DEC0009454MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Tag der Anmeldung: 4. Juni 1954 Bekannitgemacht am 27. September 1958
DEUTSCHES PATENTAMT
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von /(.-Pregnen-iöa-ol-ß, 20-dionen,
welche in 21-Stellung eine freie oder substituierte Oxygruppe, vorzugsweise. eine Acyloxygruppe,
aufweisen. Diese Pregnene sind besonders wertvoll, weil sie die Wirkung von bis jetzt nicht bekannten
Nebennierenrindenhormonen besitzen. Sie können daher als Heilmittel Verwendung finden.
Es ist an sich bekannt, Sauerstoff in die i6a-Stellung eines in 16 (i7)-Stellung ungesättigten,
in 21-Stellung unsubstituierten 20-Ketopregnans durch Anlagerung eines Alkohols an die
16 (17)-ständige Doppelbindung einzuführen (vgl. D. K. Ferkushima und T. F. Gallagher:
Jpurn. Amer. Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 196
bis 201). D,as erfindungsgemäße Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man ein in 3-Stellung
durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituiertes, in 16 (17)-Stellung ungesättigtes 20-Ketopregnan,
welches in 21-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppe trägt, mit einem Arylcarbinol
in bekannter Weise umsetzt, sofern die erhaltenen Verbindungen eine freie Oxygruppe
oder eine funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe in 3-Stellung tragen, diese nach bekannten
Methoden in eins freie Ketogruppe überführt, falls die erhaltenen Verbindungen in
4 (5)-Stellung gesättigt sind, in bekannter AVeise
609 620/486
C 9454 IVb/12ο
in diese eine Doppelbindung einführt, auf irgendeiner Stufe, gegebenenfalls unter vorübergehendem
Schutz freier Ketogruppen, die i6a-Aryl-methoxygr.up.pe
hydrierend spaltet und, falls erforderlich, 5. eine abgewandelte Oxygruppe in 21-Stellung in
eine freie Oxygruppe überführt.
Die erhaltenen in 4 (5)-Stellung ungesättigten Pregnen-i6a, 2i-diol"3, 20-dione besitzen interessante
pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere das iocrOxydesoxycorticosteron weist eine
ausgesprochene Nebennierenrindenhormonwirkung auf, welche in der Wirkungsweise von der ähnlicher
in 16-Stellung unsubstituierter Verbindungen abweicht und sie teilweise übertrifft. So weist
z. B. das 16.ci-Oxy desoxycorticosteron nach einer
Bestimmungsmethode für die Wasser-, Natrium- und Kalium-Rentention,. welche eine Modifikation
des von Kagawa angegebenen Testes für die Natrium-Retention darstellt, in bezug auf Wasser-
und Natrium-Retention ein sehr ähnliches Verhalten wie Desoxycorticosteron auf; gegenüber der
Kaliumiausscheidung weist es jedoch ein völlig verschiedenes Verhalten auf, indem bei steigenden
Dosen die gesteigerte Kaliumausscheidung wiederum herabgesetzt wird. Ferner ist z. B. das
16 a-Oxydesoxycorticosteron bei kleiner Dosierung
dem I7a-Oxydesoxycorticosteron (Reichsteins
Substanz S) auch in bezug auf Wirkungsintensität überlegen.
Die Ausgangsstoffe können noch weitere Su'bstituenten
enthalten, namentlich freie oder funktionell abgewandelte Hydroxyl- oder Ketogruppen,
z.B. in ii-Stellung. Insbesondere geht man aus
von in 16-Stellung ungesättigten 20-Keto-21-acyloxypregnanen,
wie von 5, i6-Pregna<dien-3, 2i-diol-2O-on-2i-acylaten oder von 4, 16-Pregnadien-2i-ol-3,
2O-dion-2i-acylaten bzw. von deren funktioneilen Derivaten.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die genannten Ausgangsstoffe mit Arylcarbinolen
behandelt, wobei die Anlagerung in einem neutralen Mittel oder in Gegenwart alkalischer bzw.
saurer Katalysatoren, wie von Carbonaten, Alkalihydroxyden, Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder
Bortrifluorid vorgenommen wird. Als Arylcarbinole werden z. B. Benzylalkohol, p-Methoxybenzylalkohol,
p-Toluyl-carbinol, Diphenylcarbinol oder Triphenylcarbinol verwendet.
Sofern die Ausgangsstoffe neu sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt.
Die in der ersten Reaktionsstufe erhaltenen Anlagerungsprodukte
werden nach an sich bekannten Methoden in die Verfahrensprodukte übergeführt. Insbesondere kann eine Acyloxygruppe in 3-Stellung
durch gelinde Einwirkung alkalischer, saurer oder umesternder Mittel, beispielsweise durch
Hydrogencarbonatlösung oder verdünnter Mineralsäure hydrolysiert werden. Sofern die erhaltenen
Verbindungen eine freie ^ständige Hydroxylgruppe enthalten, läßt sich diese in an sich bekannter Weise
zu einer Ketogruppe dehydrieren. Hierzu dienen z. B. Chromsäure in Eisessig, Chromsalze in
saurem Medium, Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex, Permanganate, Metallalkoholate oder -phenolate
in Ketonen, N-Bromacetamid,, beispielsweise in Dioxan-Wasser oder Pyridin tert.-Butanol,
Hypohalogenite, Erhitzen mit ' Metallen oder Metalloxyden, wie Kupferoxyd. Έίηε Doppelverbindung
in s (6)-Stellung läßt sich vorübergehend durch Anlagerung von Halogen oder Halogenwasserstoff
oder durch Überführung in 3, 5-Cyclosteroide schützen. Die Arylmethoxygruppe in
16 α-Stellung, z.B. eine Benzyloxygruppe, läßt sich durch vorsichtige Hydrierung z. B. in Gegenwart
eines Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators, vorzugsweise unter vorübergehendem Schutz
freier .Ketogruppen, spalten, wobei Verbindungen mit freier inständiger Oxygruppe erhalten werden.
Die Verfahrensprodukte werden in üblicher Weise abgetrennt und gereinigt, beispielsweise
durch Umkristallisieren, Chromatographie, z. B. nach dem Durchlaufverfahren, durch Verteilung
zwischen miteinander nicht mischbaren Lösungsmitteln, beispielsweise nach dem Gegenstromverfahren,
oder durch Sublimation.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben.
Eine Lösung aus 10 Gewichtsteilen 5, 16-Pregnadien-3/ö-2i-diol-20-on-2i-acetat
in 50 Volumteilen akoholfreiem Chloroform wird mit 5 Gewichtsteilen
Diphenylcarbinol und 3 Gewichtsteilen entwässertem feingemahlenem Calciumsulfat versetzt
und in Gegenwart einer katalytischen Menge Chlorwasserstoffgas 24 Stunden bei 200 gerührt.
Dann nutscht man vom Calciumsulfat ab und wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie und
dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird an 300 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert,
wobei man aus den Benzol-Äther- und Äther-Eluaten das ioa-Diphenylmethoxy-S-pregnen-3
/?-2i-diol-20-on-2i-acetat erhält.
ι Gewichtsteil dieser Verbindung wird in ,
20 Volumteilen Essigester gelöst und in Gegenwart eines Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators bis
zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. Den Katalysator nutscht man ab und dampft die
Essigesterlösung im Vakuum ein,, wobei das 5-Pregnen-3/3, 16a, 2i-diol-2O-on-2i-acetat erhalten
wird.
Statt das i6ct-Diphenylmethoxy-5 -pregnen-3
ß, 2i-diol-2O-on-2i -acetat zuerst hydrierend zu
spalten, kann diese1 Verbindung auch z. B. mit einem Metallakoholat oder -phenolat in einem
Keton oder besonders vorteilhaft durch Oxydation mit Chromsäure unter vorübergehendem Schutz
der 5, (6)ständigen Doppelbindung in bekannter Weise zuerst zum iöa-Diphenylmethoxy-^.-pregnen-2i-ol-3„
2O-dion-2i-acetat dehydriert und dieses anschließend hydrierend zum 4-Pregnen-16
α, 2i-diol-3, 2o-dion-2i-acetat gespalten werden.
«09 620/486
C 9454 IVb/12 ο
Dieses läßt sich durch milde Hydrolose in das 4-Pregnen-i6a, 2i-diol-3, 20-dion überführen, das
leicht in 16-Stellung Wasser abspaltet.
B e i s ρ i e 1 2
Eine Lösung aus 10 Gewichtsteilen 4, 16-Pregnadien-2i-ol-3,
2O-dion-2i-acetat in 50 Volumteilen alkoholfreiem Chloroform wird mit 4 Gewichtsteilen
p-Methoxybenzylalkohol, 4 Gewichtsteilen
entwässertem und feinzermahlenem Calciumsulfat in Gegenwart katalytischer Mengen von
Chlorwasserstoffgas 24 Stunden bei 200 gerührt. Das Calciumsulfat nutscht man dann ab, wäscht
das Filtrat mit Wasser, trocknet es und dampft es im Vakuum ein. Das erhaltene öl wird an 300 Gewichtsteilen
Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei man aus den Pentan-Benzol- und Benzol-Eluaten
der 16 a-p-Methoxybenzyloxy-4-pregnen-21-0I-3,
2O-dion-2i-acetat gewinnt.
2 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in 100 Volumteilen absolutem Benzol gelöst, mit
5 Volumteilen Äthylenglykol und 0,1 Gewichtsteil p-Toluolsulfonsäure versetzt. Dann werden innerhalb
S Stunden 50 Volumteile Lösungsmittel abas destilliert, wobei das Volumen des Reaktionsgemisches durch stetige Zugabe von absolutem
Benzol konstant gehalten wird. Dann gießt man auf verdünnte Natriumbicarbonatlösung, trennt
ab und wäscht nochmals mit Wasser. Aus der getrockneten Benzollösung gewinnt man durch Eindampfen
das rohe ioa-Methoxybenzyloxy-S-pregnen-21-0I-3,
2O-dion-3-äthylenketal-21 -acetat.
ι Gewichtsteil der genannten Verbindung löst man in 20 Volumteilen Essigester, versetzt die
Lösung mit 0,2. Gewichtsteilen eines Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators
und hydriert bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff. Die Suspension
wird dann abgenutscht. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein. Durch 45minutiges Erhitzen von
0,2 Gewichtsteilen dieser Verbindung in 30 Volumteilen 5o%iger wäßriger Essigsäure auf 90
bis 950 und anschließendes Eindampfen im Vakuum erhält man einen öligen Rückstand aus
dem man das 4-Pregnen-16 α, 21 -diol-3, 20-dion-21-acetat
gewinnt.
Durch Verseifung mit Natriumbicarbonatlösung in Methanol erhält man das 4-Pregnen-16,
21-diol-3, 20-dion, welches nach Umlösen aus Aceton und Methanol bei 203 bis 205 ° schmilzt.
[a]fl= + ii4° (in Äthanol); Xmax. 24Im1M,
ε = i6 300 (in Äthanol).
Zur Herstellung seines Diacetats wird 1 Gewichtsteil davon in 10 Volumteilen trocknem Pyridin
gelöst. Die Lösung versetzt man mit 1 Volumteil Acetanhydrid und läßt sie 15 Stunden bei 200
stehen. Dann gießt man sie in Eiswasser, wäscht sie mit sehr verdünnter, eiskalter Schwefelsäure
und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Das zurückbleibende 4-Pregnen-16,
21 -diol-3, 20-dion- 16, 21 -diacetat ist zwar
stabiler als das freie Diol, stellt aber ebenfalls eine gegen Säure und Alkali empfindliche Verbindung
dar. Nach Umlösen aus Aceton-Petroläther schmilzt es bei 150 bis 1530; [a]B = + 1130 (in Äthanol).
Zur Herstellung des Di-trimethylacetats wird ι Gewichtsteil 4-Pregnen-i6, 2i-diol-3, 20-dion in
Volumteilen Pyridin bei —io° mit einer Lösung das 1 Volumteil Trimethylacetylchlorid in
Volumteilen Pyridin versetzt und 24 Stunden bei derselben Temperatur stehengelassen. Die
Lösung gießt man dann in Eisessig, zieht die erhaltene Suspension mit Äther-Chloroform (4:1)
aus, wäscht die organische Lösung mit eiskalter sehr verdünnter Schwefelsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie vorsichtig im Vakuum ein.
Die erhaltene Verbindung stellt das 4-Pregnen-16, 2i-diol-3, 2o-dion-i6, 21-di-trimethylacetat dar.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Pregneni6a-ol-3,
20-dionen, welche . in 21-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppe
enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in 3-Stellung durch eine sauerstoffhaltige
Gruppe substituiertes, in 16 (^-Stellung ungesättigtes 20-Ketopregnan, welches in
21-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte
Oxygruppe trägt, mit einem Arylcarbinol in bekannter Weise umsetzt, sofern
die erhaltenen Verbindungen eine freie Oxygruppe oder eine funktionell abgewandelte
Oxy- oder Ketogruppe in 3-Stellung tragen, diese nach bekannten Methoden in eine freie
Ketogruppe überführt, falls die erhaltenen Verbindungen in 4 (5)-Stellung gesättigt sind,
in bekannter Weise in diese eine Doppelbindung einführt, auf irgendeiner Stufe, gegebenenfalls
Unter vorübergehendem Schutz freier Ketogruppen, die 16 aständige Arylmethoxygruppe
hydrierend spaltet und, falls erforderlieh, eine abgewandelte Oxygruppe in 21-Stellung
in eine freie Oxygruppe überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 5, 16-Pregnadien-3, 2i-diol-20-on-2i-acylat öder ein 4, 16-Pregnadien-2i-ol-3,
2o-dion-2i-acylat als Ausgangsstoff
verwendet.
© 609 620/486 9. 56
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