RU2598374C2 - Производные ксантендиона для лечения пигментации и старения кожи - Google Patents

Производные ксантендиона для лечения пигментации и старения кожи Download PDF

Info

Publication number
RU2598374C2
RU2598374C2 RU2013103030/04A RU2013103030A RU2598374C2 RU 2598374 C2 RU2598374 C2 RU 2598374C2 RU 2013103030/04 A RU2013103030/04 A RU 2013103030/04A RU 2013103030 A RU2013103030 A RU 2013103030A RU 2598374 C2 RU2598374 C2 RU 2598374C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
radical
tetramethyl
general formula
skin
hydrogen atom
Prior art date
Application number
RU2013103030/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013103030A (ru
Inventor
Стефан ПУАНИ
Франсуаз БЕЛОБР
Original Assignee
Пьер Фабр Дермо-Косметик
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пьер Фабр Дермо-Косметик filed Critical Пьер Фабр Дермо-Косметик
Publication of RU2013103030A publication Critical patent/RU2013103030A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2598374C2 publication Critical patent/RU2598374C2/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82Xanthenes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60Sugars; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/69Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18Antioxidants, e.g. antiradicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61QSPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61QSPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08Anti-ageing preparations
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61QSPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00Preparations for care of the hair
    • A61Q5/08Preparations for bleaching the hair
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I), в котором: R1 и R2 представляют собой: OH, атом водорода, C1-C6 алкильный радикал, C1-C6 алкокси радикал или атом галогена; R4 представляет собой: COR5, пиранозный радикал, который может быть частично или полностью ацетилирован; R5 представляет собой: C10-C24 алкильный радикал или C12-C24 алкенильный радикал, содержащий по меньшей мере одну ненасыщенную связь, преимущественно от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 4; R6 и R7 представляют собой: -одновременно атом водорода или метильный радикал, либо, когда R6 представляет собой атом водорода, R7 представляет собой C1-C6 алкильный радикал или фенил, замещенный или не замещенный одним или более C1-C3 алкокси радикалами или одним или более атомами галогена, к его фармацевтически или косметически приемлемым солям и способам его получения. Изобретение также относится к применению соединения формулы I в качестве лекарственного или косметического активного ингредиента для депигментации кожи и/или волос, для лечения или предупреждения старения кожи или ее воспаления, а также к фармацевтическим или косметическим композициям на его основе. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл., 27 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к производным ксантендиона и к содержащим их фармацевтическим или косметическим композициям, к способу их получения и к их применениям, в частности, в качестве лекарственного средства или в качестве косметически активного ингредиента.
Новые соединения согласно настоящему изобретению являются предшественниками ксантендиона. Применение этих предшественников обеспечивает медленное высвобождение функциональных групп ксантендиона в кожной среде.
Эти соединения могут представлять собой, с одной стороны, гликозиды, которые образуются в результате конденсации глюкозы и функциональных групп ксантендиона.
В данном случае принцип изобретения связан с использованием глюкоцереброзидазы, которая представляет собой лизосомальный фермент, присутствующий во всех клетках, и, следовательно, естественно присутствующий в коже (Yutaka Takagi, Ernst Kriehuber, Genji Imokawa, Peter M. Elias, and Walter M. Holleran, β-Giucocerebrosidase activity in mammalian stratum corneum, The Journal of Lipid Research, Vol.40, 861-869, (1999)). Глюкоцереброзидаза гидролизует активный предшественник, высвобождая посредством этого биологически активное вещество (см. схему 1), а именно функциональную группу ксантендиона.
Ферментативный гидролиз глюкоцереброзидазой медленно высвобождает функциональную группу ксантендиона. Это медленное высвобождение дает возможность избежать избыточной концентрации активного ингредиента. Таким образом, медленное высвобождение активного ингредиента обеспечивает его лучшую биодоступность в кожной среде и, следовательно, более эффективную защиту.
Эти соединения могут представлять собой, с другой стороны, алкиловый или алкениловый сложный эфир ксантендионов. Эти сложные эфиры также легко расщепляются эстеразами, присутствующими в коже (Redoules, D., Tarroux, R., Assalit, M.F. and Perie, J.J. Characterization and assay of five enzymatic activities in the stratum corneum using tape-stripping, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol., 12, 182-192 (1999)). Расщепление этих сложных эфиров эстеразами, присутствующими в коже, таким образом, обеспечивает медленную диффузию активных ингредиентов (см. схему 1), которая соответствует концепции "доставки лекарства".
Схема 1: Расщепление соединений общей формулы (I) эстеразами или глюкоцереброзидазой кожи
Figure 00000001
Таким образом, объектом настоящего изобретения является соединение общей формулы (I):
Figure 00000002
в котором:
R1 и R2 представляют собой одновременно или независимо: OH, атом водорода, C1-C6 алкильный радикал, C1-C6 алкокси радикал, атом галогена или OCOR3;
R3 представляет собой: C1-C24 алкильный радикал, C12-C24 алкенильный радикал, содержащий по меньшей мере одну ненасыщенную связь, преимущественно от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 4;
R4 представляют собой: COR5, глюцидный радикал, замещенный или не замещенный одним или более ацетильными радикалами,
R5 представляет собой: C10-C24 алкильный радикал или C12-C24 алкенильный радикал, содержащий по меньшей мере одну ненасыщенную связь, преимущественно от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 4;
R6 и R7 представляют собой:
- одновременно атом водорода или метильный радикал,
либо
- когда R6 представляет собой атом водорода, R7 представляет собой C1-C6 алкильный радикал или фенил, замещенный или не замещенный одним или более C1-C3 алкокси или одним или более галогенами,
либо
- R6 и R7 связаны друг с другом и образуют C3-C6 циклоалкил,
и его косметически и фармацевтически приемлемые соли.
Определения:
"Алкильный радикал" означает в соответствии с настоящим изобретением насыщенную нормальную или разветвленную алифатическую углеводородную цепь, и содержащий указанное число атомов углерода. Для примера можно перечислить метил, этил и пропил. Алкильный радикал может, в частности, представлять собой углеводородную цепь C1-C24 и, в частности, C10-C24 насыщенную жирную кислоту.
Насыщенные жирные кислоты могут представлять собой каприновую кислоту (10:0), ундециловую кислоту (11:0), лауриновую кислоту (12:0), тридециловую кислоту (13:0), миристиновую кислоту (14:0), пентадециловую кислоту (15:0), пальмитиновую кислоту (16:0), маргариновую кислоту (17:0), стеариновую кислоту (18:0), нонадециловую кислоту (19:0), арахидиновую кислоту (20:0), генэйкозановую кислоту (21:0), бегеновую кислоту (22:0), трикозановую кислоту (23:0), лигноцериновую кислоту (24:0). В частности, насыщенные жирные кислоты могут представлять собой пальмитиновую кислоту и стеариновую кислоту.
"Алкокси радикал" означает в соответствии с настоящим изобретением нормальную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую указанное число атомов углерода и атом кислорода, например, метокси радикал, этокси радикал, пропокси радикал или бутокси радикал.
"Алкенильный радикал" означает в соответствии с настоящим изобретением насыщенную нормальную или разветвленную алифатическую углеводородную цепь, содержащую указанное число атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну ненасыщенную двойную связь, преимущественно от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 4. "Ненасыщенная двойная связь" означает в соответствии с настоящим изобретением C=C двойную связь.
Алкенильный радикал может, в частности, представлять собой углеводородную цепь, происходящую от C12-C24 ненасыщенной жирной кислоты, содержащей по меньшей мере одну ненасыщенную двойную связь, преимущественно от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 4.
Ненасыщенные жирные кислоты могут представлять собой лауролеиновую кислоту (C12:1), миристолеиновую кислоту (C14:1), пальмитолеиновую кислоту (C16:1), олеиновую кислоту (C18:1), рицинолеиновую кислоту (C18:1), гадолеиновую кислоту (C20:1), эруковую кислоту (C22:1), α-линоленовую кислоту (C18:3), стеаридоновую кислоту (C18:4), эйкозатриеновую кислоту (C20:3), эйкозатетраеновую кислоту (C20:4), эйкозапентаеновую кислоту (C20:5), докозапентаеновую кислоту (C22:5), докозагексаеновую кислоту (C22:6), тетракозапентаеновую кислоту (C24:5), тетракозагексаеновую кислоту (C24:6), линолевую кислоту (C18:2), гамма-линоленовую кислоту (C18:3), эйкозадиеновую кислоту (C20:2), дигомо-гамма-линоленовую кислоту (C20:3), арахидоновую кислоту (C20:4), докозатетраеновую кислоту (C22:2), докозапентаеновую кислоту (C22:5), адреновую кислоту (C22:4) и календовую кислоту (C18:3). В частности, ненасыщенные жирные кислоты могут представлять собой: α-линоленовую кислоту (C18:3), олеиновую кислоту (C18:1), линолевую кислоту (C18:2), гамма-линоленовую кислоту (C18:3) и дигомо-гамма-линоленовую кислоту (C20:3). "Ацетил" означает соль или сложный эфир уксусной кислоты. Атом галогена означает атом хлора, атом фтора, атом брома и атом йода. "Глюцид" означает в соответствии с настоящим изобретением класс органических молекул, содержащих карбонильную группу (альдегид или кетон) и несколько гидроксильных (-OH) групп.
Термины глюциды, моносахариды, сахариды, углеводы, сахара эквивалентны в настоящем изобретении.
Преимущественно глюцид общей формулы (I) выбран из моносахаридов. Более предпочтительно глюцид общей формулы (I) выбран из моносахаридов серии D.
Еще более предпочтительно глюцид общей формулы (I) выбран из C3-C6 моносахаридов серии D, таких как глицеральдегид, эритроза, треоза, рибоза, арабиноза, ксилоза, ликсоза, аллоза, альтроза, гулоза, идоза, талоза, глюкоза, галактоза, манноза, фруктоза и их производные, такие как их циклические формы, когда они существуют, например, пиранозного или фуранозного типа. Предпочтительным моносахаридом в настоящем изобретении является D-глюкопираноза. Глюцид может быть связан с производным ксантендиона связью α- или β-озидного типа, если эта связь находится на аномерном атоме углерода глюцида. Глюцид может быть также связан с производным ксантендиона простой эфирной связью, если эта связь образована на атоме кислорода не аномерного атома углерода глюцида.
Согласно форме осуществления изобретения соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, для которых R1 и R2 представляют собой одновременно или независимо атом водорода или C1-C6 алкокси радикал.
Согласно изобретению соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, для которых R4 представляет собой COR5.
Изобретение также относится к соединениям общей формулы (I), для которых R5 представляет собой C14-C18 алкильный радикал или C14-C18 алкенильный радикал, содержащий от 1 до 3 ненасыщенных двойных связей.
Согласно форме осуществления изобретения соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, для которых R4 представляет собой глюцид, замещенный или не замещенный одним или более ацетильными радикалами, в частности, пиранозный радикал, если целесообразно, частично или полностью ацетилированный.
Согласно изобретению соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, для которых R6 и R7 представляют собой одновременно метильный радикал.
Соединения общей формулы (I) могут быть выбраны из приведенного ниже перечня соединений:
-2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенилпальмитат
-(9Z,12Z)-2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенилоктадека-9,12-диеноат
-(3R,4S,5S)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетат
-9-(3-метокси-4-((3S,4S,5S)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)фенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
-(3S,4S,5S,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетат
-9-(3-метокси-4-((2S,3S,4S,5R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)фенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
-(3R,4S,5S,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетат
-3,3,6,6-тетраметил-9-(4-((2S,3S,4S,5S)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)фенил)-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион.
Настоящее изобретение также распространяется на соединение общей формулы (I'):
Figure 00000003
В котором радикалы R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, идентичные приведенным выше, но в котором R4 может дополнительно представлять собой атом водорода или ацетильный радикал, и его фармацевтически или косметически приемлемые соли, для применения в качестве лекарственного средства или в качестве косметического активного ингредиента.
Изобретение также относится к соединениям общей формулы (I'), определенным выше, для их применения при депигментации кожи и/или волос на голове и/или волос на теле, при лечении и/или при предупреждении старения кожи или при лечении и/или предупреждении воспаления кожи.
Изобретение также относится к соединениям общей формулы (I'), определенным выше, в которых R4 представляет собой атом водорода при депигментации кожи и/или волос на голове и/или волос на теле, при лечении и/или при предупреждении старения кожи или при лечении и/или предупреждении воспаления кожи.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I') для их применения в качестве активного депигментирующего ингредиента, активного антиоксидантного ингредиента или активного противовоспалительного ингредиента.
Депигментирующая активность, которая в общем состоит в снижении и/или ингибировании продуцирования меланинов, ответственных за депигментацию, или в снижении транспорта меланинов в дендритах, может проявляться различными типами действий в соответствии с настоящим изобретением:
- снижение и/или устранение пигментных пятен, таких как пятна гиперпигментации вследствие провоспалительного стресса (например, коричневатых пигментных пятен, вызванных УФ излучением) и хлоазм, или вместо этого;
- отбеливание и/или осветление кожи и/или волос на теле и/или волос на голове, преимущественно с целью:
- унификации оттенка; которая характеризуется получением однородного, более светлого, более прозрачного, более блестящего оттенка кожи. Блеск оттенка, таким образом, улучшается. Полученные преимущества особенно представляют интерес для чувствительной кожи независимо от ее природы (сухой, нормальной, жирной) и более конкретно матовой и лишенной блеска чувствительной кожи, и/или;
- лечения определенных некрасивых пигментных пятен вследствие гиперпигментации эпителия, особенно таких как пятна старения кожи. Депигментирующая активность согласно настоящему изобретению, таким образом, влечет за собой видимое снижение интенсивности и размера этих пигментных пятен и/или предупреждение появления дополнительных пятен.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I'), в которых R4 представляет собой атом водорода, для их применения в качестве активного депигментирующего ингредиента, активного антиоксидантного ингредиента или активного противовоспалительного ингредиента.
Настоящее изобретение также относится к применению косметических композиций, содержащих соединение общей формулы (I'), для депигментации кожи и/или волос на голове и/или волос на теле, при лечении и/или предупреждении старения кожи или при лечении и/или предупреждении воспаления кожи.
Настоящее изобретение относится к способу отбеливания и/или осветления кожи и/или волос на теле и/или волос на голове человека, включающему нанесение на кожу и/или волосы на теле и/или волосы на голове косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение общей формулы (I').
Настоящее изобретение относится к косметическому способу лечения и/или предупреждения старения кожи, включающему нанесение на кожу косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение общей формулы (I').
Настоящее изобретение относится к косметическому способу лечения и/или предупреждения воспалительных реакций кожи, включающему нанесение на кожу косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение общей формулы (I').
Настоящее изобретение также распространяется на способ синтеза соединений общей формулы (I), характеризующийся тем, что две молекулы 1,3-дикетона подвергают взаимодействию с альдегидом в присутствии кислотных или основных катализаторов:
Figure 00000004
где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют такие же значения, как приведены в общей формуле (I).
Для синтеза продуктов общей формулы (I) с R4=COR5 фенол подвергают взаимодействию с активированной R5COCl карбоновой кислотой
Figure 00000005
где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют такие же значения, как приведены в общей формуле (I).
Для синтеза продуктов общей формулы (I) с R4=глюцид, замещенный одним или более ацетильными радикалами, фенол подвергают взаимодействию с глюцидным радикалом, замещенным одним или более ацетильными радикалами
Figure 00000006
где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют такие же значения, как приведены в общей формуле (I), после чего, если целесообразно, может следовать стадия омыления.
1) Общий протокол синтеза соединений согласно изобретению
Пример 1:
-9-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000007
Общий метод А
Синтез функциональной группы ксантендиона описан в литературе в одну или две стадии из 1,3-дикетона и альдегида в присутствии кислотных или основных катализаторов (S. Kantevari et al., Arkivoc 2006, 136-148) (В. Das et al., Catalysis Communications 8 (2007) 535-538).
К суспензии 1,40 г 5,5-диметил-1,3-циклогександиона (димедона, 10 ммоль) и 0,76 г ванилина (5 ммоль) в 10 мл ацетонитрила добавляют 0,63 мл хлорида триметилсилана (5 ммоль). Смесь доводят до образования флегмы до температуры 110°C, и наблюдают солюбилизацию частиц в суспензии до прозрачного, желтого раствора. После 6 ч взаимодействия раствор охлаждают до температуры окружающей среды в течение 10 минут, затем помещают на 10 минут в ледяную баню. Затем добавляют воду с целью осаждения полученного ксантендиона. Затем смесь фильтруют на агломерате с дистиллированной водой, затем с н-пентаном. Твердое вещество высушивают в вакуумной печи в течение по меньшей мере одной ночи при 50 м бар и при 40°C с получением белого твердого вещества при выходе 79%.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 1.00 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 2.20 (dd, 4H); 2.45 (s, 4H); 3.87 (s, 3H); 4.66 (s, 1H); 5.60 (s, 1H); 6.58 (dd, 1H); 6.72 (d, 1H); 6.99 (d, 1H).
13C ЯМР 100 МГц, CDCl3): δ: 27.2; 29.2; 31.2; 32.1; 40.8; 50.7; 55.8; 112.2; 113.9; 115.7; 145.8; 162.0; 196.5.
MC (ИЭР+): 397,1 [M+H]+
Rf (гептан/EtOAc; 1/1): 0,57
Пример 2:
-9-(3,4-дигидроксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантене-1,8(2H)-дион
Figure 00000008
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО d6): δ: 0.91 (s, 6H); 1.02 (s, 6H); 2.07 (d, сист. AB, 2H); 2.23 (d, сист. AB, 2H); 2.52 (m, 4H); 4.37 (s, 1H); 6.36 (d, 1H); 6.53 (d, 1H); 6.60 (s, 1H); 8,58 (s, OH, 1H); 8.7 (s, OH, 1H).
13C ЯМР (100 МГц, ДМСО d6): δ: 26.4; 28.6; 30.0; 31.7; 50.0; 114.8; 114.9; 115.8; 118.4; 135.3; 143.4; 144.4; 162.3; 195.9.
MC (APCI): 383,2 [M+H]+
Rf (1/1; Гептан/EtOAc): 0,75
Пример 3:
9-(4-Гидрокси-3,5-диметоксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000009
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО d6): δ: 0.93 (s, 6H); 1.03 (s, 6H); 2.10 (d, сист. AB, 2H); 2.27 (d, сист. AB, 2H); 2.52 (m, 4H); 3.66 (s, 6H); 4.44 (s, 1H); 6.36 (s, 2H); 8.1 (s, OH, 1H).
13C ЯМР (100 МГц, ДМСО d6): δ: 26.1; 28.7; 30.6; 31.7; 49.9; 55.8; 105.6; 114.4; 124.9; 134.1:134.4; 147.4; 162.6; 196.0.
MC (ИЭР+): 427,2 [M+H]+
Пример 4:
9-(3,4-Дигидроксифенил)-3,6-дифенил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000010
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 2.64 (m, 4H); 2.83 (m, 4H); 3.35 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 4.81 (s, 1H); 6.38-7.04 (m, 3H); 7.3 (m, 10Н).
MC (APCI+): 479,1 [M+H]+
Rf (циклогексан/EtOAc; 1/1): 0,38
Пример 5:
9-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000011
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.99 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 1.37 (s, 18H); 2.20 (dd, 4H); 2.45 (dd, 4H); 4.67 (s, 1H); 4.98 (d, 1H); 7.02 (s, 2H).
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 26.9; 29.4; 30.3; 31.0; 32.2; 34.1; 40.9; 50.7; 116.2; 124.8; 134.8; 134.9; 152.0; 162.0; 196.3.
MC (ИЭР+): 479,3 [M+H]+
Rf (гептан/EtOAc; 7/3): 0,26
Пример 6:
9-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-3,6-дифенил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000012
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 2.66 (m, 4H); 2.87 (m, 4H); 3.30 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 4.81 (s, 1H); 5.57 (s, 1H); 6.43-6.83 (m, 3H); 7.09-7.36 (m, 10H).
MC (ИЭР+): 515,0 [M+H]+
Rf (циклогексан/EtOAc; 1/1): 0,51
Пример 7:
(9Z,12Z)-2-Метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенилоктадека-9,12-диеноат
Figure 00000013
К раствору 0,99 г ксантендиона (пример 1) (2,5 ммоль) в 12,5 мл безводного ДХМ (дихлорметана) в атмосфере N2 добавляют 417 мкл триэтиламина (3 ммоль). Смесь охлаждают до 0°C с помощью ледяной бани, затем добавляют по каплям 0,88 мл хлорангидрида линолевой кислоты. После 5 минут перемешивания при 0°C ледяную баню удаляют, и реакцию продолжают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь экстрагируют дистиллированной водой и промывают насыщенным раствором NaCl, после чего высушивают органическую фазу MgSO4, который затем фильтруют. Раствор выпаривают до сухости с получением желтого масла, и проводят хроматографию Combiflash. Используют градиент от 95:5 до 50:50 в гептане/этилацетате. Чистую фракцию выделяют и выпаривают.
Твердое вещество высушивают в печи в течение по меньшей мере 30 минут при 50 мбар с целью получения 1,26 г бежевого продукта при выходе 76,5%.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.88 (t, 3H); 1.01 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 1.30 (m, 14H); 1.72 (m, 2H); 2.05 (m, 4H); 2.17 (m, 4H); 2.45 (s, 4H); 2.53 (m, 2H); 2.77 (t, 2H); 3.81 (s, 3H); 4.76 (s, 1H); 5.30 (m, 4H); 6.70 (dd, 1H); 6.74 (d, 1H); 7.04 (d, 1H).
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 14.03; 22.51; 24.94; 25.56; 27.14; 27.35; 28.94; 29.09; 29.13; 29.17; 29.28; 29.55; 31.35; 31.45; 31.97; 32.15; 32.30; 33.96; 40.81; 50.66; 55.78; 76.68; 77.00; 77.32.
MC (ИЭР+): 659,4 [M+H]+
Rf (циклогексан/EtOAc; 2/1): 0,52
Пример 8:
2-Метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенилпальмитат
Figure 00000014
Такой же протокол, как для примера 7, с пальмитоилхлоридом.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.89 (t, 3H); 1.00 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 1.31 (m, 22H); 1.39 (m, 2H); 1.72 (m, 4H); 2.22 (m, 4H); 2.45 (m, 4H); 3.81 (s, 3H); 4.66 (s, 1H); 6.69 (dd, 1H); 6.84 (d, 1H); 7.04 (d, 1H).
MC (ИЭР+): 652,5 [M+NH4]+
Rf (гептан/EtOAc; 1/1): 0,54
Пример 9:
9-(4-Гидроксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000015
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.99 (s, 6H); 1.09 (s, 6H); 2.20 (m, 4H); 2.46 (s, 4H); 4.66 (s, 1H); 5.83 (s, 1H); 6.54 (d, 2H); 7.07 (d, 2H).
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 27.33; 29.09; 30.89; 32.21; 40.79; 50.70; 115.22; 115.82; 129.26; 135.41; 154.74; 162.43; 197.28.
MC (ИЭР+): 367,2 [M+H]+
Rf (циклогексан/EtOAc; 1/1): 0,58
Пример 10:
9-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000016
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.99 (s, 6H); 1.09 (s, 6H); 2.05 (s, 6H); 2.20 (s, 4H); 2.46 (s, 4H); 4.60 (s, 1H); 5.00 (s, 1H); 6.83 (s, 2H).
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 15.95; 27.31; 29.15; 30.85; 32.19; 40.82; 50.77; 115.90; 122.56; 128.43; 135.49; 150.79; 161.96; 196.72.
MC (ИЭР+): 395,2 [M+H]+
Rf (циклогексан/EtOAc; 1/1): 0,64
Пример 11:
9-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000017
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 2.00 (m, 4H); 2.33 (m, 4H); 2.60 (m, 4H); 3.87 (s, 3H); 4.73 (s, 1H); 5.49 (s, 1H); 6.53 (dd, 1H); 6.73 (d, 1H); 7.07 (d, 1H).
MC (ИЭР+): 358.2 [M+NH4]+
Rf (циклогексан/EtOAc; 3/7): 0,39
Пример 12:
9-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-3,6-диизопропил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000018
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.92 (m, 12H); 1.60 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.45 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.70 (s, 1H); 5.62 (s, 1H); 6.51 (m, 1H); 6.72 (m, 1H); 7.07 (m, 1H).
MC (ИЭР+): 425,2 [M+H]+
Rf (циклогексан /EtOAc; 1/1): 0,65
Пример 13:
3,6-Бис(4-фторфенил)-9-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000019
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 2.30 (m, 4H); 2.78 (m, 4H); 3.00 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.54 (s, 1H); 3.84 (m, 3H); 5.50 (s, 1H); 6.40 (m, 1H); 6.68 (m, 1H); 6.90 (m, 1H); 7.08 (m, 4H); 7.25 (m, 4H).
MC (ИЭР+): 547,2 [M+NH4]+
Rf (циклогексан/EtOAc; 1 /1): 0,50
Пример 14:
3,6-Бис(3,4-диметоксифенил)-9-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000020
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 2.65 (m, 4H); 2.87 (m, 4H); 3.31 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.85 (m, 15H); 4.80 (m, 1H); 5.53 (s, 1H); 6.50 (m, 1H); 6.70 (m, 6H); 7.10 (m, 1H); 7.30 (m, 1H).
MC (ИЭР+): 630,3 [M+NH4]+
Rf (циклогексан/EtOAc; 3/7): 0,42
Пример 15:
9-(3-Этокси-4-гидроксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000021
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.99 (s, 6H); 1.09 (s, 6H); 1.40 (t, 3H); 2.20 (m, 4H); 2.46 (s, 4H); 4.13 (s, 2H); 4.64 (s, 1H); 5.56 (s, 1H); 6.56 (dd, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.98 (d, 1H).
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 14.79; 27.21; 29.22; 31.21; 32.11; 40.76; 50.69; 64.22; 113.05; 113.78; 115.71; 119.82; 136.26; 144.02; 145.07; 162.00; 196.52.
MC (ИЭР+) 4,112 [M+H]+
Rf (циклогексан/EtOAc; 1/1): 0,50
Пример 16:
9-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000022
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 1.00 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 2.20 (m, 4H); 2.47 (s, 4H); 3.90 (s, 3H); 4.64 (s, 1 H); 5.73 (s, 1 H); 6.61 (d, 1 H); 6.97 (d, 1 H).
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 27.34; 29.18; 31.33; 32.20; 40.80; 50.71; 56.29; 111.18; 115.21; 118.82; 120.41; 136.59; 140.44; 146.72; 162.37; 196.55.
МС (ИЭР+): 431,1 [M+H]+
Rf (циклогексан/EtOAc; 1/1): 0,48
Пример 17:
9-(3-Бром-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000023
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 1.00 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 2.20 (m, 4H); 2.47 (s, 4H); 3.90 (s, 3H); 4.64 (s, 1H); 5.80 (s, 1H); 6.74 (d, 1H); 7.01 (d, 1H).
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 27.31; 29.17; 31.25; 32.19; 40.78; 50.69; 56.26; 107.57; 111.84; 115.19; 123.17; 137.19; 141.50; 146.50; 162.36; 196.55.
MC (ИЭР+): 475,0 [M+H]+
Rf (циклогексан/EtOAc; 1/1): 0,37
Пример 18:
9-(4-Гидрокси-3-йод-5-метоксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000024
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 1.00 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 2.20 (m, 4H); 2.47 (s, 4H); 3.89 (s, ЗН); 4.61 (s, 1 H); 6.00 (s, 1 H); 6.92 (d, 1 H); 7.04 (d, 1 H).
13C ЯМР 100 МГц, CDCl3): δ: 27.25; 29.19; 31.03; 32.18; 40.76; 50.67; 56.15; 80.60; 112.78; 115.20; 128.93; 138.05; 144.07; 145.35; 162.30; 196.54.
MC (ИЭР+): 523,1 [M+H]+
Rf (циклогексан/EtOAc; 1 /1): 0,47
Пример 19:
9-(3,4-Дигидрокси-5-метоксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000025
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 1.00 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 2.17 (m, 4H); 2.45 (s, 4H); 3.85 (s, 3H); 4.64 (s, 1H); 5.47 (s, 2H); 6.31 (d, 1H); 6.65 (d, 1H).
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 27.40; 29.06; 31.33; 32.10; 40.73; 50.66; 55.97; 104.89; 107.54; 115.55; 131.04; 135.94; 143.68; 146.35; 162.23; 196.84.
MC (ИЭР+): 413,2 [M+H]+
Rf (циклогексан/EtOAc; 3/7): 0,66
Пример 20:
(3R,4S,5S)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетат
Figure 00000026
Продукт получен согласно общему методу А из гликозилированного ванилина, синтез которого описан в литературе (Chemical and pharmaceutical bulletin, 51 (11), 1268-1272; 2003).
Продукт получают после очистки на силикагеле в форме белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.97 (s, 3H); 1.02 (s, 3H); 1.10 (s, 3H); 1.11 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.03 (s, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.06 (s, 3H); 2.21 (m, 4H); 2.45 (m, 4H); 3.71 (m, 1H); 3.81 (s, 3H); 4.11 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.69 (s, 1H); 4.88 (d, 1H); 5.13 (dd, 1H); 5.24 (m, 2H); 6.64 (dd, 1H); 6.92 (d, 1H); 6.99 (d, 1H).
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 20.56; 20.61; 20.68; 26.85; 27.13; 27.30; 29.25; 31.47; 32.12; 32.15; 40.79; 50.67; 50.70; 55.94; 61.86; 68.40; 71.14; 71.69; 72.60; 100.69; 113.85; 115.33; 115.54; 119.74; 120.05; 140.99; 144.29; 150.09; 162.13; 162.46; 169.38; 169.39; 170.23; 170.61; 196.42; 196.64.
MC (APCI+): 727,2 [M+H]+
Пример 21:
9-(3-Метокси-4-((3S,4S,5S)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000027
Раствор примера 20 в безводном метаноле обрабатывают раствором метилата натрия согласно методу, описанному в приведенной ниже ссылке. Затем продукт получают в форме белого твердого вещества (European Journal of Medicinal Chemistry 43 (2008) 2549-2556).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ: 1.00 (s, 6H); 1.12 (s, 6H); 2.17 (d, 2H); 2.33 (d, 2H); 2.58 (2d, 4H); 3.36 (m, 2H); 3.39 (m, 2H); 3.70 (m, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.87 (s, 3H); 4.60 (s, 1H); 4.82(d, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.97 (s, 1H); 7.03 (d, 1H).
MC (ИЭР+): 581,1 [M+Na]+
Пример 22:
(3S,4S,5S,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетат
Figure 00000028
Продукт получен в соответствии с методом, описанным для примера 20, из галактозилированного ванилина, синтез которого описан в литературе (European Journal of Medicinal Chemistry, 43 (2008) 166-173).
Продукт получают после очистки на силикагеле в форме белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.97 (s, 3H); 1.02 (s, 3H); 1.10(s,3H); 1.11 (s, 3H); 2.00 (s, 3H); 2.02 (s, ЗН); 2.07 (s, ЗН); 2.15 (s, 3H); 2.21 (m, 4H); 2.45 (m, 4H); 3.81 (m, 1H); 3.92 (t, 1H); 4.12 (m, 1H); 4.69 (s, 1H); 4.83 (d, 1H); 5.06 (dd, 1H); 5.43 (m, 2H); 6.63 (dd, 1H);6.92(d, 1H); 6.99(d, 1H).
MC (APCI+): 727,4 [M+H]+, 744,4 [M+NH4].
Пример 23:
9-(3-Метокси-4-((2S,3S,4S,5R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)фенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000029
Раствор примера 22 в безводном метаноле обрабатывают раствором метилата натрия согласно методу, описанному в приведенной ниже ссылке. Затем продукт получают в форме белого твердого вещества (European Journal of Medicinal Chemistry, 43 (2008) 2549-2556).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.92 (s, 6H); 1.15 (s, 6H); 2.09 (dd, 2H); 2.11 (dd, 2H); 2.54 (m, 4H); 3.57 (m, 3H); 3.68 (s, 3H); 4.47 (m, 2H); 4.62 (t, 1H); 4.80 (dd, 2H); 4.98 (d, 1H); 6.63 (dd, 1H); 6.72 (d, 1H); 6.91 (d, 1H).
Пример 24:
(3R,4S,5S,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетат
Figure 00000030
Продукт получен согласно общему методу из глюкозилированного ванилина, синтез которого описан в литературе (Chemical and pharmaceutical bulletin, 51(11), 1268-1272:2003).
Продукт получают после очистки на силикагеле в форме белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.98 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 2.02 (s, 3H); 2.03 (s, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.06 (s, 3H); 2.20 (m, 4H); 2.45 (m, 4H); 3.81 (m, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.28 (dd, 1H); 4.70 (s, 1H); 5.01 (d, 1H); 5.14 (dd, 1H); 5.24 (m, 2H); 6.83 (d, 2H); 7.21 (d, 2H).
MC (ИЭР+): 697,3 [M+H]+; 714,3 [M+NH4]+.
Пример 25:
3,3,6,6-Тетраметил-9-(4-((2S,3S,4S,5S)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)фенил)-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион
Figure 00000031
Раствор примера 24 в безводном метаноле обрабатывают раствором метилата натрия согласно методу, описанному в приведенной ниже ссылке. Затем продукт получают в форме белого твердого вещества (European Journal of Medicinal Chemistry, 43 (2008) 2549-2556).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ: 0.88 (s, 6H); 1.0 (s, 6H); 2.20 (d, 2H); 2.42 (d, 2H); 2.52 (2d, 4H); 3.20 (m, 2H); 3.28 (m, 4H); 3.57 (dd, 1H); 3.76 (d, 1H); 4.49 (s, 1H); 4.73 (d, 1H); 6.84 (d, 2H); 7.06 (d, 1H).
13C ЯМР (75 МГц, CD3OD): δ: 27.7; 27.8; 29.8; 29.9; 32.7; 33.6; 41.8; 51.9; 62.9; 71.7; 75.3; 78.3; 78.4; 102.7; 117.0; 117.6; 130.9; 140.0; 158.0; 165.4; 199.7.
MC (ИЭР+): 529,3 [M+H]+; 546,3 [M+NH4]+; 551,2 [M+Na]+.
Пример 26:
4-(1,8-Диоксо-3.6-дифенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)-1,2-фенилендиацетат
Figure 00000032
Получен из 3,4-диацетоксибензальдегида.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 2.27 (s, 6H); 2.30 (m, 4H); 2.83 (m, 4H); 3.4 (m, 1H);3.5(m, 1H); 4.93 (s, 1H); 7.04 (m, 3H); 7.3 (m, 1H).
MC (ИЭР+): 563,2 [M+H]+
Rf (циклогексан/EtOAc; 1/1): 0,40
Пример 27:
4-(3,3,6,6-Тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)-1,2-фенилендиацетат
Figure 00000033
Получен из 3,4-диацетоксибензальдегида.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.99 (s, 6H); 1.09 (s, 6H); 1.88 (s, 3H); 2.22 (m, 4H); 2. 46 (s, 4H); 4.77 (s, 1H); 7.04 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.22 (d, 1H).
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 20.62; 27.46; 29.04; 31.08; 32.17; 40.77; 50.59; 115.03; 122.62; 122.88; 126.55; 140.34; 141.61; 142.58; 162.50; 167.91; 168.16; 196.50.
МС(ИЭР+): 467,1 [M+H]+
Rf (циклогексан/EtOAc; 3/7): 0,38
2) Экспериментальный протокол теста
А) Тест количественного анализа меланина в клетках B16-F10:
Принцип:
Данный тест включает тест на измерение синтеза меланина с помощью колориметрического анализа на клеточной линии меланомы мыши: линии B16-F10. Данный тест дает возможность оценить депигментирующую эффективность активных ингредиентов.
Клетки B16-F10 культивируют в 96-луночных планшетах в среде DMEM (среде Игла, модифицированной Дульбекко) с добавлением ФСТ (фетальной сыворотки теленка) и инкубируют 24 часа при 37°C, 5% CO2. Затем клетки стимулируют 0,1 мкМ α-МСГ (меланоцит-стимулирующего гормона) (для стимуляции синтеза меланина, наблюдаемая стимуляция составляет примерно 150%) и обрабатывают в течение 72 часов тестируемыми активными ингредиентами. Каждую концентрацию активного ингредиента тестируют по меньшей мере в трех повторах. Затем анализируют суммарный меланин, а затем внутриклеточный меланин, растворенный в буфере для лизиса, путем считывания поглощения при 405 нм. Суммарные белки анализируют в лизате, и результаты выражают в мг меланина/мг белков. Процент активности вычисляют, как описано ниже:
Figure 00000034
Отрицательное значение указывает на ингибирование, тогда как положительное значение указывает на индукцию синтеза меланина.
- Общие условия эксперимента:
- Оборудование:
- CO2 инкубатор клеток (Heraeus), Oven, Centrifuge (Heraeus), вытяжной шкаф с ламинарным потоком воздуха, 96-луночные планшеты с прозрачным дном
- Falcon, стерильные наконечники - Treff Lab, Polylabo, Mithras LB940 (Berthold Technologies) - 154/MIPA/003
- Биологическое оборудование:
- Клеточная линия B16-F10 между P10 и P20 (меланоциты мыши) (ATCC, CRL-6475)
- Реагенты
- DMEM без фенолового красного (gibcobrl, 31053-028), 200 мМ добавки Glutamax-l (GIBCOBRL, 35050-038), D-ФСБ (фосфатно-солевой буфер) (GIBCOBRL, 14190-094), фетальная сыворотка теленка (Invitrogen, 10270-098), Трипсин-ЭДТА (GIBCOBRL, 25300-054), NaOH (Sigma, S8045-500G), ДМСО (Sigma, 471267-1 L), Nle, Phe - меланоцит-стимулирующий гормон (Sigma, M-8764), меланин (Sigma, M-0418), BCA-COPPER (SIGMA, B9643 и C2284), БСА (бычий сывороточный альбумин) (SIGMA, P0914);
В) Тест для исследования антиоксидантной способности с помощью хемилюминесценции (Photochem Analytik Jena)
- Принцип:
Данный тест используют для определения антиоксидантной способности молекул. Он представляет собой метод, с помощью которого образуют свободные радикалы посредством фотохимического сигнала. Интенсивность окисления в 1000 раз выше, чем полученная в нормальных условиях.
Определение осуществляют с помощью хемилюминесценции. Оно дает возможность оценки водорастворимых и жирорастворимых антиоксидантных молекул или экстрактов.
Результаты выражают соответственно в эквивалентном количестве витамина С или тролокса (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты). Чувствительность составляет порядка наномоля.
Антиоксидантная активность, исследуемая в данном тесте, представляет собой способность специфично улавливать анионы супероксида путем хемилюминесценции.
Количественные результаты выражают в эквиваленте тролокса (стандарта), то есть в "мкг продукта на 1 мкг тролокса". Это означает, что количество x образца требуется для получения активности, эквивалентной активности, определенной на 1 мкг стандарта. Это количество представляет собой антиоксидантную эффективность относительно стандарта, которую можно определить независимо от тестируемой концентрации.
- Образование окисленных свободных радикалов:
Супероксидный радикал: O 2
Figure 00000035
образуется в результате фотохимической реакции:
L + h v ( U V ) + O 2 L * O 2 L + + O 2
Figure 00000036
L*: люминоп в возбужденном состоянии
L +
Figure 00000037
: радикал люминола
- Обнаружение сигнала:
Часть супероксидных анионов гасится антиоксидантами. Оставшиеся свободные радикалы количественно определяют с помощью хемилюминесценции.
L + + O 2 N 1 + A P * 2 A P 2 + h v
Figure 00000038
(люминесценция)
AP*2-: аминофталат в возбужденном состоянии
Название Условия Фотосенсибилизация Антиоксидант
Чистый контроль Образуется 100% O 2
Figure 00000035
+ -
Стандарты Диапазон стандарта: от 1 до 3 нмоль + Витамин C или тролокс
Тест Образуется + / O 2
Figure 00000039
+ Тестируемая молекула x
3) Экспериментальные результаты теста
A) Тест количественного определения меланина в клетках B16-F10:
Результаты приведены в кратком изложении в таблице 1 ниже.
- Интерпретация результатов:
IC50 представляет собой концентрацию, для которой наблюдают 50% ингибирование синтеза меланина.
Можно наблюдать, что большинство тестируемых соединений обладает хорошей способностью к ингибированию синтеза меланина. Соединения согласно изобретению обладают хорошей депигментирующей активностью.
B) Тест на исследование антиоксидантной способности с помощью хемилюминесценции (Photochem Analytik Jena)
Результаты также приведены в кратком изложении в таблице 1 ниже.
Большинство соединений обладает хорошей антиоксидантной активностью. Шкала интерпретации результатов приведена ниже:
Продукты мкг образца на 1 мкг тролокса Активность
Витамин С От 0,1 до 3,0 Очень хорошая
ВНТ От 3,01 до 50 Хорошая
Цистеин От 50,1 до 1000 Средняя
Альбумин >1000 Низкая
Липоевая кислота Отрицательная Нет
Большинство соединений имеет результаты, сравнимые с витамином С. Все соединения показывают результаты ниже 1000 мкг тролокса (где результат 74 мкг является самым низким результатом, полученным для примера 30); таким образом, все они обладают полезной антиоксидантной активностью.
Данная антиоксидантная активность соединений, которые являются объектом настоящего изобретения, осуществляемая посредством улавливания свободных радикалов, также дает возможность предложить их применение при лечении и/или предупреждении воспалений кожи ("Free radicals in inflammation:
second messengers and mediators of tissue destruction", V.R. Winrow et al. http://bmb.oxfordiournals.org/cgi/content/abstract/49/3/506).
Таблица 1
Результаты экспериментальных тестов
Пример Структура Результаты активности B-I6-F10 IC50 мкг образца на 1 мкг тролокса
Пример 1
Figure 00000007
50 мкМ 2,1
Пример 2
Figure 00000008
20 мкМ 0,03
Пример 3
Figure 00000040
45 мкМ 0,72
Пример 4
Figure 00000010
7 мкМ 0,001
Пример 5
Figure 00000011
2 мкМ 50
Пример 6
Figure 00000012
6 мкМ 2,46
Пример 7
Figure 00000013
- 19,7
Пример 8
Figure 00000014
- -
Пример 9
Figure 00000015
37 мкМ 7,39
Пример 10
Figure 00000041
- 4,10
Пример 11
Figure 00000042
- 1,07
Пример 12
Figure 00000018
16 мкМ 1,64
Пример 13
Figure 00000019
- 2,52
Пример 14
Figure 00000020
- 2,27
Пример 15
Figure 00000021
19 мкМ 1,79
Пример 16
Figure 00000022
-31% до 20 мкМ 5,20
Пример 17
Figure 00000043
- 5,18
Пример 18
Figure 00000044
- 4,66
Пример 19
Figure 00000045
-22% до 10 мкМ 0,02
Пример 20
Figure 00000026
- -
Пример 21
Figure 00000027
69 мкМ -
Пример 26
Figure 00000032
-28% до 20 мкМ -
Пример 27
Figure 00000033
- 0,096
С) Тестирование реконструированных эпидермисов для исследования депигментрирующей активности
Соединения примеров 8 и 21 были включены в концентрации 0,5% в в препарат Simplex в соответствии с примером композиции А. Использовали модели реконструированного эпидермиса Melanoderm В (Black) или Melanoderm A (Asian) (MatTek, USA). Выбранное стандартное соединение представляло собой койевую кислоту, титрованную до 2% в водном растворе. Культуральную среду меняли каждые сутки. Препараты наносят местным способом на эпидермис каждые двое суток. Для нанесения эпидермисы промывают ФСБ, а затем наносят тестируемый препарат.
Предварительное исследование на токсичность дало возможность определить, что доза нанесения для каждой обработки составляет 25 мкл.
Морфология и количество меланоцитов в ткани не модифицированы в результате нанесения препаратов.
Ткани наблюдали 3 независимых эксперта на сутки D3, D7, D10, D14 (Melanoderm B) или D6, D10, D14 и D21 (Melanoderm A).
Препарат Simplex композиция А:
Код Торговое название Количество г/100 г
1 Дистиллированная вода 65,55
2 Finsolv TN 10
3 Миритол 318 10
4 Жидкий вазелин 352 5
5 Арлацель 165 5
6 Пропиленгликоль 3
7 Сепиплюс 400 1,25
8 Активный ингредиент 0
9 2 Na ЭДТА 0,2
Результаты, наблюдаемые на модели Melanoderm В, приведены в таблице 2 ниже:
Таблица 2
Оценка эпидермиса (3 независимых наблюдателя) по сравнению с отрицательным контролем (вода)
Препарат Наблюдения
D3 D7 D10 D14
Отрицательный контроль (вода)
2% койевая кислота 2% водный раствор C(2/3) C(3/3) C(2/3) C(2/3)
Контрольный препарат Simplex C(1/3) C(2/3) F(1/3) F(1/3)
Пример 8 0,5% Simplex C(3/3) C(3/3) C(3/3) C(3/3)
Пример 21 0,5% Simplex C(2/3) C(3/3) C(3/3) C(2/3)
Dx: сутки дозирования или наблюдения
C: цвет эпидермиса светлее (депигментирован) по сравнению с абсолютным контролем
F: цвет эпидермиса темнее (пропигментирован) по сравнению с абсолютным контролем
I: цвет эпидермиса идентичен абсолютному контролю
(X/X): число наблюдений для наблюдаемого эффекта
Окрашивание эпидермиса сравнивают с таковым для отрицательного контроля (вода). Контрольный препарат Simplex не проявляет какого-либо макроскопического депигментирующего эффекта (за исключением D7): данный препарат, таким образом, не обладает каким-либо специфичным эффектом по отношению к отрицательному контролю. С другой стороны, препараты, содержащие соединения в соответствии с примером 8 или примером 21, проявляют макроскопический депигментирующий эффект на D3, D7, D10 и D14 на модели эпидермиса Melanoderm В (Black). Эти результаты действительно показывают специфичный депигментирующий эффект для включенных в препарат примеров 8 и 21.
Результаты, наблюдаемые на модели Melanorderm А, записаны в таблице 3 ниже:
Таблица 3
Оценка эпидермиса (3 независимых наблюдателя) по сравнению с контрольным препаратом Simplex
Препарат/Носитель Наблюдения
D6 D10 D14 D21
Пример 8 0,5% Simplex C(3/3) C(3/3) C(2/3) C(3/3)
Койевая кислота 2% водный раствор C(3/3) C(3/3) C(3/3) C(3/3)
Dx: сутки дозирования или наблюдения
С: цвет эпидермиса светлее (депигментирован) по сравнению с соответствующим контролем
F: цвет эпидермиса темнее (пропигментирован) по сравнению с соответствующим контролем
I: цвет эпидермиса идентичен абсолютному контролю
(X/X): число наблюдений для наблюдаемого эффекта
Препарат, содержащий пример 8, также тестировали в модели Melanoderm A (Asian). Окрашивание эпидермиса сравнивают с таковым для контрольного препарата Simplex. Препарат, содержащий пример 8, проявляет макроскопический депигментирующий эффект на D6, D10, D14, D21. Количественный анализ меланина, проведенный в соответствии с методом, описанным авторами S. Bessous-Touya (J. Invest. Dermatol. 111: 1103-1109 (1998)), проявляет снижение 4,1 мкг меланина по отношению к эпидермисам, обработанным контрольным препаратом Simplex.
4) Композиции
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической или косметической композиции, характеризующейся тем, что она содержит в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение общей формулы (I'):
Figure 00000002
В котором радикалы R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, идентичные приведенным выше, но в котором R4 может представлять собой дополнительно атом водорода или ацетильный радикал, в сочетании с фармацевтически или косметически приемлемым эксципиентом.
Фармацевтическая или косметическая композиция согласно изобретению характеризуется тем, что количество соединения общей формулы (I') варьирует от 0,01% до 10 масс.% и предпочтительно от 0,1% до 5 масс.% по отношению к суммарной массе композиции.
Фармацевтическая или косметическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I') согласно изобретению, характеризуется тем, что она предназначена для депигментации кожи и/или волос на голове и/или волос на теле, лечения и/или предупреждения старения кожи или лечения и/или предупреждения воспаления кожи.
Композиция согласно изобретению может, кроме того, содержать общепринятые косметические адъюванты, в частности, выбранные из жирных фаз, органических растворителей, загустителей, смягчающих средств, замутнителей, стабилизаторов, смягчителей, пеногасителей, гидратирующих агентов, ароматических веществ, увлажнителей, гелеобразующих агентов, консервантов, таких как парабены, полимеров, наполнителей, компонентов с отшелушивающим действием, бактерицидных средств, поглотителей запаха, подщелачивающих или подкисляющих агентов, сурфактантов, регуляторов pH, ингибиторов свободных радикалов, антиоксидантов, витаминов E и C, α-гидроксикислот или термальной воды, такой как термальная вода Avène, или любой другой ингредиент, обычно используемый в косметике, в частности, для получения композиций данного типа.
Композиция согласно изобретению может, кроме того, содержать жирную фазу. Жирная фаза может состоять из масла или воска, либо их смесей, а также содержать жирные кислоты, жирные спирты и сложные эфиры жирных кислот. Масла могут быть выбраны из животных, растительных, минеральных или синтетических масел и, в частности, из вазелинового масла, парафинового масла, силиконовых масел, летучих или нелетучих, таких как диметикон; изопарафинов, полиолефинов, фторированных и перфорированных масел. Воски могут быть аналогично выбраны из животных, ископаемых, растительных или синтетических восков, таких как пчелиные воски, канделильские воски, карнаубские воски, масло карите, нефтяной воск (или микрокристаллический воск), парафин и их смеси.
Композиция согласно изобретению может, кроме того, содержать полиол, смешиваемый с водой при температуре окружающей среды (примерно 25°C), в частности, выбранный из полиолов, имеющих, в частности, от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно имеющих от 2 до 10 атомов углерода, и преимущественно имеющих от 2 до 6 атомов углерода, таких как глицерин;
производных гликоля, таких как пропиленгликоль, бутиленгликоль, пентиленгликоль, гексиленгликоль, дипропиленгликоль, диэтиленгликоль; простых эфиров гликоля, таких как C1-C4 алкиловые эфиры моно-, ди- или трипропиленгликоля, C1-C4 алкиловые эфиры моно-, ди- или триэтиленгликоля; и их смесей.
Композиция согласно изобретению может также содержать загустители или агенты, модифицирующие реологические свойства, такие как, например, неионные этоксилированные гидрофобно модифицированные уретаны, поликарбоксикислотные загустители, такие как сополимеры акрилатов/стеарет-20 метакрилат, карбомеры, сополимеры акрилата и их смеси.
Композиция согласно изобретению может также содержать кислоты и основания, дающие возможность регулировать диапазон pH композиции.
Основания могут быть неорганическими (гидроксид натрия, гидроксид калия, водный аммиак и т.д.) или органическими, такими как моно-, ди- или триэтаноламин, аминометилпропандиол, N-метилглюкамин, основные аминокислоты, такие как аргинин и лизин, и их смеси.
Композиция согласно изобретению может также содержать кондиционирующие агенты для кожи. Примеры кондиционирующих агентов для кожи включают, но не ограничены ими, эмульгирующие агенты, анионные, катионные и неионные эмульгаторы, такие как лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, стеарат натрия, сложный эфир сорбитана; этоксилированные жирные кислоты; этоксилированные жирные спирты, такие как тридецет-9 и ПЭГ-5 этилгексаноат; стеариновую кислоту; любой другой эмульгатор и кондиционирующий агент, известный специалистам в данной области техники; и их смеси.
Композиция согласно изобретению может, кроме того, содержать другие активные ингредиенты, приводящие к дополняющему эффекту.
Композиция согласно изобретению может находиться в любой форме, пригодной для местного введения, в частности на кожу и/или волосы на голове. В частности, она может находиться в форме эмульсий, полученных путем диспергирования масляной фазы в водной фазе, например, эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, либо множественной эмульсии, либо в форме геля, либо в форме впрыскиваемого наполнителя или жидкого, пастообразного или твердого безводного продукта, либо в форме дисперсии в присутствии сферул. Композиция согласно изобретению может также быть менее текучей и находиться в форме белого или цветного крема, мази, молочка, лосьона, сыворотки, пасты, маски, пудры, твердого карандаша или, если целесообразно, аэрозоля, пенки или спрея.
Пример композиции:
Ингредиенты (торговые названия) Значение МНКИ (Международной номенклатуры косметических ингредиентов) Процентное содержание по массе Функция
Дистиллированная Вода QS 100%
вода
Гидролит 5 Пентиленгликоль 3 Увлажнитель, консервант
ЭДТА,2Na Динатриевая соль ЭДТА 0,1 Комплексообразующий агент
Microcare PM4 Феноксиэтанол-парабен 0,8 Консерванты
PCL водорастворимый Тридецет-9 и ПЭГ-5 Этилгексаноат 1,5 Водный смягчитель
II. ПемуленТРМ Сшитый полимер акрилатов/С10-30 ал кила 0,5 Гелеобразующий агент, стабилизирующий агент
III. Стеарин ТР Стеариновая кислота 2 Эмульгатор, фактор консистенции
Жидкий PCL Цетеарилэтилгексаноат и изопропилмиристат 3 Смягчитель
DC200 Диметикон 0,3 Смягчитель
Миритол 318 Триглицериды каприновой или каприловой кислоты 3 Смягчитель
Примол 352 Жидкий вазелин 2 Смягчитель
IV. Депигментирующий активный ингредиент: Соединение общей формулы (I') Активный ингредиент
V. Гидроксид натрия NaOH 0,08 Регулятор рН
В такой композиции процентное содержание активного ингредиента может варьировать от 0,01% до 10 масс.% и предпочтительно от 0,1% до 5 масс.% по отношению к суммарной массе композиции.

Claims (14)

1. Соединение общей формулы (I):
Figure 00000046

в котором:
R1 и R2 представляют собой одновременно или независимо: ОН, атом водорода, C1-C6 алкильный радикал, С16 алкокси радикал или атом галогена;
R4 представляет собой: COR5, пиранозный радикал, который может быть частично или полностью ацетилирован;
R5 представляет собой: С1024 алкильный радикал или C12-C24 алкенильный радикал, содержащий по меньшей мере одну ненасыщенную связь, преимущественно от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 4;
R6 и R7 представляют собой:
- одновременно атом водорода или метильный радикал,
либо,
- когда R6 представляет собой атом водорода, R7 представляет собой C1-C6 алкильный радикал или фенил, замещенный или не замещенный одним или более С13 алкокси радикалами или одним или более атомами галогена,
и фармацевтически или косметически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, характеризующееся тем, что R1 и R2 представляют собой одновременно или независимо атом водорода или С16 алкокси радикал.
3. Соединение по п. 1, характеризующееся тем, что R4 представляет собой COR5, где R5 представляет собой С1418 алкильный радикал или C14-C18 алкенильный радикал, содержащий от 1 до 3 ненасыщенных связей.
4. Соединение по п. 1, характеризующееся тем, что R6 и R7 представляют собой одновременно метильный радикал.
5. Соединение по п. 1, характеризующееся тем, что оно выбрано из одного из нижеследующих соединений:
-2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-ксантен-9-ил)фенилпальмитата
-(9Z,12Z)-2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-ксантен-9-ил)фенилоктадека-9,12-диеноата
-(3R,4S,5S)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата
-9-(3-метокси-4-((3S,4S,5S)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1Н-ксантен-1,8(2Н)-диона
-(3S,4S,5S,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата
-9-(3-метокси-4-((2S,3S,4S,5R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1Н-ксантен-1,8(2Н)-диона
-(3R,4S,5S,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата
-3,3,6,6-тетраметил-9-(4-((2S,3S,4S,5S)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенил)-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1Н-ксантен-1,8(2Н)-диона.
6. Применение соединения общей формулы (I'):
Figure 00000047

в котором радикалы R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, идентичные приведенным в пп. 1-5, но в котором R4 может, кроме того, представлять собой атом водорода или ацетилированный радикал, и его косметически или фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственного средства или в качестве косметически активного ингредиента.
7. Применение по п. 6, где R4 представляет собой атом водорода.
8. Применение по п. 6 для депигментации кожи и/или волос на голове и/или волос на теле, для лечения и/или предупреждения старения кожи или для лечения и/или предупреждения воспаления кожи.
9. Фармацевтическая или косметическая композиция, обладающая антиоксидантной активностью, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение общей формулы (I'), как определено в п. 6 или 7, в сочетании с фармацевтически или косметически приемлемым эксципиентом.
10. Фармацевтическая или косметическая композиция по п. 9, характеризующаяся тем, что количество соединения формулы (I') варьирует от 0,01% до 10 мас.% и предпочтительно от 0,1% до 5 мас.% по отношению к суммарной массе композиции.
11. Фармацевтическая или косметическая композиция по п. 9 для ее применения при депигментации кожи и/или волос на голове и/или волос на теле, при лечении и/или предупреждении старения кожи или при лечении и/или предупреждении воспаления кожи.
12. Способ синтеза соединений общей формулы (I) по любому из пп. 1-5, характеризующийся тем, что две молекулы 1,3-дикетона подвергают
взаимодействию с альдегидом в присутствии кислотных или основных катализаторов:
Figure 00000048

где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют такие же значения, как в пп. 1-5.
13. Способ синтеза соединений общей формулы (I) по любому из пп. 1-4, характеризующийся тем, что фенол подвергают взаимодействию с активированной R5COCl карбоновой кислотой в присутствии основания:
Figure 00000049

где R1, R2, R3, R5, R6 и R7 имеют такие же значения, как в пп. 1-5, и R4 представляет собой COR5.
14. Способ синтеза соединений общей формулы (I) по любому из пп. 1, 2 и 4, характеризующийся тем, что фенол подвергают взаимодействию с пиранозным радикалом, который может быть частично или полностью ацетилирован, в присутствии кислоты Льюиса (BF3, Et2O):
Figure 00000050

где R1, R2, R3, R5, R6 и R7 имеют такие же значения, как в пп. 1-5, и R4 представляет собой пиранозный радикал, который может быть частично или полностью ацетилирован, после чего, если целесообразно, может следовать стадия омыления.
RU2013103030/04A 2010-07-09 2011-07-08 Производные ксантендиона для лечения пигментации и старения кожи RU2598374C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1055595 2010-07-09
FR1055595A FR2962436B1 (fr) 2010-07-09 2010-07-09 Derives de xanthedediones pour le traitement des troubles de la pigmentation et du vieillissement cutane
PCT/EP2011/061637 WO2012004390A1 (en) 2010-07-09 2011-07-08 Xanthenedione derivatives for the treatment of pigmentation and skin ageing disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013103030A RU2013103030A (ru) 2014-08-20
RU2598374C2 true RU2598374C2 (ru) 2016-09-27

Family

ID=43759812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013103030/04A RU2598374C2 (ru) 2010-07-09 2011-07-08 Производные ксантендиона для лечения пигментации и старения кожи

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8906416B2 (ru)
EP (1) EP2590959A1 (ru)
JP (1) JP5829272B2 (ru)
KR (1) KR20130043181A (ru)
CN (1) CN102985415B (ru)
AR (1) AR082141A1 (ru)
AU (1) AU2011275686B2 (ru)
BR (1) BR112013000431A2 (ru)
CA (1) CA2804334A1 (ru)
FR (1) FR2962436B1 (ru)
HK (1) HK1178521A1 (ru)
IL (1) IL224123A (ru)
MA (1) MA34390B1 (ru)
MX (1) MX2013000077A (ru)
NZ (1) NZ605750A (ru)
RU (1) RU2598374C2 (ru)
SG (1) SG186941A1 (ru)
TW (1) TWI538693B (ru)
WO (1) WO2012004390A1 (ru)
ZA (1) ZA201300413B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6219817B2 (ja) * 2013-03-12 2017-10-25 第一三共株式会社 フェニルキサンテン誘導体

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU895985A1 (ru) * 1980-03-27 1982-01-07 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср 9-Ароил-3,3,6,6-тетраметил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроксантен-1,8-дионы в качестве промежуточных продуктов дл синтеза соединений,обладающих антиоксидантной активностью

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3498857B2 (ja) * 1994-01-28 2004-02-23 株式会社ノエビア 皮膚外用剤
GB9707695D0 (en) * 1996-08-07 1997-06-04 Hoffmann La Roche Tricyclic dione derivatives
US7390668B2 (en) * 1996-10-30 2008-06-24 Provectus Pharmatech, Inc. Intracorporeal medicaments for photodynamic treatment of disease
FR2756183B1 (fr) * 1996-11-25 1999-08-27 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Association d'huile et de peptides d'argan utile pour le traitement des troubles lies au vieillissement cutane
EP1210078B1 (en) * 1999-08-13 2008-08-27 Provectus Pharmatech, Inc. Improved topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease
EP1213025A1 (de) * 2000-12-06 2002-06-12 Laboratoires Serobiologiques(Societe Anonyme) Kosmetische und/oder dermopharmazeutische Zubereitungen enthaltend Extrakte aus den Blättern der Pflanze Argania spinosa
GB0215534D0 (en) * 2002-07-04 2002-08-14 Ecole Polytech Selective photochemotherapy using oligonucleotide targeting agents
JP2008520585A (ja) * 2004-11-16 2008-06-19 ルネサンス ハーブス インコーポレイテッド ガルシニア・マンゴスタナl植物から導く薬剤及び治療組成物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU895985A1 (ru) * 1980-03-27 1982-01-07 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср 9-Ароил-3,3,6,6-тетраметил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроксантен-1,8-дионы в качестве промежуточных продуктов дл синтеза соединений,обладающих антиоксидантной активностью

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hitendra N.Karande et al," An efficient synthesis of 1,8-dioxo-octahydxanthenes", ARKIVOC,2007,v.13,p.252-258. *
Hitendra N.Karande et al," An efficient synthesis of 1,8-dioxo-octahydxanthenes", ARKIVOC,2007,v.13,p.252-258. N.G.Kozlov et al, "Vanilline Alanoates in the Synthesis of Hexahydrobenzacridine and Octahydrohydroxanthene Derivatives",Russian J. General Chemistry, 2005,v.75,no.4,p.617-621. RN 30038-65-4. RN 37797-16-3. RN 459783-87-0. RN 309289-57-4. RN 852923-21-8. RN 102159-41-1. RN 329211-33-8. RN 392311-79-4. RN 51071-44-4. RN 144036-28-2. *
N.G.Kozlov et al, "Vanilline Alanoates in the Synthesis of Hexahydrobenzacridine and Octahydrohydroxanthene Derivatives",Russian J. General Chemistry, 2005,v.75,no.4,p.617-621. *
RN 30038-65-4. RN 37797-16-3. RN 459783-87-0. RN 309289-57-4. RN 852923-21-8. RN 102159-41-1. RN 329211-33-8. RN 392311-79-4. RN 51071-44-4. RN 144036-28-2 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL224123A (en) 2016-06-30
SG186941A1 (en) 2013-02-28
KR20130043181A (ko) 2013-04-29
CN102985415B (zh) 2015-07-01
CA2804334A1 (en) 2012-01-12
US20130108568A1 (en) 2013-05-02
MA34390B1 (fr) 2013-07-03
FR2962436A1 (fr) 2012-01-13
TWI538693B (zh) 2016-06-21
NZ605750A (en) 2015-12-24
US8906416B2 (en) 2014-12-09
EP2590959A1 (en) 2013-05-15
BR112013000431A2 (pt) 2016-05-17
HK1178521A1 (en) 2013-09-13
TW201206488A (en) 2012-02-16
JP5829272B2 (ja) 2015-12-09
FR2962436B1 (fr) 2012-12-14
AU2011275686A1 (en) 2013-01-31
WO2012004390A1 (en) 2012-01-12
AR082141A1 (es) 2012-11-14
CN102985415A (zh) 2013-03-20
MX2013000077A (es) 2013-03-18
RU2013103030A (ru) 2014-08-20
JP2013530203A (ja) 2013-07-25
ZA201300413B (en) 2013-09-25
AU2011275686B2 (en) 2014-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1508327B1 (de) Verwendung von 5,7-Dihydroxy-2-methylchromen-4-on zur Hautpflege
EP0853472B1 (fr) Utilisation de carbohydrates pour favoriser la desquamation de la peau
JP5292281B2 (ja) 酸化防止剤
US20080044502A1 (en) Use of an aqueous or hydroalcoholic extract of bauhinia for the preparation of a composition
JP6830580B2 (ja) セラミド含量増加剤
JP4856809B2 (ja) 皮膚外用剤
JP3753188B2 (ja) 新規のサリチル酸誘導体及び化粧品用/又は皮膚用組成物におけるその用途
RU2598374C2 (ru) Производные ксантендиона для лечения пигментации и старения кожи
US20100028278A1 (en) Use of chroman-4-one derivatives
JP2001010926A (ja) 美白剤
US8722729B2 (en) Unsaturated fatty acid monoesters and diesters on ascorbic acid and cosmetic uses thereof
JP5392742B2 (ja) メラニン生成阻害剤
JP4861753B2 (ja) 皮膚外用組成物
RU2539589C2 (ru) Серосодержащие производные резорцина, способ их получения и косметическое применение
EP1811989B1 (de) Zubereitung enthaltend oxidierte flavonoid-derivate
BR112015014312B1 (pt) processo cosmético, uso cosmético, compostos c-xilosídeos e composições
KR101711512B1 (ko) 피부 개선용 조성물
WO2009021590A1 (de) Tyrosinaseinhibitoren
JPWO2008047633A1 (ja) 脂肪族化合物含有美白剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180709