-0418), BCA-Cobre (Sigma, B9643 y C2284), BSA (Sigma, P0914).
C) Prueba para el estudio de la capacidad antioxidante por quimioluminiscencia (Photochem Analytik Jena)
- Principio:
Esta prueba es usada para determinar la capacidad antioxidante de las moléculas. Este es un método que genera radicales libres por medio de una señal fotoquímica. La intensidad de la oxidación es 1000 veces mayor que la obtenida bajo condiciones normales.
La detección es llevada a cabo por quimioluminiscencia . Esta permite la evaluación de moléculas o extractos antioxidantes hidrosolubles y liposolubles.
Los resultados son expresados respectivamente en la cantidad equivalente de vitamina C o Trolox (ácido 6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametilcroman-2-carboxílico) . La sensibilidad es del orden de nanomoles.
La actividad antioxidante estudiada en esta prueba representa la capacidad para capturar aniones de superóxido específicamente por quimioluminiscencia.
Los resultados cuantificados son expresados en equivalentes de Trolox (estándar) es decir, en "ig de producto por 1 µg de Trolox". Esto significa que es necesario obtener una cantidad x de muestra para obtener una actividad equivalente a la actividad detectada por 1 g de estándar. Esta es una potencia antioxidante relacionada con una referencia, la cual hace posible omitir la concentración probada .
- Generación de radicales libres oxigenados:
El radical superóxido: O20" es generado por una
reacción fotoquímica:
L + hv (UV) + 02 ? L* 02 ? L0+ + 02°"
L*: luminol en el estado excitado
L°+: radical luminol
- Detección de la señal:
Una parte de los aniones de superóxido son extinguidos por los antioxidantes. Los radicales libres restantes son cuantificados por quimioluminiscencia .
L0+ + 02o" ? N2 + AP*2~ AP2" + hv
(luminiscencia)
AP*2' : aminoftalato en estado excitado
D) Prueba de protección del ácido linoleico después de una tensión con UV.
- Objetivo: Protección del ácido linoleico bajo
condiciones de Fenton, radiación con UV
El ácido linoleico pertenece a la familia de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) (AGPI) . Sensible a la oxidación, el ácido linoleico es un blanco favorecido por los radicales libres oxigenados (OFR) en medios biológicos. Cuando las membranas biológicas son expuestas a un esfuerzo oxidativo, los componentes más afectados son los fosfolipidos constituidos de PUFA y colesterol. Su degradación conduce a peroxidacion lipidica y generalmente a desestructuración. La peroxidacion lipidica es un proceso autocatalitico el cual generalmete implica OFR. La peroxidacion lipidica es en parte responsable del envejecimiento de la piel.
El método empleado para evaluar la peroxidacion lipidica se basa en el acoplamiento del ácido tiobarbitúrico (TBA) y productos de degradación secundarios conduciendo a compuestos coloreados detectables por espectrofluorometria . El compuesto secundario esencial de la degradación final es malondialdehído, MDA. El MDA es un aldehido carcinogénico y mutagénico, éste actúa sobre proteínas y ADN .
- Principio de la prueba:
La muestra a ser probada es colocada en contacto con ácido linoleico en una relación peso/peso. La muestra es sometida a una radiación MED (Dosis Eritémica Mínima) bajo condiciones de Fenton, es decir en presencia de H202 y hierro
II en un simulador solar.
Después de la irradiación, la mezcla de reacción es tomada en metanol y derivada a 90°C con TBA. El cromógeno, el complejo de MDA-TBA, representativo de la producción equimolar de MDA es ensayado por fluorimetria (excitación a 525 nm, emisión a 549 nm) .
Los resultados son expresados en unidades de fluorescencia, como función de un intervalo de control de MDA-TBA, entonces expresados como concentración del complejo de MDA-TBA. Entonces, se determina el porcentaje de la relación de MDA/ácido linoleico (LA) inicial. Entonces se determina el porcentaje de detección del ácido linoleico.
E) Determinación de la concentración inhibidora mínima (CIM) :
Esta prueba es usada para determinar la actividad antibacteriana de un compuesto. Las pruebas son llevadas a cabo con cuatro cepas de bacterias usando el principio de microdilución . Las CIM son determinadas por el micrométodo en medio líquido. Las diluciones sucesivas de acuerdo con los productos probados en el caldo de cultivo (Soya tripticasa) son llevadas a cabo en microplacas de 96 pozos a un volumen final de 0.1 mi. Los pozos son sembrados con 0.01 mi de suspensión bacteriana, titulados a aproximadamente 107 UFC/ml. Las microplacas son incubadas bajo condiciones de
crecimiento óptimas y la CIM es leída visualmente.
2) Resultados:
A) Determinación de la actividad despigmentante en una prueba acelular in vitro: prueba de inhibición de tirosinasa .
Todos los resultados han sido agrupados juntos en la tabla 1 de resumen insertada posteriormente.
Captura de los resultados de la prueba tirosinasa :
Actividad Actividad muy ensayo de > 80% de interesante +++ buena 250 a 150 µ?
Actividad Actividad buena ensayo de > 30% de interesante ++ 250 a 150 µ?
B) Prueba de ensayo de melanina en células B16-F10: Los resultados- también han sido agrupados juntos en la Tabla 1 de resumen siguiente.
- Interpretación de los resultados:
Un valor negativo indica una inhibición, mientras que un valor positivo indica una inducción de la síntesis de melanina .
Puede notarse que la mayoría de los compuestos
probados exhiben buena capacidad de inhibición de la síntesis de melanina. La invención de este modo se relaciona con el uso cosmético para la despigmentación de la piel de compuestos de la fórmula genérica (I) o (I' ) ·
C) Prueba para el estudio de la capacidad antioxidante por quimioluminiscencia (Photocem Analytic Jena)
Los resultados también han sido agrupados juntos en la Tabla I de resumen más adelante.
La mayoría de los compuestos tienen buena actividad antioxidante. La escala para interpretar los resultados es la siguiente :
La mayoría de los compuestos exhiben resultados comparables a los de la vitamina C. Todos los compuestos muestran resultados menores de 1000 \iq de Trolox (siendo 301 µg el resultado más bajo obtenido con la resorcinol sulfona) ;
de este modo, todos ellos tienen actividad antioxidante interesante. La invención también se relaciona con el uso cosmético para la prevención y/o tratamiento del enve ecimiento de la piel de compuestos de fórmula fenólica
(I) o (I' ) .
D) Prueba de protección de ácido linoleico después de someter a esfuerzo con UV
Los resultados también han sido agrupados juntos en la Tabla 1 de resumen, siguiente. El control negativo es ácido linoleico no sometido a tensión o esfuerzo por radiación UV y químicamente: es decir no irradiado (NI) . Esto es representativo de la oxidación enlazada al ambiente. Esto corresponde a la producción específica basal de MDA, y es muy baja (del orden de 7 10E-7 M) .
El control positivo es quercetina la cual tiene una protección casi total al 1% y la cual protege parcialmente (aproximadamente 50% a 0.1%).
El ensayo del producto es expresado como, relación peso/peso, en otras palabras, en porcentaje en peso, con respecto a la cantidad total de ácido linoleico. El nivel de MDA máxima es determinado por la condición UV + H202 + hierro
(II) (F).
El porcentaje de protección del ácido linoleico representa: la relación en % de MDA bajo condiciones de
esfuerzo máximo no tratada sobre el % de MDA bajo condiciones de esfuerzo tratada por el producto.
Se considera que una molécula es significativamente activa si su porcentaje de protección de ácido linoleico es mayor de 20%. Todas las moléculas probadas son de este modo significativamente activas.
Tabla 1
Ej emplo
+ + + -30% (20µ?) 14.9 - 6
E emplo
+ + + -50% (??µ?) 3.4 92% 7
Ej emplo
+ + + -40% (??µ?) 18.8 97% 8
Ej emplo
+ + + -31% (20µ?) 3.2 85% 9
Ej emplo
+ + + -20% (20µ?) 22 94% 10
Ej emplo
+ + + -34% (20µ?) 3.5 91% 11
Ejemplo
+++ - 3.4 96% 12
Ej emplo
- - 5.7 95% 13
Ejemplo + + +
-50% (48µ ) .4.8 - 14 7µ?
Ejemplo
+ + + -20% (10µ?) 30 75% 15
Ej emplo
+ + + - 33.2 91% 16
Ej emplo
+ + + -50% (92µ?) 3.9 87% 17
Ejemplo
+ + + -20% (50µ?) 24,1 90% 18
Ej emplo
+ + + -20% (50µ?) 2,8 88% 19
E emplo
+ + + -24% (50µ?) 25.6 91% 20
Ej emplo + + +
??µ? -50% (32µ?) 5.9 - 21
Ej emplo
+ + + - 2.5 97% 22
Ej emplo
+ + + - 2.8 96% 23
+ + +
Ejemplo -26% (50µ?) 3.8 97%
24
+ + +
Ej emplo 12µ -50% (73µ?) 73 79%
25
Ej emplo +++ - 69 80% 26
Ejemplo +++ - 40 78%
27
Ej emplo
++ - 28 94% 28
Ej emplo
- - 301 25% 29
Ejemplo
- - 147 34% 30
E) Determinación de la concentración mínima inhibidora (CI ) :
Los resultados han sido agrupados juntos en la tabla 2. Se considera que un compuesto tiene actividad antibacteriana muy buena cuando tiene una CIM inferior a 1 ppm. Se considera que la actividad bacteriana es buena cuando la CIM es entre 1 ppm y 100 ppm. La actividad antibacteriana de un compuesto se considera promedio cuando está entre 100 ppm y 1000 ppm.
Tabla 2
Staphylococcus 3 ppm 0.39 ppm 0.39 ppm 156 ppm epidermidis
IP6821
P. acnes 3 ppm 0.09 ppm 0. 09 ppm 90 ppm
IP53.117
ATCC6919
Escherichia 390 ppm 7 30 ppm
coli IP53126
ATCC8739
Los compuestos probados exhiben actividad antibacteriana significativa. En particular, los ejemplos 7 y 12 exhiben una fuerte actividad antibacteriana contra la cepa Propionibacterium acnes.
III. Composición de acuerdo con la invención.
Agente
EDTA, 2Na EDTA Disódico 0.1
complejante
Fenoxietanol - Microcare PM4 0.8 Preservativos
Parabeno
Tridiceth-9 &
Agua soluble Emoliente
Etilhexanoato de 1.5
PCL Acuoso
PEG-5
Crospolimero de Gelificante,
II. Pemulen
acrilatos/Alquilo 0.5 agente TR-1
de C 10-30 estabilizador
III. Sterine Acido esteárico 2 Emulsificante,
TP factor de consistencia
PCL Liquido Ceteariletilhe- 3 emoliente xanoato &
Isopropilmiristato
DC200 Dimeticona 0.3 Emoliente
Myritol 318 Triglicéridos 3 Emoliente
Cáprico o
Caprilicos
Primol 352 Parafina liquida 2 Emoliente
IV.
ingrediente Ingrediente activo activo despigmentante
V. hidróxido Ajustador
NaOH 0.08
de Sodio del pH
En esa composición, el porcentaje de ingrediente activo puede variar entre 0.01% y 10% en peso y preferiblemente de 0.1% a 5% en peso con respecto al peso total de la composición.
La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas o cosméticas que comprenden al menos uno de los compuestos de forma (I) o formula (?') en asociación con al menos un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable.
De acuerdo con una modalidad especifica de la invención, las composiciones farmacéuticas o cosméticas comprenden al menos uno de los compuestos de. forma (I) o formula (?') en asociación con al menos un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable y una fase grasa.
De acuerdo con una modalidad especifica de la invención, las composiciones farmacéuticas o cosméticas comprenden algunos de los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (I' ) en asociación con al menos un excipiente
farmacéutica o cosméticamente aceptable y un emoliente.
La presente invención se relaciona con una composición cosmética para despigmentar la piel y/o el cabello de la cabeza y/o cabello corporal caracterizada porque comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o fórmula ( I' ) .
La invención también se relaciona con una composición cosmética antienvejecimiento de la piel, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o fórmula (I' ) .
La invención también se extiende a una composición farmacéutica para desinfectar la piel, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de fórmula (I) .
La composición de acuerdo con la invención puede comprender además adyuvantes cosméticos convencionales especialmente elegidos de fases grasas, solventes orgánicos, espesantes, ablandadores, opacantes, estabilizadores, emolientes, agentes antiespumante, agentes hidratantes, fragancias, preservativos como parabenos, polímeros, cargas, agentes secuestrantes, bactericidas, absorbentes de olor, agentes alcalinizantes o acidificantes, tensoactivos, antirradicales libres, antioxidantes, vitaminas E y C, a-hidroxiácidos , o agua térmica como el agua térmica Avene o cualquier otro ingrediente normalmente usado en cosméticos, en particular para la producción de composiciones de este
tipo. La composición de acuerdo con la invención puede además comprender una fase grasa. La fase grasa puede estar constituida de un aceite o una cera o mezclas de los mismos, y también comprende ácido grasos, alcoholes grasos, y ésteres de ácido graso. Los aceites pueden ser elegidos de aceites de animales, plantas, minerales o sintéticos especialmente de aceite de vaselina, aceite de parafina, aceites de silicón, volátiles o no, como dimeticona; isoparafinas, poliolefinas, aceites fluorados y perfluorados . Igualmente, las ceras pueden ser elegidas de ceras animales, fósiles, ceras de abejas, ceras de candelilla, ceras de carnauba, manteca de karate, cera de petróleo (o cera microcristalina) , parafina, y mezclas de los mismos. La composición de acuerdo con la invención puede además comprender un poliol miscible en agua a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) , elegido especialmente de polioles que tienen particularmente de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, y preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, como glicerina, derivados de glicol como el propilen glicol, butilen glicol, pentilen glicol, hexilen glicol, dipropilen glicol, dietilen glicol; éteres de glicol como mono-, di- o tri-propilen glicol alquil éteres de C1-C4, mono-, di- o tri-etilen glicol alquil éteres de C1-C4, y mezclas de los mismos.
La composición de acuerdo con la invención también
puede comprender agentes espesantes o agentes de modificación reológica, tales como por ejemplo uretanos hidrofóbicamente modificados etoxilados no iónicos, espesantes de ácido policarboxilico como copolimeros de acrilatos / metacrilatos de steareth-20, carbómeros, copolimeros de acrilato curados y mezclas de los mismos.
La composición de acuerdo con la invención también puede comprender ácido y bases que hagan posible ajustar el intervalo de pH de la composición. Las bases pueden ser inorgánicas (hidróxido de sodio, hidróxido de · potasio, amoniaco acuoso, etc.) u orgánicas como mono-, di- o tri-etanolamina, amino metil propandiol, N-metil-glucamina, aminoácidos básicos como arginina y lisina, y mezclas de los mismos .
La composición de acuerdo con la invención puede también comprender agentes acondicionadores de la piel. Los ejemplos de agentes acondicionadores de la piel incluyen, pero no se limitan a, emulsificantes aniónicos, catiónicos y no iónicos, como laurilsulfato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, estearato de sodio, éster de sorbitán, ácidos grasos etoxilados, alcoholes grasos etoxilados como el trideceth-9 y etilhexanoato de PEG-5; ácido esteárico; cualquier otro emulsificante y agente acondicionador conocido por aquellos expertos en la técnica; y mezclas de los mismos.
La composición de acuerdo con la invención puede además contener otros ingredientes activos que conduzcan a un efecto complementario.
La composición de acuerdo con la invención puede ser presentada en cualquier forma apropiada para la aplicación tópica, particularmente sobre la piel y/o el cabello. En particular, pueden venir en forma de emulsiones obtenidas por la dispersión de una fase oleosa en una fase acuosa, por ejemplo una emulsión aceite en agua o agua en aceite o múltiple, o en forma de un gel o un liquido, pasta o producto anhidro sólido, o en forma de una dispersión en presencia de esférulas. La composición de acuerdo con la invención también puede ser menos fluida y venir en forma de una crema blanca o coloreada, un ungüento, leche, una loción, un suero, una pasta, una máscara, un polvo, una barra sólida u, opcionalmente, un aerosol, una espuma o un roció.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula genérica (I) : caracterizado porque: X = S, SO o S02, y; uno de los radicales Ri y R2 representan un átomo de hidrógeno y el otro un radical: ? un alquilo lineal o ramificado de Ci a Cis, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, ? un alquenilo lineal o ramificado de C2 a Cíe, en particular un grupo alilo, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, o ? un aralquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcoxi de Ci a Ce, o ? COR3 o CONHR3, pero no simultáneamente, donde R3 representa un radical: > un alquilo lineal o ramificado de Ci a Cíe, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, > un alquenilo lineal o ramificado de C2 a Cíe, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de halógeno, > un aralquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcoxi de C a C^, > un aralquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcoxi de Ci a Ce, y/o uno o más grupos grupos OH, o en su lugar, un radical arilo opcionalmente sustituidos por uno o más grupos alcoxi de Ci a Ce.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X=S .
3. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque X=S y R2=H.
4. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X=S, R2=H y Ri es elegido del grupo que consiste de: alquilo lineal o ramificado de Ci a Ci8, alquenilo lineal o ramificado de Ci a Cig, y COR3 o CONHR3 de acuerdo a lo definido en la reivindicación 1.
5. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Rl representa: un alquilo lineal o ramificado de Ci a C8 y en particular de C4 a C8; o un alquenilo lineal o ramificado de C2 a Cía elegido de un grupo alilo o un grupo 3, 3-dimetilalilo o un grupo geranilo o un grupo farnesilo; o un bencilo.
6. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 representa: - un alquilo lineal o ramificado de C7 a C15 y en particular de Cu a C15; o un alquenilo lineal o ramificado de Cío a is, o un bencilo; o - un aralquenilo elegido de acrilato de fenilo o (4-metoxifenil) acrilato o (3, 4-dimetoxifenil) acrilato; o un fenilo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido de los siguientes compuestos: 4- (4-hidroxi-2- ( (2E, 6E) -3, 6, 11-trimetildodeca 2, 6, 10-5 trieniloxi) feniltio) bencen-1, 3-diol, 4- (4-hidroxi-2- ( 3-metilbut-2-eniloxi ) feniltio) bencen-1, 3-diol, - (E) -4- (2- (3, 7-dimetilocta-2, 6-dieniloxi) -4-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol, 4- (2-butoxi-4-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol, 4- (4-butoxi-2-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol, - 4- (4-hidroxi-2- (octiloxi) feniltiol) bencen-1, 3-diol, - 4- (2-hidroxi-4- (octiloxi) feniltio) bencen-1, 3-diol, 4- (2- (benciloxi) -4-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol, 4- (4-benciloxi) -2-hidroxifeniltio) bencen-1, 3-diol, 4- ( 4-hidroxi-2- ( 4-metoxibenciloxi) feniltio) bencen-1, 3-diol, - 4- (2-deciloxi) -4-hidroxifeniltio)bencen-1, 3-diol, 4- (2- (hexadeciloxi) -4-hidroxifeniltio) bencen- 1, 3-diol, dodecanoato de 2- (2, 4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo, - octanoato de 2- (2 , 4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo, octanoato de 4- (2 , 4-dihidroxifeniltio) -3-hidroxifenilo, - 3-fenilpropanoato de 2- (2, 4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo, 3-fenilpropanoato de 4- (2 , 4-dihidroxifeniltio) 3-hidroxi enilo 3-metilbutanoato de 2- (2, 4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo, - 3-metilbutanoato de 4- (2, 4-dihidroxifeniltio) - 3-hidroxifenilo, octadeca-9, 12-dienoato de (9Z, 12Z)-2-(2,4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo, 3- ( 4-metoxifenil ) acrilato de (E)-2-(2,4-dihidroxifeniltio ) -5-hidroxifenilo, 3- (3, 4-dimetoxifenil) acrilato de (E)-2-(2,4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo, octilcarbamato de 2- (2, 4-dihidroxifeniltio) -5-hidroxifenilo, - dodecanoato de 2- (2, 4-dihidroxifenilsulfinil) - 5-hidroxifenilo, octadeca-9, 12-dienoato de (9Z, 12Z)-2-(2,4 dihidroxifenilsulfinil ) -5-hidroxifenilo 4- (2-deciloxi) -4-hidroxifenil sulfinil) bencen 1, 3-diol, 4- (2- (deciloxi) -4-hidroxifenilsulfonil) bencen- 1 , 3-diol , palmitato de 2- (2, 4-dihidroxifeniltio) -5 hidroxifenilo .
8. Un compuesto de fórmula (?'): caracterizado porque los radicales X, Ri y R2 tienen significados idénticos a aquéllos dados en la reivindicación 1 con respecto a la fórmula (I), pero donde Ri y R2 también pueden representar- simultáneamente un átomo de hidrógeno, para su uso como un ingrediente activo cosmético.
9. El compuesto de fórmula (?') de conformidad con la reivindicación 8, para su uso como ingrediente activo despigmentante .
10. El compuesto de fórmula (?') de conformidad con la reivindicación 8, para su uso como ingrediente activo antioxidante .
11. El compuesto de fórmula (?') de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como medicina.
12. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como ingrediente activo antibacteriano.
13. Una composición farmacéutica o cosmética, caracterizada porque comprende como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula (I) o fórmula (?') de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en asociación con un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable .
14. La composición farmacéutica o cosmética de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la cantidad de compuesto de fórmula (I) o fórmula (?') varia entre 0.1% y 10% en peso con respecto al peso total de la composición .
15. La composición cosmética para despigmentar la piel y/o el cabello de la cabeza y/o el vello corporal de conformidad con una de las reivindicaciones 13 y 14, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o fórmula (1')·
16. La composición cosmética antienvejecimiento de la piel de conformidad con una de las reivindicaciones 13 y 14, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o fórmula (I' ) ·
17. La composición farmacéutica para desinfectar la piel de conformidad con una de las reivindicaciones 13 y 14, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o fórmula (I' ) .
18. Un método de preparación de un compuesto de fórmula genérica (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se hace reaccionar 4, 4' -tiodibencen-1, 3-diol o 4 , 4 ' -sulfinilbis-1 , 3-bencendiol con un haluro de fórmula II: Hal - Rx (II) en la cual: Hal representa un átomo de halógeno y Ri tiene el mismo significado que se dio en la reivindicación 1 con la excepción de un átomo de hidrógeno.
19. El método de preparación, de conformidad con la reivindicación 18, de un derivado de resorcinol de fórmula (I) en el cual X representa SO o S02, caracterizado porque un compuesto de fórmula (I), en la cual X representa un átomo de azufre, se oxida en particular por medio de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con análogos novedosos de sulfuro de resorcinol, sulfóxido de resorcinol y resorcinol sulfona correspondientes a la fórmula genérica (I) : en la cual : X = S, SO o S02, y; uno de los radicales Ri y í½ representan un átomo de hidrógeno y el otro un radical: • un alquilo lineal o ramificado de Ci a Cía, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, • un alquenilo lineal o ramificado de C? a Cía, en particular un grupo alilo, o un grupo 3 , 3-dimetilalilo o un grupo geranilo o un grupo farnesilo, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, • un aralquilo, en particular bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcoxi de Ci a C6, o • COR3 o CONHR3, pero no simultáneamente, donde R3 representa un radical: un alquilo lineal o ramificado de Ci a Cíe, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, un alquenilo lineal o ramificado de C2 a Cíe, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de halógeno, un aralquilo, en particular bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcoxi de Ci a C , un aralquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcoxi de Ci a , y/o grupos OH, o en su lugar un radical arilo, en particular fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcoxi de Ci a C6.
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