CH666277A5 - 11BETA SUBSTITUTED STEROID DERIVATIVES. - Google Patents
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Description
DESCRIPTION DESCRIPTION
Dans sa demande de brevet européen déposée le 8 janvier 1982 sous le N° 82400025.1 et publiée sous le N° 57115, la titulaire a décrit de nouveaux 19-nor stéroïdes ou 19-nor D-homostéroïdes substitués en position 11 ß de formule I : In its European patent application filed on January 8, 1982 under the number 82400025.1 and published under the number 57115, the licensee described new 19-nor steroids or 19-nor D-homosteroids substituted in position 11 ß of formula I:
dans laquelle R! représente un radical organique renfermant de 1 à in which R! represents an organic radical containing from 1 to
18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'insaturation, le groupement C = A en position 3 représente un groupement oxo, libre ou bloqué sous forme de cétal, un groupement 18 carbon atoms, containing at least one nitrogen, phosphorus or silicon atom, the atom immediately adjacent to carbon at 11 being a carbon atom, R2 represents a hydrocarbon radical containing from 1 to 8 carbon atoms, X represents the remainder of a pentagonal or hexagonal cycle optionally substituted and optionally carrying unsaturation, the group C = A in position 3 represents an oxo group, free or blocked in the form of ketal, a group
/" Z1 / "Z1
\ \ c\ \ \ vs\
nHO OalCj O—CO—alc2 nHO OalCj O — CO — alc2
un groupement C = NOH, un groupement C=NO—alc3, ou un groupement CH2, alcj, alc2 et alc3 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule I. a group C = NOH, a group C = NO — alc3, or a group CH2, alcj, alk2 and alc3 representing an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms or an aralkyl group containing from 7 to 15 carbon atoms, thus than the addition salts with acids of the compounds of formula I.
La titulaire a également décrit un procédé de préparation de ces produits ainsi que leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques renfermant ces médicaments. The licensee also described a process for the preparation of these products as well as their application as medicaments and the pharmaceutical compositions containing these medicaments.
Parmi les produits de formule I, la titulaire a décrit, à l'exemple 4 de la demande ci-dessus, le produit 11 p-(4-diméthylaminophényl) 17ß-hydroxy 17a-(l-propynyl)estra 4,9-dién 3-one de formule: Among the products of formula I, the licensee described, in Example 4 of the above application, the product 11 p- (4-dimethylaminophenyl) 17ß-hydroxy 17a- (1-propynyl) estra 4,9-dien 3-one formula:
0H 0H
Le présent brevet a pour objet les nouveaux composés suivants: The subject of this patent is the following new compounds:
— la l^-[4-(diméthylamino)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(3-hydr-oxyprop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one, - 1 ^ - [4- (dimethylamino) phenyl] 17ß-hydroxy 17a- (3-hydr-oxyprop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one,
— la 11 ß-(4-aminopl^nyl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one, - 11 ß- (4-aminopl ^ nyl) 17ß-hydroxy 17a- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one,
— la 11 ß-[4-(nMthylamino)phänyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one, - 11 ß- [4- (nMthylamino) phänyl] 17ß-hydroxy 17a- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one,
— leN-[4-[17ß-hydroxy 3-oxo 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-diên 1 ^-yl]phényl]acétamide, et The N- [4- [17ß-hydroxy 3-oxo 17a- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 1 ^ -yl] phenyl] acetamide, and
— l'acide 11 ß-[4-(dimethylamino)phenyl] 17ß-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-prégna 4,9-diên 20-yne 21-carboxylique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. - 11 ß- [4- (dimethylamino) phenyl] 17ß-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-pregna 4,9-dien 20-yne 21-carboxylic acid, as well as their addition salts with acids.
Ces produits sont susceptibles de constituer des métabolites de la 1 lß-[4-(dimethylamino)phenyl] 17ß-hydroxy 17a-(l-propynyl)estra 4,9-dién 3-one décrite dans la demande citée précédemment. These products are capable of constituting metabolites of the 1 lß- [4- (dimethylamino) phenyl] 17ß-hydroxy 17a- (l-propynyl) estra 4,9-dien 3-one described in the application cited above.
Les produits objets du présent brevet ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologi-que; ils possèdent en particulier une remarquable activité antigluco-corticoïde. The products which are the subject of this patent as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids are products which are particularly advantageous from the pharmacological point of view; in particular, they have remarkable anti-glucocorticoid activity.
L'étude des produits a également permis de mettre en évidence une remarquable activité antiprogestomimétique. Les produits objets du présent brevet ainsi que leurs sels d'addition avec les acides The study of the products also made it possible to highlight a remarkable antiprogestomimetic activity. The products which are the subject of this patent and their addition salts with acids
5 5
K) K)
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
3 3
666277 666277
pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoïdes; ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoïdes et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie. pharmaceutically acceptable can therefore be used as medicaments to combat mainly the side effects of glucocorticoids; they also make it possible to combat disorders due to hypersecretion of glucocorticoids and in particular against aging in general and more particularly against hypertension, atherosclerosis, osteoporosis, diabetes, obesity as well as depression. immunity and insomnia.
Les produits objets du présent brevet ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, qui possèdent des propriétés antiprogestomimétiques, peuvent être utilisés pour préparer des contraceptifs originaux; ils peuvent également être utilisés contre les dérèglements hormonaux et, par ailleurs, ils peuvent présenter un intérêt dans le traitement des cancers hormonodépen-dants. The products which are the subject of this patent as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, which have antiprogestomimetic properties, can be used to prepare original contraceptives; they can also be used against hormonal disturbances and, moreover, they can be of interest in the treatment of hormone-dependent cancers.
Les produits objets du présent brevet ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être utilisés dans le traitement des aménorrhées, des disménorrhées et des insuffisances lutéales. The products which are the subject of this patent as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids can also have progestomimetic properties and can thus be used in the treatment of amenorrhea, dismenorrhea and luteal insufficiency.
L'invention a donc pour objet à titre de médicaments les composés mentionnés précédemment pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses utilisées ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. The subject of the invention is therefore, as medicaments, the compounds mentioned above that are pharmaceutically acceptable, that is to say non-toxic at the doses used, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g et prêférentiellement de 100 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale. The useful dosage varies depending on the condition to be treated and the route of administration; it can vary for example from 10 mg to 1 g and preferably from 100 mg to 1 g per day in adults by the oral route.
Les nouveaux composés objets du présent brevet et leurs sels, tels que définis ci-dessus, peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits composés. The new compounds which are the subject of this patent and their salts, as defined above, can be used to prepare pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of said compounds.
Les composés objets du présent brevet et leurs sels sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. The compounds which are the subject of this patent and their salts are used by the digestive, parenteral or local route. They can be prescribed in the form of tablets, simple or coated, capsules, granules, suppositories, injections, ointments, creams, gels, which are prepared according to the usual methods.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans les compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffi-niques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul-sifiants, les conservateurs. The active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé objet du présent brevet ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. A subject of the invention is therefore pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound which is the subject of this patent or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
Comme sels d'addition des produits de l'invention avec les acides, on peut citer notamment les chlorhydrates et les méthane-sulfonates. Mention may in particular be made, as addition salts of the products of the invention with the acids, of hydrochlorides and methane sulfonates.
Les produits objets du présent brevet peuvent être préparés selon le procédé décrit dans la demande européenne N° 57115. The products which are the subject of this patent can be prepared according to the process described in European application No. 57115.
Les produits de formule A: Formula A products:
H-N H-N
R 11 R 11
dans laquelle Rt, représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle peuvent également être préparés comme suit: in which Rt represents a hydrogen atom or a methyl radical can also be prepared as follows:
On soumet, en présence de chlorure cuivreux, un produit de formule Illa: A product of formula Illa is subjected, in the presence of cuprous chloride:
30 30
(Illa) (Illa)
dans laquelle K représente un groupe cétonique protégé, à l'action d'un magnésien de formule: io R ' 11 in which K represents a protected ketone group, to the action of a magnesian of formula: io R '11
N NOT
R" 11 R "11
dans lequel R'jx et R"!t sont tels que soit ils représentent tous les i5 deux un radical allyle, soit l'un représente un radical allyle et l'autre un radical méthyle, et X représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule: in which R'jx and R "! t are such that either they both represent an allyl radical, or one represents an allyl radical and the other a methyl radical, and X represents a halogen atom, for obtain a product of formula:
R'11. R'11.
R" 11 R "11
dans laquelle R'j lt R"x % et K ont la signification précédente, que l'on traite par un réactif de désallylation pour obtenir un produit de formule: in which R'j lt R "x% and K have the above meaning, which is treated with a desallylation reagent to obtain a product of formula:
H-N H-N
/ OH 11 ^.CzC-CHj / OH 11 ^ .CzC-CHj
(C) (VS)
K K
OH OH
dans laquelle Rn et K ont la signification précédente, produit que l'on traite par un réactif de déshydratation susceptible de libérer la fonction cétone pour obtenir les produits de formule A précitée. in which Rn and K have the above meaning, product which is treated with a dehydration reagent capable of releasing the ketone function to obtain the products of formula A above.
40 Le groupe cétonique représenté par K peut être de préférence un radical diméthoxy ou éthylènedioxy. The ketone group represented by K may preferably be a dimethoxy or ethylenedioxy radical.
X représente de préférence un atome de chlore ou de brome. X preferably represents a chlorine or bromine atom.
Le réactif de désallylation est de préférence le réactif de Wilkin-son en présence de diazabicyclooctane. The desallylation reagent is preferably the Wilkin-son reagent in the presence of diazabicyclooctane.
45 Le réactif de déshydratation susceptible de libérer la fonction cétone est de préférence l'acide chlorhydrique dilué. 45 The dehydration reagent capable of releasing the ketone function is preferably dilute hydrochloric acid.
Le produit de formule Al : The product of formula Al:
HjC> HjC- HjC> HjC-
-•C=C-C02H - • C = C-C02H
(Al) (Al)
peut également être préparé comme suit: on fait agir un produit de formule HC=C—C02T dans laquelle T représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'une base forte, sur un produit de formule: can also be prepared as follows: a product of formula HC = C — C02T in which T represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, in the presence of a strong base, is acted on a product of formula:
(D) (D)
666 277 666,277
dans laquelle K a la signification précédente, pour obtenir un produit de formule: in which K has the above meaning, to obtain a product of formula:
que l'on traite par un agent de déshydratation susceptible de libérer la fonction cétone pour obtenir un produit de formule: which are treated with a dehydrating agent capable of releasing the ketone function to obtain a product of formula:
produit que l'on traite, lorsque T représente un radical alkyle, par un agent de saponification pour obtenir un produit de formule Al. product which is treated, when T represents an alkyl radical, with a saponification agent to obtain a product of formula Al.
La base forte que l'on utilise de préférence est le butyllithium. Lorsque T représente un atome d'hydrogène, on utilise deux équivalents de la base. The strong base which is preferably used is butyllithium. When T represents a hydrogen atom, two equivalents of the base are used.
L'agent de saponification est de préférence la soude en milieu alcoolique. The saponification agent is preferably sodium hydroxide in an alcoholic medium.
Le présent brevet a également pour objet, à titre de moyens pour la préparation des composés selon l'invention, les produits de formule: The present patent also relates, by way of means for the preparation of the compounds according to the invention, to the products of formula:
dans laquelle K représente un groupe cétonique protégé sous forme de cétal et R' ! j et R" n sont tels que : in which K represents a ketone group protected in the form of a ketal and R ′! j and R "n are such that:
— soit ils représentent tous les deux un radical alkyle, - either they both represent an alkyl radical,
— soit l'un représente un radical allyle et l'autre un radical méthyle. - either one represents an allyl radical and the other a methyl radical.
ainsi que les produits de formule: as well as the formula products:
de carbone. of carbon.
Les produits de formule Illa sont décrits dans la demande européenne N° 57115 ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles. The products of formula Illa are described in European application No. 57115 or can be prepared according to the usual methods.
Exemple I : Example I:
llß-[4-( Diméthylaminojphènyl] 17ß-hydroxy 17a-(3-hydroxy-prop-1-ynylìestra 4,9-diên 3-one llß- [4- (Dimethylaminojphenyl] 17ß-hydroxy 17a- (3-hydroxy-prop-1-ynylìestra 4,9-diên 3-one
A une solution 1,6M dans l'éther de méthyllithium, on introduit goutte à goutte sous argon, entre 10 et 15= C et sous agitation, 3,1 g d'éther tétrahydropyrannylique de l'alcool propargylique dans 6 cm3 d'éther. To a 1.6M solution in methyllithium ether, 3.1 g of tetrahydropyrannyl ether of propargyl alcohol in 6 cm3 of ether are introduced dropwise under argon, between 10 and 15 = C and with stirring. .
On maintient la température au-dessous de 15e C, agite pendant 10 minutes, puis ajoute en 15 minutes une solution de 2 g de 3,3-5 (1,2-éthanediylbis(oxy) 11 p-[4-(dimêthylamino)phényl] 5a-hydroxy-estra 9-én 17-one (préparée à l'exemple 7 A de la demande européenne N° 57115) dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. A la fin de l'introduction, on rajoute 15 cm3 de tétrahydrofuranne et poursuit l'agitation pendant 30 minutes à température ambiante. On dilue le io milieu avec une solution de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution de chlorure de sodium, sèche et distille à sec. The temperature is maintained below 15th C., stirred for 10 minutes, then a solution of 2 g of 3.3-5 (1,2-ethanediylbis (oxy) 11 p- [4- (dimethylamino)) is added in 15 minutes. phenyl] 5a-hydroxy-estra 9-en 17-one (prepared in Example 7 A of European application No. 57115) in 15 cm3 of tetrahydrofuran. At the end of the introduction, 15 cm3 of tetrahydrofuran are added and the stirring is continued for 30 minutes at room temperature, the medium is diluted with an ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, washed with a sodium chloride solution, dried and distilled to dryness.
L'huile obtenue est dissoute dans 20 cm3 de mêthanol. On ajoute 5 cm3 d'acide chlorhydrique au Zi (ou environ 5N) et laisse 2 heures 15 à température ambiante. On ajoute de la glace, 5 cm3 d'ammoniaque concentrée et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, puis avec une solution de chlorure de sodium, sèche, distille à sec, cristallise le résidu dans l'éther éthylique. On ajoute de l'éther isopropylique puis filtre, lave et sèche vers 50° C. On obtient 1,42 g de produit recherché 20 que l'on purifie comme suit: on dissout le produit dans le chloroforme, filtre la solution et concentre à sec. On ajoute 3 cm3 de chloroforme au résidu, le dissout à chaud et ajoute 3 cm3 d'éther isopropylique. On amorce la cristallisation et laisse refroidir lentement. On ajoute 6 cm3 d'éther isopropylique, laisse deux heures à 25 température ambiante puis essore. On lave avec un mélange chloro-forme/éther isopropylique (1:3) et sèche vers 50° C. The oil obtained is dissolved in 20 cm3 of methanol. 5 cm3 of hydrochloric acid are added to the Zi (or approximately 5N) and left for 2 hours 15 minutes at room temperature. Ice, 5 cm 3 of concentrated ammonia and added to ethyl acetate are added. Washed with water, then with a solution of sodium chloride, dried, distilled to dryness, crystallized the residue in ethyl ether. Isopropyl ether is added, then filtered, washed and dried at around 50 ° C. 1.42 g of sought product is obtained which is purified as follows: the product is dissolved in chloroform, the solution is filtered and concentrated to dry. 3 cm 3 of chloroform are added to the residue, dissolved hot and 3 cm 3 of isopropyl ether are added. The crystallization is initiated and allowed to cool slowly. 6 cm 3 of isopropyl ether are added, the mixture is left for two hours at room temperature and then wrung. Wash with a chloroform / isopropyl ether mixture (1: 3) and dry at around 50 ° C.
On obtient 1,36 g de produit que l'on redissout dans 4 cm3 de chloroforme et ajoute 2 fois 4 cm3 d'éther isopropylique. 1.36 g of product are obtained which is redissolved in 4 cm3 of chloroform and 2 times 4 cm3 of isopropyl ether are added.
On obtient 1,3 g de produit attendu. F = 229° C. 30 (a)D = +133°+2,5° (C = 1% CHC13). 1.3 g of expected product are obtained. M = 229 ° C. 30 (a) D = + 133 ° + 2.5 ° (C = 1% CHC13).
Analyse pour C29H3SN03 : Analysis for C29H3SN03:
Calculé: C 76,45 H 7,57 N3,06% Calculated: C 76.45 H 7.57 N 3.06%
Trouvé: C 76,8 H 8,0 N3,l % Found: C 76.8 H 8.0 N3, l%
35 35
Exemple 2: Example 2:
1 lß-( 4-Aminophényl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one 1 lß- (4-Aminophenyl) 17ß-hydroxy 17a- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one
4Q Stade A: 3,3-Diméthoxy 1 lß-[4-(diallylamino)phenyl] 17a-(prop-l-ynyl)estra 9-én 5a, 17ß-diol a) Préparation de la N,N-diallyl 4-bromoaniline 4Q Stage A: 3,3-Dimethoxy 1 lß- [4- (diallylamino) phenyl] 17a- (prop-l-ynyl) estra 9-en 5a, 17ß-diol a) Preparation of N, N-diallyl 4- bromoaniline
On ajoute à température ambiante une solution de 300 cm3 de benzène, 11,8 g de bromure de tétradécyltriméthylammonium, 60,2 g 45 de 4-bromoaniline et 60 cm3 de bromure d'allyle dans 150 g de soude en pastille dissous dans 300 cm3 d'eau. A solution of 300 cm3 of benzene, 11.8 g of tetradecyltrimethylammonium bromide, 60.2 g 45 of 4-bromoaniline and 60 cm3 of allyl bromide in 150 g of sodium hydroxide tablet dissolved in 300 cm3 is added at room temperature. of water.
On agite 87 heures à température ambiante. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, évapore sous pression réduite et obtient 89 g d'une huile que l'on purifie par filtration sur silice (éluant: 50 cyclohexane). On sépare 81,7 g de liquide jaune par distillation, on obtient un composé pur (Eb = 105° C/10"1 mmHg). Agitation is carried out for 87 hours at room temperature. Extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, evaporated under reduced pressure and obtained 89 g of an oil which is purified by filtration on silica (eluent: 50 cyclohexane). 81.7 g of yellow liquid are separated by distillation, a pure compound is obtained (bp = 105 ° C / 10 "1 mmHg).
Analyse pour C12H14BrN: Analysis for C12H14BrN:
Calculé: C 57,16 H 5,59 Br 31,69 N5,55% 55 Trouvé: C 56,9 H 5,7 Br31,9 N 5,5 % Calculated: C 57.16 H 5.59 Br 31.69 N5.55% 55 Found: C 56.9 H 5.7 Br31.9 N 5.5%
b) Préparation du magnésien b) Preparation of the magnesian
On chauffe à 55° C sous azote 5,25 g de magnésium dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, verse quelques gouttes de bromure d'éthylène 60 et ajoute goutte à goutte une solution de 15,3 g de N,N-diallyl 4-bromoaniline dans le tétrahydrofuranne (quantité suffisante pour 120 cm3). On maintient 40 minutes la température intérieure à 55J C, puis laisse revenir à température ambiante. 5.25 g of magnesium in 10 cm 3 of tetrahydrofuran are heated to 55 ° C. under nitrogen, a few drops of ethylene bromide 60 are poured and a solution of 15.3 g of N, N-diallyl 4-bromoaniline is added dropwise. in tetrahydrofuran (sufficient quantity for 120 cm3). The internal temperature is maintained for 40 minutes at 55 ° C., then allowed to return to ambient temperature.
65 c) Condensation 65 c) Condensation
On dissout 5,6 g de 3,3-diméthoxy 5a, 10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl)estra 9(1 l)-én 17 ß-ol préparé selon le brevet français N° 2 522.328 (prép. 4) dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 5.6 g of 3,3-dimethoxy 5a, 10a-epoxy 17a- (prop-1-ynyl) estra 9 (1 l) -en 17 ß-ol, prepared according to French Patent No. 2,522,328 (prep. 4) in 50 cm3 of tetrahydrofuran. We add
5 5
666277 666277
560 mg de chlorure cuivreux et refroidit sous azote à 0 à — 5° C. On ajoute goutte à goutte en 40 minutes 125 cm3 de magnésien préparé ci-dessus. On laisse réagir 18 heures, verse le mélange réactionnel dans une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave, sèche et obtient, après évaporation du solvant, environ 16 g d'une huile jaune que l'on Chromatographie sur silice en êluant avec le mélange benzène/acétate d'éthyle (85:15) à 1% de triéthylamine et sépare 7,3 g de produit. Après cristallisation dans l'éther isopropylique de 1,52 g de produit obtenu par Chromatographie, on recueille 1,04 g de produit pur. 560 mg of cuprous chloride and cooled under nitrogen to 0 to -5 ° C. 125 cm3 of magnesium prepared above are added dropwise over 40 minutes. The reaction medium is left to react for 18 hours, the reaction mixture is poured into an ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. Wash, dry and obtain, after evaporation of the solvent, about 16 g of a yellow oil which is chromatographed on silica eluting with the benzene / ethyl acetate mixture (85:15) with 1% triethylamine and separating 7.3 g of product. After crystallization from isopropyl ether of 1.52 g of product obtained by chromatography, 1.04 g of pure product are collected.
Stade B: 3,3-Diméthoxy lip-(4-aminophényl) 17a-(prop-l-ynyl)estra 9-én 5a, 17ß-diol Stage B: 3,3-Dimethoxy lip- (4-aminophenyl) 17a- (prop-1-ynyl) estra 9-en 5a, 17ß-diol
On dissout 4,3 g de produit obtenu au stade A dans 80 cm3 d'éthanol et 5 cm3 d'eau. On ajoute 215 mg de diazabicyclooctane et 430 mg de réactif de Wilkinson [chlorotris(triphénylphosphine)rho-dium]. On chauffe 30 minutes au reflux, refroidit, dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient le produit attendu après évaporation de la phase organique. 4.3 g of product obtained in Stage A are dissolved in 80 cm3 of ethanol and 5 cm3 of water. 215 mg of diazabicyclooctane and 430 mg of Wilkinson's reagent [chlorotris (triphenylphosphine) rho-dium] are added. The mixture is heated at reflux for 30 minutes, cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The expected product is obtained after evaporation of the organic phase.
Stade C: 11 ß-(4-Aminophenyl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one Stage C: 11 ß- (4-Aminophenyl) 17ß-hydroxy 17a- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one
Le produit obtenu au stade B est dissous dans 50 cm3 de métha-nol et 15 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On laisse 1 heure 15 min à température ambiante, puis verse la solution dans une solution de . carbonate acide de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave, sèche, évapore la phase organique et obtient 4 g de produit brut que l'on dissout dans du chlorure de méthylène. On purifie par Chromatographie sur silice en éluant d'abord à l'éther éthylique, puis avec le mélange éther/acétate d'éthyle (9:1) et recueille 1,5 g de produit attendu. 2,4 g de produit obtenu de cette façon sont dissous dans le chlorure de méthylène, la solution filtrée est diluée par de l'éther isopropylique, puis concentrée pour chasser le chlorure de méthylène. On glace, essore et obtient 2,18 g de produit cristallisé. On obtient un produit purifié en recristallisant dans un mélange chlorure de mé-thylène/éthanol, puis en empâtant dans l'éthanol au reflux. F = 286° C. The product obtained in stage B is dissolved in 50 cm3 of metha-nol and 15 cm3 of 2N hydrochloric acid. It is left for 1 hour 15 minutes at room temperature, then poured the solution into a solution of. sodium acid carbonate and extract with ethyl acetate. Wash, dry, evaporate the organic phase and obtain 4 g of crude product which is dissolved in methylene chloride. Purification is carried out by chromatography on silica, eluting first with ethyl ether, then with ether / ethyl acetate (9: 1) and 1.5 g of the expected product are collected. 2.4 g of product obtained in this way are dissolved in methylene chloride, the filtered solution is diluted with isopropyl ether, then concentrated to remove the methylene chloride. It is ice-cold, drained and 2.18 g of crystallized product is obtained. A purified product is obtained by recrystallizing from a methylene chloride / ethanol mixture, then by impasting in ethanol at reflux. M = 286 ° C.
(a)D = +112,5°+1,5° (c = 1% CHC13). (a) D = + 112.5 ° + 1.5 ° (c = 1% CHC13).
Analyse pour C27H31N02: Analysis for C27H31N02:
Calculé: C 80,76 H 7,78 N 3,49% Calculated: C 80.76 H 7.78 N 3.49%
Trouvé: C80,6 H 8,1 N3,3 % Found: C80.6 H 8.1 N3.3%
Exemple 3: Example 3:
17ß-Hydroxy 11 ß-[4-(mëthylamino )phényl] 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-diên 3-one 17ß-Hydroxy 11 ß- [4- (methylamino) phenyl] 17a- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one
Stade A: 3,3-(Ethanediylbisoxy) llß-[4-(N-möthylN-allyl-amino)phényl] 17ß-(prop-l-ynyl)estra 9-én 5a, 17ß-diol Stage A: 3.3- (Ethanediylbisoxy) llß- [4- (N-möthylN-allyl-amino) phenyl] 17ß- (prop-1-ynyl) estra 9-en 5a, 17ß-diol
1) Préparation du 4-bromo N-mèthyl N-allylaniline a) N-méthyl 4-bromoaniline 1) Preparation of 4-bromo N-methyl N-allylaniline a) N-methyl 4-bromoaniline
On ajoute sous atmosphère inerte en 45 minutes une solution contenant 179 g de brome dans 120 cm3 d'acide acétique à un mélange de 120 g de N-méthylaniline dans 600 cm3 d'acide acétique, en maintenant la température inférieure à 40° C. A solution containing 179 g of bromine in 120 cm3 of acetic acid is added under an inert atmosphere over 45 minutes to a mixture of 120 g of N-methylaniline in 600 cm3 of acetic acid, keeping the temperature below 40 ° C.
On agite 1 heure 15 minutes, en laissant revenir à température ambiante, puis verse sur un mélange d'eau et de glace, alcalinise par de la lessive de soude jusqu'à pH = 10, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases chlorométhyléniques avec une solution saturée en chlorure de sodium, les sèche et les concentre à sec sous pression réduite; on recueille 213 g de produit attendu. Agitation is carried out for 1 hour 15 minutes, leaving to return to ambient temperature, then poured onto a mixture of water and ice, basified with sodium hydroxide solution to pH = 10, extracted with methylene chloride, washed with chloromethylenic phases with a saturated solution of sodium chloride, dries them and concentrates them to dryness under reduced pressure; 213 g of expected product are collected.
b) 4-Bromo N-méthyl N-allylaniline b) 4-Bromo N-methyl N-allylaniline
On ajoute goutte à goutte sous atmosphère inerte 280 cm3 d'une solution éthérée de bromure d'éthylmagnésium dans 50,05 g du produit obtenu au stade a) en maintenant la température inférieure à 20° C. On agite 30 minutes, puis ajoute en 15 minutes 28 cm3 de bromure d'allyle et chauffe au reflux pendant 40 minutes. On laisse refroidir, ajoute goutte à goutte 25 cm3 d'une solution N de bromure d'éthylmagnésium, agite 25 minutes. On verse le mélange réactionnel sur une solution glacée de chlorure d'ammonium, 280 cm3 of an ethereal solution of ethylmagnesium bromide in 50.05 g of the product obtained in stage a) are added dropwise under an inert atmosphere, keeping the temperature below 20 ° C. The mixture is stirred for 30 minutes, then added 15 minutes 28 cm3 of allyl bromide and heats at reflux for 40 minutes. The mixture is allowed to cool, 25 cm3 of a solution N of ethylmagnesium bromide are added dropwise, the mixture is stirred for 25 minutes. The reaction mixture is poured onto an ice-cold solution of ammonium chloride,
décante la phase aqueuse, extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec et recueille 61,35 g de produit attendu. decant the aqueous phase, extract with methylene chloride, dry, concentrate to dryness and collect 61.35 g of the expected product.
2) Préparation du magnésien 2) Preparation of the magnesian
On chauffe à 40° C une suspension de 1,4 g de magnésium dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute quelques gouttes de la solution de 9,4 g de 4-bromo N-méthyl N-allylaniline dans 26 cm3 de tétrahydrofuranne. A suspension of 1.4 g of magnesium in 10 cm 3 of tetrahydrofuran is heated to 40 ° C. and a few drops of the solution of 9.4 g of 4-bromo N-methyl N-allylaniline in 26 cm 3 of tetrahydrofuran are added.
On amorce le démarrage du magnésium en ajoutant quelques gouttes de bromure d'éthylène, puis poursuit l'addition en 30 minutes de la solution de dérivé bromé de façon à maintenir la température à 60° C. The start of the magnesium is started by adding a few drops of ethylene bromide, then the addition continues over 30 minutes of the brominated derivative solution so as to maintain the temperature at 60 ° C.
On maintient la température à 60° C par un bain d'huile pendant encore 30 minutes. On refroidit et titre par l'iode 0,93 Mo/litre. The temperature is maintained at 60 ° C by an oil bath for another 30 minutes. It is cooled and titrated with iodine 0.93 MB / liter.
3) Condensation 3) Condensation
On refroidit par un bain à 0° C une solution de 4,4 g de 5a, 10a-époxy 3,3-[(l,2-éthanediylbisoxy)] 17a-(prop-l-ynyl)estra 9(ll)-én 17ß-ol préparé à l'exemple 5 (de la demande européenne N° 57115) dans 44 cm3 de tétrahydrofuranne à laquelle on a ajouté 450 mg de chlorure cuivreux, puis ajoute goutte à goutte en 40 minutes 34 cm3 de magnésien 0,93M préparé ci-dessus. On laisse une heure à 0° C, dilue avec 50 cm3 de tétrahydrofuranne, puis verse dans une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique, sèche, évapore sous pression réduite et obtient 10,7 g de produit impur. Le produit est filtré sur silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 7:3). On obtient 5,2 g de produit attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. A solution of 4.4 g of 5a, 10a-epoxy 3.3 - [(1,2-ethanediylbisoxy)] 17a- (prop-l-ynyl) estra 9 (ll) - is cooled by a bath at 0 ° C. en 17ß-ol prepared in Example 5 (from European application No. 57115) in 44 cm3 of tetrahydrofuran to which 450 mg of cuprous chloride has been added, then 34 cm3 of 0.93M magnesium is added dropwise over 40 minutes prepared above. It is left for one hour at 0 ° C., diluted with 50 cm 3 of tetrahydrofuran, then poured into an ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed, dried, evaporated under reduced pressure and 10.7 g of impure product are obtained. The product is filtered on silica (eluent: benzene / ethyl acetate 7: 3). 5.2 g of expected product are obtained, which product is used as it is for the following stage.
Stade B: 3,3-(Ethanediylbisoxy) 11 ß-[4-^thylamino)plrenyl] 17a-(prop-l-ynyl)estra 9-én 5a, 17ß-diol Stage B: 3.3- (Ethanediylbisoxy) 11 ß- [4- ^ thylamino) plrenyl] 17a- (prop-1-ynyl) estra 9-en 5a, 17ß-diol
A une solution de 1 g de produit obtenu au stade A dans 10 cm3 d'éthanol, on ajoute 100 mg de réactif de Wilkinson [chlorotris(tri-phénylphosphine)rhodium] et chauffe au reflux. Après 30 minutes de reflux, on évapore sous pression réduite et filtre le produit obtenu sur silice (éluant: chlorure de méthylène, puis éther). On réunit les éluants, amène à sec et cristallise dans l'éther isopropylique. On essore, lave, sèche et obtient 805 mg de cristaux. F = 225° C. To a solution of 1 g of product obtained in Stage A in 10 cm 3 of ethanol, 100 mg of Wilkinson's reagent [chlorotris (tri-phenylphosphine) rhodium] is added and the mixture is heated to reflux. After 30 minutes of reflux, the mixture is evaporated under reduced pressure and the product obtained is filtered on silica (eluent: methylene chloride, then ether). The eluents are combined, brought to dryness and crystallized from isopropyl ether. It is filtered, washed, dried and 805 mg of crystals are obtained. M = 225 ° C.
Analyse pour C30H3!,NO4 = 477,65: Analysis for C30H3!, NO4 = 477.65:
Calculé: C 75,44 H 8,23 N2,93% Calculated: C 75.44 H 8.23 N 2.93%
Trouvé: C75,7 H 8,4 N2,9 % Found: C75.7 H 8.4 N2.9%
Stade C: 17ß-Hydroxy l^-[4-(méthylamino)phényl] 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one Stage C: 17ß-Hydroxy l ^ - [4- (methylamino) phenyl] 17a- (prop-l-ynyl) estra 4,9-dien 3-one
On dissout 770 mg de produit obtenu au stade B dans 7,7 cm3 de méthanol et 7,7 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Après une heure de réaction, on dilue avec 10 cm3 d'eau. On filtre, dilue par une solution de bicarbonate de sodium, précipite et sèche à 70° C sous pression réduite. 770 mg of product obtained in Stage B is dissolved in 7.7 cm3 of methanol and 7.7 cm3 of 2N hydrochloric acid. After one hour of reaction, diluted with 10 cm3 of water. Filtered, diluted with a sodium bicarbonate solution, precipitated and dried at 70 ° C under reduced pressure.
On obtient 640 mg de produit brut que l'on cristallise dans un mélange chlorure de méthylène/éther isopropylique. On obtient 567 mg de produit purifié. 640 mg of crude product are obtained which is crystallized from a methylene chloride / isopropyl ether mixture. 567 mg of purified product are obtained.
On obtient un échantillon analytique en purifiant par Chromatographie et recristallisation dans un mélange chloroforme/éther isopropylique. F = 238° C. An analytical sample is obtained by purifying by chromatography and recrystallization from a chloroform / isopropyl ether mixture. M = 238 ° C.
Analyse pour C28H33N02 = 415,58: Analysis for C28H33N02 = 415.58:
Calculé: C 79,96 H 7,9 N3,32% Calculated: C 79.96 H 7.9 N 3.32%
Trouvé: C80,l H 8,1 N3,3 % Found: C80, W H 8.1 N 3.3%
Exemple 4: Example 4:
N-[4-[17ß-hydroxy 3-oxo 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién llß-yl]phénylJacétamide N- [4- [17ß-hydroxy 3-oxo 17a- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 11ß-yl] phenylJacetamide
1,42 g de 11 P-(4-aminophényl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)es-tra 4,9-dién 3-one est mis en suspension dans 14 cm3 de benzène et 1.42 g of 11 P- (4-aminophenyl) 17ß-hydroxy 17a- (prop-1-ynyl) es-tra 4,9-dien 3-one is suspended in 14 cm3 of benzene and
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
666 277 666,277
6 6
3,5 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 0,37 cm3 d'anhydride acétique et agite à température ambiante pendant une heure, puis verse sur une solution saturée de carbonate acide de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis sèche. Après évaporation du solvant, on obtient 1,62 g de produit brut que l'on purifie par Chromatographie sur silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 1,524 g de produit purifié que l'on dissout dans le minimum de chlorure de méthylène, puis précipite par addition d'éther isopropylique. On essore, lave à l'éther isopropylique, puis sèche sous pression réduite. On obtient 1,47 g de produit pur. Rf = 0,28 (acétate d'éthyle pur). 3.5 cm3 of tetrahydrofuran. 0.37 cm3 of acetic anhydride is added and the mixture is stirred at room temperature for one hour, then poured onto a saturated solution of sodium hydrogen carbonate. Extracted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, then dried. After evaporation of the solvent, 1.62 g of crude product are obtained which is purified by chromatography on silica eluting with ethyl acetate. 1.524 g of purified product is obtained which is dissolved in the minimum amount of methylene chloride, then precipitated by addition of isopropyl ether. It is filtered, washed with isopropyl ether, then dried under reduced pressure. 1.47 g of pure product are obtained. Rf = 0.28 (pure ethyl acetate).
RMN (CDC13): 0,51 ppm (18-Mé), 1,91 ppm (CH3-C=C-), 2,16 ppm (CH3CO), 4,4 ppm (H en 11), 5,8 ppm (H en 4). NMR (CDC13): 0.51 ppm (18-Me), 1.91 ppm (CH3-C = C-), 2.16 ppm (CH3CO), 4.4 ppm (H in 11), 5.8 ppm (H in 4).
Exemple 5: Example 5:
Acide 1 lß-[4-(dimêthylamino)phényl] 17ß-hydroxy 3-oxo 19-nor I7a-prégna 4,9-dién 20-yne 21-carboxylique Acid 1 lß- [4- (dimethylamino) phenyl] 17ß-hydroxy 3-oxo 19-nor I7a-pregna 4,9-dien 20-yne 21-carboxylic
Stade A: 3,3-(Ethanediylbisoxy) 5a, 17ß-dihydroxy llß-[4-di-méthylaminophényl] 19-nor 17a-prégna 4,9-dién 20-yne 21-carboxy-late d'éthyle Stage A: 3.3- (Ethanediylbisoxy) 5a, 17ß-dihydroxy llß- [4-di-methylaminophenyl] 19-nor 17a-pregna 4,9-dien 20-yne 21-ethyl carboxy-late
A une solution de 10 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,51 cm3 de propiolate d'éthyle, on ajoute en 30 minutes à — 70° C 3 cm3 d'une solution 1,68M de n-butyllithium dans l'hexane. To a solution of 10 cm 3 of tetrahydrofuran and 0.51 cm 3 of ethyl propiolate, 3 cm 3 of a 1.68 M solution of n-butyllithium in hexane are added over a period of 30 minutes at -70 ° C.
On agite la solution obtenue pendant 10 minutes, puis introduit en 15 minutes 452 mg de 3,3-(éthanediylbisoxy) 5a-hydroxy llß-[4-(diméthylamino)phényl]estra 9-én 17-one (préparée à l'exemple 7 A de la demande européenne N° 57115) en solution dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite une heure à — 70° C, puis ajoute 0,5 cm3 d'acide acétique. On laisse revenir à température ambiante, ajoute du carbonate acide de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, The solution obtained is stirred for 10 minutes, then 452 mg of 3.3- (ethanediylbisoxy) 5a-hydroxy llß- [4- (dimethylamino) phenyl] estra 9-en 17-one is prepared in 15 minutes (prepared in Example) 7 A of European application No. 57115) dissolved in 4 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for one hour at -70 ° C., then 0.5 cm3 of acetic acid is added. The mixture is allowed to return to ambient temperature, sodium hydrogen carbonate is added, extracted with ethyl acetate,
lave à l'eau, sèche, amène à sec et obtient 750 mg de produit que l'on Chromatographie sur silice en éluant par un mélange benzène/acétate d'éthyle (3:2) à 1 % de triéthylamine. On obtient un produit pur pour analyse en dissolvant 470 mg de produit dans 8 cm3 de chlorure de méthylène, filtre, ajoute 20 cm3 d'éther isopropylique, concentre jusqu'à début de cristallisation, glace, essore, lave à l'éther isopropylique, puis sèche sous pression réduite. On obtient 370 mg 5 de produit pur. F = 255° C. washed with water, dried, brought to dryness and obtained 750 mg of product which was chromatographed on silica eluting with a benzene / ethyl acetate mixture (3: 2) with 1% triethylamine. A pure product is obtained for analysis by dissolving 470 mg of product in 8 cm3 of methylene chloride, filter, adding 20 cm3 of isopropyl ether, concentrating until the beginning of crystallization, ice, spin drying, washing with isopropyl ether, then dry under reduced pressure. 370 mg 5 of pure product are obtained. F = 255 ° C.
Stade B: 11 P[4-(Diméthylamino)phényl] 17ß-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-prégna 4,9-dién 20-yne 21-carboxylate d'éthyle Stage B: 11 P [4- (Dimethylamino) phenyl] 17ß-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-pregna 4,9-dien 20-yne 21-ethyl carboxylate
On met en suspension sous azote à température ambiante 360 mg 10 de produit obtenu au stade A dans 7 cm3 d'éthanol et ajoute 0,7 cm3 d'acide chlorhydrique au demi. On chauffe la solution obtenue pendant 1 heure à 50° C, distille l'éthanol, ajoute du carbonate acide de sodium, agite, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, puis amène à sec. On obtient 300 mg de produit que l'on chromatogra-15 phie sur silice en éluant par un mélange éther de pétrole éb. 60-80° C/acétate d'éthyle (1:1). On obtient 190 mg de produit attendu. 360 mg of product obtained in Stage A is suspended under nitrogen at ambient temperature in 7 cm 3 of ethanol and 0.7 cm 3 of hydrochloric acid is added to the half. The solution obtained is heated for 1 hour at 50 ° C, distilled ethanol, added sodium hydrogen carbonate, stirred, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, then brought to dryness. 300 mg of product are obtained which is chromatographed on silica, eluting with a mixture of petroleum ether eb. 60-80 ° C / ethyl acetate (1: 1). 190 mg of expected product are obtained.
(a)D = +78°+1,5° (c = 1% dans le chloroforme). (a) D = + 78 ° + 1.5 ° (c = 1% in chloroform).
Analyse pour C31H37N04: Analysis for C31H37N04:
Calculé: C 76,35 H 7,65 N2,87% Calculated: C 76.35 H 7.65 N2.87%
20 Trouvé: C76,l H 7,8 N2,9 % 20 Found: C76, W H 7.8 N 2.9%
Stade C: Acide 11 P-[4-(diméthylamino)phényl] 17ß-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-prégna 4,9-dién 20-yne 21-carboxylique 25 On ajoute 0,4 cm3 de soude 2N dans une solution de 350 mg de produit préparé comme au stade B dans 7 cm3 d'éthanol. On chauffe à 60° C pendant 30 minutes, ramène à température ambiante, neutralise par 0,4 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On distille l'éthanol, reprend le résidu avec 20 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, 30 sèche, puis amène à sec. On obtient 300 mg de produit que l'on Chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène/méthanol 8:2). Stage C: Acid 11 P- [4- (dimethylamino) phenyl] 17ß-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-pregna 4,9-dien 20-yne 21-carboxylic 25 0.4 cm 3 of 2N sodium hydroxide is added to a solution of 350 mg of product prepared as in stage B in 7 cm3 of ethanol. The mixture is heated at 60 ° C. for 30 minutes, brought back to ambient temperature, neutralized with 0.4 cm3 of 2N hydrochloric acid. The ethanol is distilled, the residue is taken up with 20 cm3 of methylene chloride, washed with water, dried, then brought to dryness. 300 mg of product are obtained which is chromatographed on silica (eluent: methylene chloride / methanol 8: 2).
On amène à sec les fractions de Rf = 0,15. On obtient 200 mg de produit attendu amorphe. The fractions of Rf = 0.15 are brought to dry. 200 mg of expected amorphous product are obtained.
R R
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