CA2113475A1 - Novel 6-substituted steroids, methods for producing same and pharmaceutical compositions containing said steroids - Google Patents
Novel 6-substituted steroids, methods for producing same and pharmaceutical compositions containing said steroidsInfo
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- CA2113475A1 CA2113475A1 CA002113475A CA2113475A CA2113475A1 CA 2113475 A1 CA2113475 A1 CA 2113475A1 CA 002113475 A CA002113475 A CA 002113475A CA 2113475 A CA2113475 A CA 2113475A CA 2113475 A1 CA2113475 A1 CA 2113475A1
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- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
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Abstract
2113475 9302095 PCTABS00161 L'invention se rapporte au domaine de la chimie organique et, plus précisément, à celui de la chimie thérapeutique. Elle a principalement pour objet, les 19-nor pregnanes substitués en position 6 choisis dans le groupe constitué par: les 3-céto .DELTA.4- 19-nor pregnènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle (A) et les 3-céto 19-nor .DELTA.4,6 pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle (B) dans lesquelles les substituants R, R', R1 et R'1 ont les définitions fournies dans la description. L'invention concerne, également, les procédés utiles pour préparer ces composés, ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant ces composés à titre de principes actifs.2113475 9302095 PCTABS00161 The invention relates to the field of organic chemistry and, more specifically, to that of therapeutic chemistry. Its main object is the 19-nor pregnanes substituted in position 6 chosen from the group consisting of: 3-keto .DELTA.4- 19-nor pregnenes substituted in position 6 corresponding to the partial formula (A) and the 3 -keto 19-nor .DELTA.4.6 pregnadienes substituted in position 6 corresponding to the partial formula (B) in which the substituents R, R ', R1 and R'1 have the definitions provided in the description. The invention also relates to the methods useful for preparing these compounds, as well as to the pharmaceutical compositions containing these compounds as active principles.
Description
W O 93/02095 2 1 ~ 3 ~ 7 5 PCT/FR92/00697 NCUVEWUX STSgDIDES sussTITuEs EN PosITqoN 6 IEURS PFCCEDES D~cET9NTIoN ET
DES ooMpo6ITqoos EHuRr~cEunIQuEs EN FEN}E~aNT
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et pluspartic~lièrement à celui de la chimie thérapeutique.
Elle a plus précisément pour objet de nouveaux dérivés stéro'~diens, substitués en position 6 ainsi que leurs procédés d~obtention.
Elle a spécifique~ent pour objet des 19-nor pregnanes substitués enposition 6 choisis dans le groupe constitué par :
- les 3-céto ~4- l9-nor pregnènes substitués en position 6 répondant àla formNle partielle A
(A) o4~\~
H Rl R' dans laguelle R représente un radical hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, un hal~gène ou un alcoyle inférieur R' représente un hydrogène, un halogène ou bien R et R' fonment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée et - les 3-ceto 19-nor ~4,6-pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle B
~ C ~
H ~ R'1 FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/02095 ~ 3 4~ 5 PCT/FR92/00697 dans laquelle Rl représente un hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un alcoxy, un acyloxy ou un alcoyle inférieur R'1 représente de l'hydrogène ou un halogène ou bien Rl et R'l forment ensemble l'oxygene d'une fonction carbonylee avec la restriction que R1 et R'l ne sont pas en même temps de l'hydrogène ou un atome d'halogène.
Dans les deux formwles partielles A et B, les autres cycles du noyau stéroidien ne sont pas figurés. Ils sont ceux d'un pregnane et peuvent porter une chaine latérale en 17~_du type oxoalcoyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou hydroxyalcoyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou acyloxyalcoyle ayant de 2 a 8 atomes de carbone. La position 17o-peut comporter un hydrogène, un hydroxyle libre, estérifié ou alcoylé ayant de 1 à 3 atomes de carhone, un halogène ou un radical alcoyle inférieur saturé ou non saturé.
La position 16 peut également porter un méthyle, un éthyle, un methylène ou être engagée dans une double liaison carbone-carbone avec le carbone 17 ou le carbone 15.
La position 11 peut porter un hydroxyle, l'oxygène d'une fonction cétone ou un radical méthylène.
Parmi les composés de formule partielle A, on citera tout particulièrement les composés pour lesquels " " R
CH
~ R' représentent un groupe formyle, un groupe hydroxyméthyle, un groupe acyloxy méthyle, un groupe dihalogénométhyle ou un groupe alcoxyméthyle.
Parmu les composés de formule partielle s, on citera ceux pour lesquels le groupe R' --R
représente un hydroxy méthyle, un méthoxy méthyle, un halogénométhyle, un formyle, un alcoyle inférieur ou un dialcoxymethyle.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ 2 1 1 3 4 7 5 PCT/FR92/0069/
On citera tout particulierement parmi ces composés, les 19-nor pregna 4-ène 6-hydroxy methylés qui sont les composés actuellement préferé~
répcndant à la fonm~le parti~lle C
~ (C) C~
dans laquelle le trait pointillé symbolise une double liaison évent~elle en 6-7.
En l'absence de double liaison, le groupe hydroxyméthyle peut être Qrienté QU ~.
Ces pregnanes peuvent comporter un hydroxyle ou un alcoyle en 17a et une chaine oxoalcoyle ou hydroxyalcoyle, linéaire ou ramifiée, en positiQn 17~.
L'invention comprend aussi le~ dérivés 6-methyléniques de formule partielle D
~ (D) qui ont é~é jusqu'ici décrits comme intermédiaires de synthèse pour des lg-nor pregnanes 6-méthylés (cf. brevet britannique 1.515.441) L'invention se rapporte specifiquement en tant que nouveaux composes aux dérivés suivants :
FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ PCT/FR92/00697 ~ 4 -- -- le 3,20-dioxo 6-formyl 17a-acetoxy 19-nor pregna 4-ène - le 3,20-dioxo 6-difluorométhyle 17o-acetoxy 19-nor pregna 4-ène - le 3,20-dioxo 6-acetoxyméthyl 17o-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-methoxyméthyl 17o-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-hydroxymethyl 17o-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diene et son acétate en 17 - le 3,20-dioxo 6-difluoromethyl 17o-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 17o-aceloxy 6-chloro~éthyl l9-nor pregna 4,6-diene - le 3,20-dioxo 6-tosyloxymethyl 17o-acetoxy l9-nor pregna 4,6-diène - le 3,20 dioxo 6-fonmyl 17o~actoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-hydroxymethyl 17o-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-éthyl 17o~hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate - le 3,20-dioxo 6-propyl 17o-hydroxy l9-nor pregna 4,6-diène et son acétate Les composes selon 1'invention manifestent des propriétés pharmacologiques interessantes et notamment des propriétés progestromimetiques puissantes. Ils trouvent de ce fait, un emploi comme medicament progestatif dans le traitement ou la prévention des syndromes liés à la menopause tels que bouffées de chaleur, perturbations cutanées, troubles circulatoires.
A cette fin, ils sont utilisés sous forme de eQmpositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie parentérale, digestive, rectale, penmuqueuse ou percutanée. Ils seront donc présentés sous forme de solutés ou de suspensions injectables conditionnés en ampoules, seringues auto-injectables ou flacons mLlti-doses ; sous forme de comprimes nus ou enrob~s, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales ; de solutions ou de suspensions pour l'usage percutané dans un solvant polaire ; de crèmes, de gels ou de pommades ; et enfin, de suppositoires.
Pour l'usage thérapeutique, les composés selon l'invention sont administres à une dose variant de 20 à 50 mg et de préférence de 5 à
25 mg par dose unitaire. ~a posolo~ie journalière s'échelonne de 5 à
200 mg par jour en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ 21 i 3 ~ 7 5 PCT/FR92/00697 L'invention concerne également un procedé pour produire les composés de formLle ~
,~7 ~ (A) o / l\
H ~ R' d~ns laquelle R et R' sont définis comme précédemment qui consiste en ce que l'on soumet un ether d'énol de formNle générale II
~o ~f dans laquelle ~ est un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent de fonmylation du type Vislmeier-Hack pour former le dérivé Ç-formylé correspondbnt (III) l ¦ (III) R~/ ~i/
CHO
dans laquelle ~ a la signification antérieure . que l'on peut réduire par action d'un hydrure mixte de metal alcalin FEUILLE DE REMPLACEMENT
, , . . ~ ~ . .... .. ~ . . . .. .
W O 93/0209~ A ~ PCT/FRg2/00697 pour former le dérivé hydroxyméthyle correspondant ~IV) ~ ( (IV) R2 ' dans laquelle R2 est defini com~e précédemment puis soumet celui-ci à une alcoylation suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir un dérivé alcoxyméthylé de formule V
(V) 0~\~/
tans laquelle R3 est un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué
ou à une acylation suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir le dérivé
acyloxyméthylé de formule générale VI
a~c dans laquelle Ac représente le reste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique, aromatique, hétérocyclique ou cycloalcoyl carboxyli~ue ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou à une acylation par un dérivé fonctionnel d'un acide facilement labile, puis soumet celui-ci à une mono ou dihalogénation par action d'un fluorure de métal alcalin pour former un dérivé halogéné de structure FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ PCT/FR~2/00697 `. 21i3/17~
~lf r ou a une dé~hydratation en milieu acide pour former un dérivé
methylidinique de formule VIII
~ . ¦ (VIII) 0//\~ \1~
Pour former les ~ osés pcur lesquels ~' représente de l'hydr~gène et R représente un radical alcoyle in~érieur on fait réagir le dérivé formylé III avec un sel d'alcoylm~tal comme un halogenure d'alccyl magnésium, un halogenure d'alcoyl. zinc ou un halogénure d'alcoyl cadmium pour former le carbinol correspondant que lton traite en milieu agueux acide pour obtenir le dérive alcoylidénique correspondant puis isomerise à l~aide d'un metal noble ccmme le palladium, en dérive 6-a1coy1é.
LsinventiQn co~eerne égal~ment un proc~de d~obtention des composés de formule partielle B qui consiste en ce que l~on soumet un éther énolique de fonmule partielle rv (IV) FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ PCT/FR92/00697 3 ~ ~
dans laguelle R2 est un radical alcoyle in~érieur à l'action d'un agent de déshydroqenation quinonique dans un solvant inerte miscible à l'eau pour former après destruction de l'excès de reactif, un derivé hydroxy m~thyle de formule partielle c ~ (C) ~ OH
que l'on peut alcoyler par action d'un agent d'alcoylation, en dérivé
alcoyloxy methyle ou estérifier par action d'un derivé fonctionnel d'acide organique carboxylique pour former un dérive acyloxylé
ou convertir en dérivé halogéné par conversion en premier lieu en ester reactif du dérivé hydroxy méthylé puis transfor~ation de cet ester en dérivé halogené par action d'un halogenure de metal alcalin dans un solvant polaire.
Dans le procede selon l'invention, l'agent déshydrogénant quinonique est de preférence la dibromcdicyanobenzoquinone, le choranil, la dichloronaphtoquinone ou la dichlorodicyano benzoquinone.
L'ester reactif est de préference un methane sulfonate, un p.toluène ~ulfonate ou un trifluoramethylsulfonate. L'halogénure de metal alcalin est de préférence le fluorure de sodium ou de potassium, ou le chlorure de sodium en présence d'un acétate de metal alcalin. Le solvant polaire est la pyridine, le dimethylform2mide ou le diethyl acétamide.
Les derivés dihalogenomethyles sont obtenus par un procédé qui consiste à faire réagir le derivé formylé de formule partielle III avec un halogénure de dihalogénosulfonium comme le DAST (diéthylAminosulfur trifluoride).
Les exemple suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
~VO 93/0209~ 2 ~ 1 3 ~ ~ ~ PCT/FR92/00697 EXEMPLE I
ALETo~Y-17~ DIoWD-3,20 Elopyla~6 NOR-l9 PREGNADIENE-4,6 Dans un ballon on introduit sous azote 24 g (57,9 mM) d'acétoxy-17a éthoxy-3 formyl-6 oxo-20 nor-l9 pregnadiène-3,5 et 240 ml de tétrahydrofurane (THF). Sous agitation, on ajoute a température ambiante et lentement 48 ml d'une solution de chlorure d'éthylmagnesium dans le TffF titre à 25% ~soit 134,4 mM). On agite encore une heure. On ajoute 48 ml d'HCl aqueux 5N en refroidissant. ~n coule ensuite dans un litre d'eau. Le produit precipité. On le reprend par du chlorure de methylène et evapore à sec. On obtient 28 g de residu que l'on chromatographie sur silice en éluant par un melange toluène 9,S/acetate d'éthyle 0,5. On recristallise dans le méthanol et obtient 2,3 g d'acetoxy-17~ propylidène-6 dioxo-3,20 nor-l9 pregnène-4.
Le prodult ci-dessus est introduit dans une suspension agitee de l,S g de charbon palladié à 5% de palladium dans 220 ml de methanol preal~blement porte au reflux. Après maintien du reflux pendant WO 93/02095 2 1 ~ 3 ~ 7 5 PCT / FR92 / 00697 NCUVEWUX STSgDIDES SUBSTITUTED IN POSITION 6 IEORS PFCCEDES DE ~ cET9NTIoN AND
OOmpo6ITqoos EHURr ~ cEunIques IN FEN} E ~ aNT
The present invention relates to the field of chemistry and morepartic ~ lier to that of therapeutic chemistry.
More specifically, it relates to new steroid derivatives, substituted in position 6 as well as their methods of obtaining.
It has specific ~ ent for 19-nor pregnanes substituted in position 6 selected from the group consisting of:
- the 3-keto ~ 4- l9-nor pregnenes substituted in position 6 responding to the partial formNle A
(AT) o4 ~ \ ~
H Rl R ' in laguelle R represents a hydroxy radical, an acyloxy, an alkoxy, hal ~ gene or lower alkyl R 'represents a hydrogen, a halogen or R and R 'together darken the oxygen of a carbonylated function and - the 3-ceto 19-nor ~ 4,6-pregnadienes substituted in position 6 meeting partial formula B
~ C ~
H ~ R'1 REPLACEMENT SHEET
WO 93/02095 ~ 3 4 ~ 5 PCT / FR92 / 00697 in which R1 represents a hydrogen, a halogen, a hydroxyl, a alkoxy, acyloxy or lower alkyl R'1 represents hydrogen or halogen or Rl and R'l together form the oxygen of a carbonylated function with the restriction that R1 and R'l are not at the same time hydrogen or a halogen atom.
In the two partial forms A and B, the other cycles of the nucleus steroids are not shown. They are those of a pregnane and can wear a side chain in 17 ~ _of the oxoalkyl type having 2 to 8 carbon or hydroxyalkyl atoms having 2 to 8 carbon atoms or acyloxyalkyl having 2 to 8 carbon atoms. Position 17o-can contain hydrogen, free, esterified or alkylated hydroxyl having from 1 to 3 carhone atoms, a halogen or a lower alkyl radical saturated or unsaturated.
Position 16 can also carry methyl, ethyl, methylene or be engaged in a carbon-carbon double bond with carbon 17 or carbon 15.
Position 11 can carry a hydroxyl, the oxygen of a function ketone or a methylene radical.
Among the compounds of partial formula A, mention will be made of particularly the compounds for which "" R
CH
~ R ' represent a formyl group, a hydroxymethyl group, a group acyloxy methyl, a dihalomethyl group or a group alkoxymethyl.
Among the compounds of partial formula s, mention will be made of those for which the group R ' --R
represents a hydroxy methyl, a methoxy methyl, a halomethyl, a formyl, a lower alkyl or a dialkoxymethyl.
REPLACEMENT SHEET
WO 93/0209 ~ 2 1 1 3 4 7 5 PCT / FR92 / 0069 /
Mention will be made most particularly of these compounds, 19-nor pregna 4-ene 6-hydroxy methylated which are the currently preferred compounds ~
responding to the fund ~ the party ~ lle C
~ (C) C ~
in which the dotted line symbolizes a double bond event ~ she in 6-7.
In the absence of a double bond, the hydroxymethyl group can be Qrienté QU ~.
These pregnanes can contain a hydroxyl or an alkyl at 17a and an linear or branched oxoalkyl or hydroxyalkyl chain, positiQn 17 ~.
The invention also includes the 6-methylenic derivatives of formula partial D
~ (D) which have so far been described as synthesis intermediates for 6-methylated lg-nor pregnanes (see British patent 1,515,441) The invention relates specifically as new compounds to the following derivatives:
REPLACEMENT SHEET
WO 93/0209 ~ PCT / FR92 / 00697 ~ 4 - -- 3,20-dioxo 6-formyl 17a-acetoxy 19-nor pregna 4-ene - 3,20-dioxo 6-difluoromethyl 17o-acetoxy 19-nor pregna 4-ene - 3,20-dioxo 6-acetoxymethyl 17o-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diene - 3,20-dioxo 6-methoxymethyl 17o-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diene - 3.20-dioxo 6-hydroxymethyl 17o-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diene and its acetate in 17 - 3,20-dioxo 6-difluoromethyl 17o-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diene - 3,20-dioxo 17o-aceloxy 6-chloro ~ ethyl l9-nor pregna 4,6-diene - 3,20-dioxo 6-tosyloxymethyl 17o-acetoxy l9-nor pregna 4,6-diene - 3.20 dioxo 6-fonmyl 17o ~ actoxy 19-nor pregna 4,6-diene - 3,20-dioxo 6-hydroxymethyl 17o-methyl 19-nor pregna 4,6-diene - 3,20-dioxo 6-ethyl 17o ~ hydroxy 19-nor pregna 4,6-diene and its acetate - 3,20-dioxo 6-propyl 17o-hydroxy l9-nor pregna 4,6-diene and its acetate The compounds according to the invention exhibit properties interesting pharmacological and in particular properties powerful progestromimetics. They therefore find a job as a progestin drug for the treatment or prevention of menopausal syndromes such as hot flashes, skin disturbances, circulatory disorders.
To this end, they are used in the form of eQmpositions pharmaceuticals intended for parenteral administration, digestive, rectal, mucous or percutaneous. They will therefore presented in the form of solutions or injectable suspensions packaged in ampoules, auto-injectable syringes or vials mLlti-doses; in the form of naked or coated tablets, dragees, capsules, capsules, pills, cachets, powders, suppositories or rectal capsules; solutions or suspensions for percutaneous use in a polar solvent; creams, gels or ointments; and finally, suppositories.
For therapeutic use, the compounds according to the invention are administered at a dose varying from 20 to 50 mg and preferably from 5 to 25 mg per unit dose. ~ a posolo ~ ie daily ranges from 5 to 200 mg per day depending on the therapeutic indication and the route of administration.
REPLACEMENT SHEET
WO 93/0209 ~ 21 i 3 ~ 7 5 PCT / FR92 / 00697 The invention also relates to a process for producing the compounds of form ~
, ~ 7 ~ (A) o / l \
H ~ R ' where R and R 'are defined as above which consists in submitting an enol ether of general formNle II
~ o ~ f in which ~ is a lower alkyl radical to the action of a Vislmeier-Hack-type forming agent to form the corresponding Ç-formylated derivative (III) l ¦ (III) R ~ / ~ i /
CHO
in which ~ has the previous meaning . which can be reduced by the action of a mixed alkali metal hydride REPLACEMENT SHEET
,,. . ~ ~. .... .. ~. . . ...
WO 93/0209 ~ A ~ PCT / FRg2 / 00697 to form the corresponding hydroxymethyl derivative ~ IV) ~ ((IV) R2 ' in which R2 is defined above then subjects it to alkylation followed by acid hydrolysis to obtain an alkoxymethylated derivative of formula V
(V) 0 ~ \ ~ /
in which R3 is optionally a lower alkyl radical substituted or acylation followed by acid hydrolysis to obtain the derivative acyloxymethylated of general formula VI
a ~ c in which Ac represents the acyl residue of an organic acid aliphatic, aromatic, heterocyclic or cycloalkyl carboxylic carboxyli ~ eu having from 1 to 10 carbon atoms or to acylation by a functional derivative of an acid easily labile, then subjects it to mono or dihalogenation by action of an alkali metal fluoride to form a halogenated derivative of structure REPLACEMENT SHEET
WO 93/0209 ~ PCT / FR ~ 2/00697 `. 21i3 / 17 ~
~ lf r or has a dehydration in an acid medium to form a derivative methylidinique of formula VIII
~. ¦ (VIII) 0 // \ ~ \ 1 ~
To form the ~ dare pcurur ~ ~ represents hydr ~ gene and R represents an alkyl radical in ~ er reacting the formylated derivative III with an alkylmal salt ~ tal as a alccyl magnesium halide, an alkyl halide. zinc or a alkyl cadmium halide to form the corresponding carbinol that It is treated in an acidic acid medium to obtain the drift corresponding alkylidene then isomerized using a noble metal like palladium, 6-alkyl derivative.
The invention also involves a process for obtaining the compounds of partial formula B which consists in subjecting an ether enol of partial formula rv (IV) REPLACEMENT SHEET
WO 93/0209 ~ PCT / FR92 / 00697 3 ~ ~
in laguelle R2 is an inward alkyl radical to the action of a quinone dehydroqenation agent in a solvent inert miscible with water to form after destruction of excess reagent, a hydroxy m ~ thyle derivative of partial formula c ~ (C) ~ Oh which can be alkylated by the action of an alkylating agent, as a derivative alkyloxy methyl or esterify by the action of a functional derivative of organic acid carboxylic to form an acyloxylated derivative or convert it to a halogenated derivative by converting it first into an ester reagent of the methylated hydroxy derivative then transformation of this ester into halogenated derivative by action of an alkali metal halide in a polar solvent.
In the process according to the invention, the quinone dehydrogenating agent dibromcdicyanobenzoquinone, choranil, dichloronaphthoquinone or dichlorodicyano benzoquinone.
The reactive ester is preferably a methane sulfonate, a p.toluene ~ ulfonate or a trifluoramethylsulfonate. The alkali metal halide is preferably sodium or potassium fluoride, or chloride sodium in the presence of an alkali metal acetate. The polar solvent is pyridine, dimethylform2mide or diethyl acetamide.
Dihalogenomethyl derivatives are obtained by a process which consists reacting the formylated derivative of partial formula III with a dihalosulfonium halide such as DAST (diethylAminosulfur trifluoride).
The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.
REPLACEMENT SHEET
~ VO 93/0209 ~ 2 ~ 1 3 ~ ~ ~ PCT / FR92 / 00697 EXAMPLE I
ALETo ~ Y-17 ~ DIoWD-3.20 Elopyla ~ 6 NOR-l9 PREGNADIENE-4.6 24 g (57.9 mM) of acetoxy-17a are introduced into a flask 3-ethoxy-6-formyl-oxo-20 nor-19 pregnadiene-3.5 and 240 ml of tetrahydrofuran (THF). While stirring, add at temperature room and slowly 48 ml of ethylmagnesium chloride solution in the 25% TffF titer (ie 134.4 mM). We stir for another hour. We add 48 ml of 5N aqueous HCl while cooling. ~ n then flows into a liter of water. The precipitated product. It is taken up with chloride of methylene and evaporates to dryness. 28 g of residue are obtained, which chromatography on silica eluting with a toluene 9, S / acetate mixture ethyl 0.5. We recrystallize from methanol and obtain 2.3 g acetoxy-17 ~ propylidene-6 dioxo-3.20 nor-l9 pregnene-4.
The above product is introduced into a stirred suspension of l, S g of palladium on carbon with 5% palladium in 220 ml of methanol preal ~ ably brings to reflux. After maintaining reflux for
2 heure~, on refroidit et filtre. Le produit d'évaporation à sec est chromatographie sur silice et élue par le melange toluène 95/acetate d'ethyle S. On obtient 1,6 g de produit brut que l'on recristallise dbns l'ether isopropylique. On sépare 0,9 g de cristaux blancs.
PF. - 161-162 W : (acétonitrile) ~ max : 285 nm E ~ 24.218 IR (KBr) carbonyle 1705, 1648 cm 1 acétate 1727 cm~
C~C 1614, 1574 cm~
1 ~1 RMN ~CDC13, 250 NHz) 0,70 (s, 3, CH3-18), O,908 (t, 3, CH3-6-propyle) 2,07 (s, 3, CH3-acétate) 2,11 (s, 3, CH3-2) 6,01 (s, 2, H4 avec H7) ;
A~El~Y--17a DIaX~3,20 E1~6 N~R--19 PREX;t~DIEN1~4,6 on introduit dans un ballon, sous azote, S g (12,07 mM) d'acetoxy-17 ethoxy-3 fonmyl-6 oxo-20 nor-l9 pregnadiène-3,5 et 50 ml de ,~
`~ FEUILLE DE REMPLACEMENT
WO 93/0209~ PCI /FR92/00697 '1~ 10-tetrahydrofuran (TffF). A la suspension on ajoute, sous agitation, à
température ambiante, 5 ml d'une solution de chlorure de mæthylmagnésium dans le THF titrée à 3mMVml de magnésien. Après une heure on ajoute 15 ml de HCl aqueux SN en refroidissant, puis on coule le mélange dans 500 ml d'eau. Le produit précipite. On filtre et ~n lave à l'eau : 4,5 9, Rdt : 97~. Le produit e~t chromatographié sur silice et élué par un mélange toluène/acétate d~éthyle (90/10). On recristallise dans 14 volumes de mæthanol et sépare 1,S g d~acétoxy-17a éthylidène-6 dioxo-3,20 nor-l9 pregnène-4.
Le produit ci-dessus est ajouté à une suspension agitee de 1,2 9 de charbon palladié ~ 5% de Pd dans 200 ml de methanol prealablement ; porté au reflux. On maintient le reflux pendant 45 mn, on refroidit à
te~pérature a~biante, on filtre et évapore à sec. Le residu est chromatographié sur silice et élué par un mélange de toluène et d'acetate d'éthyle (90/10). On obtient 1 9 de produit que l'on recri~tallise dans le méthanol : 0,5 9, cristaux blanc-crème PF - IS4-156 (Kofler) U.V : (acétonitrile) ~ max : 284 nm - 22.337 I.R (~Br) : carbonyles à 1705-1715, 1670 cm 1 acétate 1739 cm~l C-C 1614, 1580 cm 1 tl~ RMN : (CDC13 250 MH2) 0,71 (S, 3, CH3-18~
1,08 (t, 3 CH3-6-ethyle) 2,07 (S, 3 Q 3-acétate) 2,10 (S, 3 CH3-21) 6,01 (S, 2H, H4 avec H7) E~EMPLE III
ACESOXY--17a roFrYLr6 DIoXD-3,20 NOR--19PREGN~DIENE-4,6 On introduit sous azote et sous agitation, 2,8 9 de dichloro-2,3 dicyano-5,6 p-benzoquinone dans une solution de 5 g d'acétoxy-17a éthoxy-3 formyl-6 oxo-20 nor-l9 pregnadiène-3,5 dans 135 ml d'acétone et 7,1 ml d'eau. La temperature s'élève de 19 à 21 et le milieu réactionnel se colore.
':~
:
: FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ PCT/FR92/00697 21~7~
Après 45 minutes, on reprend par de l'eau et de l'acétate d~éthyle, on lave par de la soude N puis à l'eau à neutralité. On amène à sec. Le résidu est chromatographié sur silice et élué à l'acétate d'éthyle. On recristallise dans l'éther éthylique par chaud et froid (-18). Les cristaux sont lavés à l'éther. On obtient 500 mg de produit blanc-crème fondant vers 190-200C.
U.V : (acétonitrile) ~ max : 272 nm ~ ~ 20.000 I.R ~KBr) : carbonyles à 1711, 1688, 1653 cm 1 acétates 1733 cm~
H] RMN (CDC13, 250 MHZ) 0,70 (S, 3, CH3-18) 2,00 (S, 3, CH3-acétate) 2,06 (S, 3, Q3-21) 7,01 (d, 1) ~H4, H7) 7,12 (d, 1) (H4, H7) 9,59 (S, 1, aldéhyde) ,EXEMPIE IV , PREPARPlIoN DE L'ACEToXY--17~ =::--o~YMET=7:,6 DICXD-3,20 NOR-l9 PREGN~D1ENE-4,6 (A) ET DE L'~YDRoXY-17~ ~ r~ 6 DICXD-3,20 NOR--19 PREGN~DIENE-4,6 (B) Dan~ un tricol de 2 litres muni d'une agitation ma~nétique, on introduit sous azote, acétoxy-17 ethoxy-3 hydroxyméthyl-6 oxo-20 nor-19 pregnadiène-3,5 20 g, acétone 200 ml (20 Vol), eau 40 ml (2 Vol), dichloro-2,3 dicyano-5,6 p-benzoquinone i8,2 g ~0,93 p).
La reaction est suivie par chromatographie en couche mince. La réaction est totale au bout de 45 mn. On précipite dans 1 1 d'eau. On observe un précipite qui est filtré. Les eaux mères sont extraites deux fois par 500 ml de dichlorométhane.
Les phases organiques sont lavées par de l'eau jusqu'à pH neutre. On obtient 7,8 g d'une huile marron Rt ~ 41,9 %
La purification est effectuée sur une colonne de silice, on separe dans l'ordre un premier produit (A) 5.5 9 et un second produit (s) 1.2 9.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ PCl`/FR92/00697 ~ 3 ~ '' 12 -Le produit A est recristallisé dans le méthanol et fournit 3 g d'acétoxy-17a hydroxyméthyl-6 dioxo-3,20 nor-19 pregnadiène-4,6.
Pfk : 202.4C
RMN : H4 S 6.37 ppm 1 proton H7 S 6~01 ppm 1 "
hydroxyméthyl-6 S 4.34 ppm 2 "
H C21 S 2.10 ppm 3 "
A~état~ S 2.07 ppm 3 H-O S 1.63 ppm 1 "
H C18 S 0~73 ppm 3 "
Le produit E est lui aussi cristallisé dans le methanol et fourni 0,3 g d'hydroxy-17a hydroxyméthyl-6 dioxo-3,20 pregnadiène-4,6.
Point de fusion (Metler) : 251C
RMN : H4 S 6.38 ppm 1 proton H7 S 6.01 ppm 1 "
hydroxyméthyl-6 S 4.33 ppm 2 n H C21 S 2.3 ppm 3 n H-0 6 S 1.63 ppm 1 n H C18 S 0.81 ppm 3 n l~E V
PREP~RA~IoN DE L~A~EToxx-17 A~ ~ D~6 MoXD-3,20 NCR--l9 PgEGNNDIENE-4,6 Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrig~rant on introduit s~ccessivement 1 g de produit A de l'exemple rv, 20 ml de pyridine (20 Vol), 2 ml d'anhydride acétique ~2 Vol).
La 801~tion est chauffée à 60C pendant 35 mn. On precipite dans un bain eau/glace. Le produit est filtré puis purifié sur colonne de silice. On obtient 0.7 g d'un produit blanc.
RMN : H4 S 6.32 ppm 1 proton H7 S 6.01 ppm 1 "
acétQxyméthyl-6 S 4.72 ppm 2 " (proton du CH2) H C21 S 2.11 ppm 3 "
Me des acétoxy S 2.07 ppm 6 n (acétoxy-17 et 6) H C18 S 0.72 ppm 3 "
FEUILLE DE REMPLACEMENT
PCl /FR92100697 WO 9310?09~
r 2 1 1 3 7 !,~
0~E VI
.
~RE:eARA~ICN DE L'A~f--17a ~ HYD~l~, HEMISIK:CIN~S )--6 DIa~3,20 N~ PEU~1Et~4,6 Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un refrigérant, on introduit successivement 1 g de produit (A) précédent, pyridine 20 ml (20 Vol) et anhydride succinique O,6 9.
La solution est chauffée à 60C durant 4 h. On décompose 1'excès d'anhydride par de l'eau. On extrait le produit par du toluène et on lave par de l'eau. Le prcduit est purifié sur colonne de silice. On obtient O.25 g d'un produit blanc.
RMN : H4 S 6.38 ppm 1 proton H7 S 6.01 ppm 1 "
2 protons du méthylène en 6 S 4.75 ppm 2 "
4 protons hémissuccinate en 6 S ~.66 ppm 4 '`
H C21 S 2.11 ppm 3 Me acétoxy-17a S 2.02 ppm 3 "
H C18 S 0.72 ppm 3 "
E~EMPLE VII
PREPP~A~IoN DE L'A~ETCXY-17~ ET~YNYL,17a MEI~Y1~DENE,6 CXO-3 ESTREN~4 ~ans un tricol de 50 ml on introduit sous agitation et azote, 2,8 g d'acétoxy-17~ éthoxy-3 éthynyl-17a formyl-6 estradiène-3,5, éthanol (abs) 8,S ml (3,03 V), diméthylformamide 7 ml (2,5 ~), borohydrure de sodium 0,13 9 (0,046 p). La réaction est terminée après 22 h d'agitation, Le milie~ réactionnel e~t hydrolyse en introduisant en 10 mn ~ne solution composée d'acide sulfuri~ue 2N 2,~ ml (1 Vol), DMF
6 ml (2,1 Vol), éthanol (abs) ~ ml ~2,1 Vol). On obtient 2,1 9 (Rt = 84 %) d'un produit blanc-crème.
PFk : 157~
Ce composé a déjà été décrit dans la demande de brevet franc,aise n 89.06790 déposée le 24 Mai 1989 au nom de la demanderesse.
FEUILLE DE RE~JIPLACE~/IEN~ 2 hours ~, cooled and filtered. The dry evaporation product is chromatography on silica and eluted with the toluene 95 / acetate mixture of ethyl S. 1.6 g of crude product are obtained which are recrystallized dbns isopropyl ether. 0.9 g of white crystals are separated.
PF. - 161-162 W: (acetonitrile) ~ max: 285 nm E ~ 24.218 IR (KBr) carbonyl 1705, 1648 cm 1 acetate 1727 cm ~
C ~ C 1614, 1574 cm ~
1 ~ 1 NMR ~ CDC13, 250 NHz) 0.70 (s, 3, CH3-18), O, 908 (t, 3, CH3-6-propyl) 2.07 (s, 3, CH3-acetate) 2.11 (s, 3, CH3-2) 6.01 (s, 2, H4 with H7) ;
A ~ El ~ Y - 17a DIaX ~ 3.20 E1 ~ 6 N ~ R - 19 PREX; t ~ DIEN1 ~ 4.6 S g (12.07 mM) of acetoxy-17 is introduced into a flask under nitrogen ethoxy-3 fonmyl-6 oxo-20 nor-l9 pregnadiene-3,5 and 50 ml of , ~
`~ REPLACEMENT SHEET
WO 93/0209 ~ PCI / FR92 / 00697 '1 ~ 10-tetrahydrofuran (TffF). To the suspension is added, with stirring, to room temperature, 5 ml of a chloride solution methyl magnesium in THF titrated to 3mMVml of magnesium. After one hour add 15 ml of aqueous HCl SN while cooling, then pour the mixture in 500 ml of water. The product precipitates. We filter and ~ n washing with water: 4.5 9, Yd: 97 ~. The product is chromatographed on silica and eluted with a toluene / ethyl acetate mixture (90/10). We recrystallizes from 14 volumes of methanol and separates 1, S gd ~ acetoxy-17a ethylidene-6 dioxo-3.20 nor-l9 pregnene-4.
The above product is added to a stirred suspension of 1.29 of palladium-on-carbon ~ 5% Pd in 200 ml of methanol beforehand ; brought to reflux. The reflux is maintained for 45 min, cooled to te ~ temperature a ~ biante, filtered and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica and eluted with a mixture of toluene and ethyl acetate (90/10). We get 1 9 of product that we recreated in methanol: 0.5 9, white-cream crystals PF - IS4-156 (Kofler) UV: (acetonitrile) ~ max: 284 nm - 22.337 IR (~ Br): carbonyls at 1705-1715, 1670 cm 1 acetate 1739 cm ~ l CC 1614, 1580 cm 1 tl ~ NMR: (CDC13 250 MH2) 0.71 (S, 3, CH3-18 ~
1.08 (t, 3 CH3-6-ethyle) 2.07 (S, 3 Q 3-acetate) 2.10 (S, 3 CH3-21) 6.01 (S, 2H, H4 with H7) E ~ EMPLE III
ACESOXY - 17a roFrYLr6 DIoXD-3,20 NOR - 19PREGN ~ DIENE-4,6 2.8 9 of dichloro-2,3 are introduced under nitrogen and with stirring dicyano-5,6 p-benzoquinone in a solution of 5 g of acetoxy-17a 3-ethoxy-6-formyl-oxo-20 nor-19 pregnadiene-3.5 in 135 ml of acetone and 7.1 ml of water. The temperature rises from 19 to 21 and the middle reaction is colored.
': ~
:
: REPLACEMENT SHEET
WO 93/0209 ~ PCT / FR92 / 00697 21 ~ 7 ~
After 45 minutes, the residue is taken up in water and ethyl acetate, washed with N soda and then with neutral water. We bring it dry. The residue is chromatographed on silica and eluted with ethyl acetate. We recrystallizes from ethyl ether by hot and cold (-18). The crystals are washed with ether. 500 mg of white-cream product are obtained melting around 190-200C.
UV: (acetonitrile) ~ max: 272 nm ~ ~ 20,000 IR ~ KBr): carbonyls at 1711, 1688, 1653 cm 1 acetates 1733 cm ~
H] NMR (CDC13, 250 MHZ) 0.70 (S, 3, CH3-18) 2.00 (S, 3, CH3-acetate) 2.06 (S, 3, Q3-21) 7.01 (d, 1) ~ H4, H7) 7.12 (d, 1) (H4, H7) 9.59 (S, 1, aldehyde) , EXAMPLE IV, PREPARPLIoN OF ACEToXY - 17 ~ = :: - o ~ YMET = 7:, 6 DICXD-3,20 NOR-l9 PREGN ~ D1ENE-4,6 (A) AND ~ YDRoXY-17 ~ ~ r ~ 6 DICXD-3.20 NOR - 19 PREGN ~ DIENE-4,6 (B) Dan ~ a 2 liter three-necked flask fitted with a magnetic stir, we introduced under nitrogen, acetoxy-17 ethoxy-3 hydroxymethyl-6 oxo-20 nor-19 pregnadiene-3,5 20 g, acetone 200 ml (20 Vol), water 40 ml (2 Vol), 2,3-dichloro-dicyano-5,6 p-benzoquinone i8.2 g ~ 0.93 p).
The reaction is followed by thin layer chromatography. The reaction is complete after 45 min. It is precipitated in 1 l of water. We observe a precipitates which is filtered. The mother liquors are extracted twice a 500 ml of dichloromethane.
The organic phases are washed with water until neutral pH. We obtains 7.8 g of a brown oil Rt ~ 41.9%
The purification is carried out on a silica column, it is separated in order a first product (A) 5.5 9 and a second product (s) 1.2 9.
REPLACEMENT SHEET
WO 93/0209 ~ PCl` / FR92 / 00697 ~ 3 ~ '' 12 -Product A is recrystallized from methanol and provides 3 g of acetoxy-17a hydroxymethyl-6 dioxo-3.20 nor-19 pregnadiene-4.6.
Pfk: 202.4C
NMR: H4 S 6.37 ppm 1 proton H7 S 6 ~ 01 ppm 1 "
hydroxymethyl-6 S 4.34 ppm 2 "
H C21 S 2.10 ppm 3 "
A ~ state ~ S 2.07 ppm 3 HO S 1.63 ppm 1 "
H C18 S 0 ~ 73 ppm 3 "
Product E is also crystallized from methanol and provides 0.3 g of hydroxy-17a hydroxymethyl-6 dioxo-3.20 pregnadiene-4.6.
Melting point (Metler): 251C
NMR: H4 S 6.38 ppm 1 proton H7 S 6.01 ppm 1 "
hydroxymethyl-6 S 4.33 ppm 2 n H C21 S 2.3 ppm 3 n H-0 6 S 1.63 ppm 1 n H C18 S 0.81 ppm 3 n l ~ EV
PREP ~ RA ~ IoN DE L ~ A ~ EToxx-17 A ~ ~ D ~ 6 MoXD-3.20 NCR - l9 PgEGNNDIENE-4.6 In a 100 ml three-necked flask fitted with a magnetic stirrer and a refrigerant is introduced s ccessively 1 g of product A of the example rv, 20 ml of pyridine (20 Vol), 2 ml of acetic anhydride ~ 2 Vol).
The 801 ~ tion is heated to 60C for 35 min. We rush into a water / ice bath. The product is filtered and then purified on a column of silica. 0.7 g of a white product is obtained.
NMR: H4 S 6.32 ppm 1 proton H7 S 6.01 ppm 1 "
acetQxymethyl-6 S 4.72 ppm 2 "(CH2 proton) H C21 S 2.11 ppm 3 "
Me of acetoxy S 2.07 ppm 6 n (acetoxy-17 and 6) H C18 S 0.72 ppm 3 "
REPLACEMENT SHEET
PCl / FR92100697 WO 9310? 09 ~
r 2 1 1 3 7!, ~
0 ~ E VI
.
~ RE: eARA ~ ICN OF A ~ f - 17a ~ HYD ~ l ~, HEMISIK: CIN ~ S) - 6 DIa ~ 3.20 N ~ LITTLE ~ 1And ~ 4.6 In a 100 ml three-necked flask fitted with a magnetic stirrer and a refrigerant, 1 g of preceding product (A) is successively introduced, pyridine 20 ml (20 Vol) and succinic anhydride O, 6 9.
The solution is heated to 60C for 4 h. We break down the excess anhydride with water. The product is extracted with toluene and washes with water. The product is purified on a silica column. We obtains O.25 g of a white product.
NMR: H4 S 6.38 ppm 1 proton H7 S 6.01 ppm 1 "
2 methylene protons in 6 S 4.75 ppm 2 "
4 hissuccinate protons in 6 S ~ .66 ppm 4 '' H C21 S 2.11 ppm 3 Me acetoxy-17a S 2.02 ppm 3 "
H C18 S 0.72 ppm 3 "
E ~ EMPLE VII
PREPP ~ A ~ IoN OF A ~ ETCXY-17 ~ AND ~ YNYL, 17a MEI ~ Y1 ~ DENE, 6 CXO-3 ESTREN ~ 4 ~ years a three-necked 50 ml is introduced with stirring and nitrogen, 2.8 g acetoxy-17 ~ ethoxy-3 ethynyl-17a formyl-6 estradiene-3,5, ethanol (abs) 8, S ml (3.03 V), dimethylformamide 7 ml (2.5 ~), borohydride sodium 0.13 9 (0.046 p). The reaction is finished after 10 p.m.
stirring, Milie ~ reactive e ~ t hydrolyzed by introducing 10 min ~ ne solution composed of sulfuric acid ~ eu 2N 2, ~ ml (1 Vol), DMF
6 ml (2.1 Vol), ethanol (abs) ~ ml ~ 2.1 Vol). We obtain 2.1 9 (Rt = 84%) of a creamy white product.
PFk: 157 ~
This compound has already been described in the French patent application, easy n 89.06790 filed May 24, 1989 in the name of the plaintiff.
RE SHEET ~ JIPLACE ~ / IEN ~
Claims (12)
- les 3-céto .DELTA.4- 19-nor pregnènes substitués en position 6 répondant à la formule A
(A) dans laquelle R représente un radical hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, un halogène ou un alcoyle inférieur R' représente un hydrogène ou un halogène ou bien R et R' forment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée - les 3-ceto 19-nor .DELTA.4,6 pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule B
(B) dans laquelle R1 représente un hydrogène, un halogène, un _ 15 -hydroxyle, un alcoxy, un acyloxy, un acyloxyméthyle ou un alcoyle inférieur R'1 représente de l'hydrogène ou un halogène ou bien R1 et R'1 forment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée avec la restriction que R1 et R'1 ne sont pas, en même temps, de l'hydrogène ou un halogène R3 représente un radical hydroxyle, un radical acétoxy ou un radical alcoyle R5 représente une chaîne oxoalcoyle ou hydroxyalcoyle et R4 représente deux hydrogènes, un groupe oxo, un groupe méthylène ou un groupe hydroxy 1°- The 19-nor pregnanes substituted in position 6 chosen from the group made up of:
- 3-keto .DELTA.4- 19-nor pregnenes substituted in position 6 answering formula A
(HAS) in which R represents a hydroxy radical, an acyloxy, a alkoxy, halogen or lower alkyl R' represents hydrogen or halogen or else R and R' together form the oxygen of a function carbonyl - 3-keto 19-nor .DELTA.4,6 pregnadienes substituted in position 6 answering formula B
(B) in which R1 represents a hydrogen, a halogen, a _ 15 -hydroxyl, alkoxy, acyloxy, acyloxymethyl or a lower alkyl R'1 represents hydrogen or halogen or else R1 and R'1 together form the oxygen of a function carbonyl with the restriction that R1 and R'1 are not, at the same time, hydrogen or halogen R3 represents a hydroxyl radical, an acetoxy radical or a alkyl radical R5 represents an oxoalkyl or hydroxyalkyl chain and R4 represents two hydrogens, an oxo group, a group methylene or a hydroxy group
(C) dans laquelle le trait pointillé symbolise la double liaison d'une structure pregna 4,6-dienique. 4°- A compound according to claim 1 having the formula partial C
(VS) in which the dotted line symbolizes the double bond of a 4,6-diene pregna structure.
- 1e 3,20-dioxo 6-formyl 17.alpha.-acetoxy 19-nor pregna 4-ène - le 3,20-dioxo 6-difluorométhyle 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4-ène - le 3,20-dioxo 6-acétoxyméthyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-méthoxyméthyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-hydroxyméthyl 17.alpha.-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate en 17 - le 3,20-dioxo 6-difluorométhyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 17.alpha.-acétoxy 6-chlorométhyl 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-tosyloxyméthyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-formyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-hydroxyméthyl 17.alpha.-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-éthyl 17.alpha.-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate - le 3,20-dioxo 6-propyl 17.alpha.-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate et le 3,20-dioxo 6-pivaloyloxyméthyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène 5°- A compound according to one of claims 1 to 4 chosen from the group made up of:
- 1e 3,20-dioxo 6-formyl 17.alpha.-acetoxy 19-nor pregna 4-ene - 3,20-dioxo 6-difluoromethyl 17.alpha.-acetoxy 19-nor pregna 4-ene - 3,20-dioxo 6-acetoxymethyl 17.alpha.-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diene - 3,20-dioxo 6-methoxymethyl 17.alpha.-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diene - 3,20-dioxo 6-hydroxymethyl 17.alpha.-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diene and its acetate in 17 - 3,20-dioxo 6-difluoromethyl 17.alpha.-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diene - 3,20-dioxo 17.alpha.-acetoxy 6-chloromethyl 19-nor pregna 4,6-diene - 3,20-dioxo 6-tosyloxymethyl 17.alpha.-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diene - 3,20-dioxo 6-formyl 17.alpha.-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diene - 3,20-dioxo 6-hydroxymethyl 17.alpha.-methyl 19-nor pregna 4,6-diene - 3,20-dioxo 6-ethyl 17.alpha.-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diene and its acetate - 3,20-dioxo 6-propyl 17.alpha.-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diene and its acetate and 3,20-dioxo 6-pivaloyloxymethyl 17.alpha.-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diene
- les 3-céto .DELTA.4- 19-nor pregnènes substitués en position 6 répondant à la formule A
(A) dans laquelle R, R', R5, R3 et R4 sont définis comme à la revendication 1°
et - les 3-céto 19-nor .DELTA.4,6-pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule B
(B) dans laquelle R1, R'1, R5, R3 et R4 sont définis comme à la revendication 1°
en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement-acceptable. 6°- Pharmaceutical compositions containing as a principle active ingredient at least one pregnane derivative selected from the group consisting of :
- 3-keto .DELTA.4- 19-nor pregnenes substituted in position 6 answering formula A
(HAS) in which R, R', R5, R3 and R4 are defined as in claim 1°
and - 3-keto 19-nor .DELTA.4,6-pregnadienes substituted in position 6 answering formula B
(B) in which R1, R'1, R5, R3 and R4 are defined as in claim 1°
in association or in admixture with an excipient or a vehicle pharmaceutically-acceptable non-toxic inert.
renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule partielle D
(D) et le reste de la molécule est une structure pregnanique en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique, pharmaceutiquement-acceptable. 7°- A pharmaceutical composition according to claim 6°
containing as active ingredient at least one compound of partial formula D
(D) and the rest of the molecule is a pregnanic structure in association or in admixture with an excipient or a vehicle inert non-toxic, pharmaceutically-acceptable.
(A) dans laquelle R, R', R5, R3 et R4 sont définis comme à la revendication 1°
qui consiste en ce que l'on soumet un alcoylcétal de formule générale II
(II) dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent de formylation du type Vislmeier-Hack pour former le dérivé 6-formylé correspondant (III) (III) dans laquelle R2 a la signification antérieure que l'on peut réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin pour former le dérivé hydroxyméthylé correspondant (IV) (IV) dans laquelle R2 est défini comme précédemment puis soumet celui-ci à une alcoylation suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir un dérivé alcoxyméthylé de formule V
(V) dans laquelle R6 est un radical alcoyle inférieur, éventuellement substitué
ou à une acylation suivie d'une hydrolyse acide, pour obtenir le dérivé acyloxy méthylé de formule générale VI
(VI) dans laquelle Ac représente le reste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique, aromatique, hétérocyclique ou cycloalcoyl carboxylique, ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou à une acylation par un dérivé fonctionnel d'un acide facilement labile, puis soumet le dérivé acyloxylé à une mono ou dihalogénation par action d'un halogénure de métal alcalin pour former un dérivé halogéné de structure (VII) dans laquelle X est de l'hydrogène ou un atome d'halogène ou à une déshydratation en milieu acide pour former un dérive méthylidénique de formule VIII
(VIII) dans laquelle R5, R3 et R4 sont définis comme à la revendication 1° . 10°- A process for the preparation of the compounds of formula A according to the claim 1°
(HAS) in which R, R', R5, R3 and R4 are defined as in claim 1°
which consists in subjecting an alkyl ketal of formula General II
(II) wherein R2 is lower alkyl to the action of a formylation agent of the Vislmeier-Hack type for form the corresponding 6-formyl derivative (III) (III) in which R2 has the prior meaning which can be reduced by the action of a mixed metal hydride alkaline to form the corresponding hydroxymethyl derivative (IV) (IV) in which R2 is defined as before then subjects it to alkylation followed by hydrolysis acid to obtain an alkoxymethylated derivative of formula V
(V) in which R6 is a lower alkyl radical, optionally substituted or to acylation followed by acid hydrolysis, to obtain the methylated acyloxy derivative of general formula VI
(VI) in which Ac represents the acyl residue of an organic acid aliphatic, aromatic, heterocyclic or carboxylic cycloalkyl carboxylic, having 1 to 10 carbon atoms or to an acylation by a functional derivative of an easily labile, then subjects the acyloxylated derivative to a mono or dihalogenation by the action of an alkali metal halide for form a halogenated derivative of structure (VII) wherein X is hydrogen or a halogen atom or to acidic dehydration to form a drift methylidene of formula VIII
(VIII) wherein R5, R3 and R4 are defined as in claim 1st.
(III) dans laquelle R3, R4 et R5 sont définis comme à la revendication 1° et R2 est un radical alcoyle à l'action d'un sel d'alcoylmétal de formule R-M-X dans laquelle R
est un radical alcoyle inférieur, M est un atome de magnésium, de zinc ou de cadmium et X est un atome d'halogène autre que le fluor pour former un carbinol de formule partielle dans laquelle R2, R3, R4, R5 et R sont définis comme précédemment soumet celui-ci à une déshydratation et à une hydrolyse, en milieu acide pour obtenir un composé alcoylidénique de formule partielle dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur et R3, R4 et R5 sont définis comme à la revendication 1°
que l'on isomérise en 3-céto 6-alcoyl .DELTA.4,6-pregnadiene de formule dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur et R3, R4 et R5 sont définis comme à la revendication 1°
par action d'un métal de la famille du platine 11°- A process for obtaining the compounds of general formula B according to the claim 1 in which the substituent R is a radical lower alkyl which consists in subjecting the ether enolic of general formula III
(III) wherein R3, R4 and R5 are defined as in claim 1° and R2 is an alkyl radical to the action of an alkylmetal salt of formula RMX in which R
is a lower alkyl radical, M is an atom of magnesium, zinc or cadmium and X is a halogen atom other than fluorine to form a carbinol of partial formula in which R2, R3, R4, R5 and R are defined as above subjects it to dehydration and hydrolysis, in medium acid to obtain an alkylidene compound of partial formula wherein R is a lower alkyl radical and R3, R4 and R5 are defined as in claim 1°
which is isomerized into 3-keto 6-alkyl .DELTA.4,6-pregnadiene of formula wherein R is a lower alkyl radical and R3, R4 and R5 are defined as in claim 1°
by action of a metal of the platinum family
(IV) dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent de déshydrogénation quinonique dans un solvant inerte miscible à l'eau, pour former après destruction de l'excès de réactif, un dérivé hydroxyméthylé de formule partielle C
(C) que l'on peut alcoyler par action d'un agent d'alcoylation, en dérivé alcoyloxyméthylé
ou estérifier par action d'un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique, pour former un dérivé acyloxylé
ou convertir en dérivé halogéné par transformation en premier lieu en ester réactif du dérivé hydroxyméthylé puis transformation de cet ester en dérivé halogéné par action d'un halogénure de métal alcalin dans un solvant polaire. 12°- A process for obtaining compounds of partial formula (B) according to claim 1° which consists in subjecting an ether enolic of partial formula IV
(IV) wherein R2 is lower alkyl to the action of a quinone dehydrogenating agent in a inert solvent miscible with water, to form after destruction of the excess reagent, a hydroxymethyl derivative of partial formula VS
(VS) which can be alkylated by the action of an alkylating agent, in alkyloxymethyl derivative or esterify by the action of a functional organic acid derivative carboxylic, to form an acyloxyl derivative or convert to halogen derivative by transformation first into reactive ester of the hydroxymethyl derivative then transformation of this ester into a halogenated derivative by the action of a metal halide alkaline in a polar solvent.
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