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Verfahren zur Herstellung eines in 1- und 4-Stellung ungesättigten
Steroid-3-ketons Die vorliegende Erfindung betrifft eine Abänderung des Verfahrens
derPatentanmeldungS48244IVb/12o.
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Die Hauptpatentanmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines
in 1- und 4-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketons, wobei man Ruscogenin in bekannter
Weise nach dem Verfahren von O p p en au e r in einem inerten Lösungsmittel mit
einem Wasserstoffakzeptor in Gegenwart eines geeigneten Katalysators erhitzt.
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Bei diesem Verfahren kann man auch von einem 1-lblonoacylderivat des
Ruscogenins ausgehen und anschließend das erhaltene Reaktionsprodukt in einer alkoholischen
Lösung eines Alkalihvdroxyds erhitzen.
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Ruscogenin ist ein Sapogenin, das in vorwiegender Menge bei der Hydrolyse
der aus der kleinen Stechpalme (Ruscus aculeatus L.) isolierten Saponine neben anderen
Sapogeninen und insbesondere neben einem Sapogenin erhalten wird, dessen Diacetat
bei 132 bis 134° C schmilzt und das im folgenden ».-L\Teoruscorenin« genannt wird
(vgl. H, L ap i n und C. S an n i e , Bull. Soc. Chim. Fr., 1955, S. 1552).
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Die Untersuchung des Neoruscogenins hat gezeigt, (laß diese Substanz.
ein Isomeres des Ruscoge:nins ist, wobei die Isomerie im Ring F, wahrscheinlich
an dem Kohlenstoffatom 22 (22b), jedoch zweifellos auch an einem der anderen asymmetrischen
Kohlenstoffatome dieses Ringes, vielleicht dem in 25-Stellung, auftritt. Ruscogenin
und Neoruscogenin weisen enge Analogien auf, unterscheiden sich aber besonders im
Schmelzpunkt ihrer Acetate (Diacetat des Ruscogenins F.=188 bis 192° C; Diacetat
des Neoruscogenins F. = 132 bis 134° C) sowie auf Grund der Schmelzpunktserniedrigung
ihres Gemisches (170 bis 175° C an Stelle von 197 bis 202° C für das Ruscogenin
allein) in ihrem Verhalten gegenüber Oxydationsmitteln und ihren Infrarotspektren,
wo die Inversion der spezifischen Banden des Ringes F auftritt und die Bande bei
920 cm-' bei der Form 22b stärker ist als die Bande bei 900 cm-'.
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Es wurde nun gefunden, daß man bei dem in der Hauptpatentanmeldung
beschriebenen Verfahren an Stelle des Ruscogenins auch das Neoruscogenin oder ein
1-Monoacylderivat desselben als Ausgangsstoff verwenden kann. Bei dem Verfahren
der vorliegenden Erfindung wird daher Neoruseogenin in bekannter Weise nach dem
Verfahren von Oppenauer in einen inerten Lösungsmittel mit einem Wasserstoffakzeptor
in Gegenwart eines geeigneten Katalysators erhitzt. Bei Verwendung eines 1-Monoacylderivats
des Neoruscogenins alsAusgangsstoff erhitztmananschließend (las erhaltene Reaktionsprodukt
in einer alkoholischen Lösung eines Alkalihydroxyds. Die verwendbaren Lösungsmittel
und Katalysatoren, die bevorzugten Reaktionstemperaturen und die übrigen Reaktionsbedingungen
sind die gleichen wie die in der Hauptpatentanmeldung beschriebenen.
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Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Endprodukt ist ein
Isomeres des Endproduktes des Verfahrens des Hauptpatents, wobei die Isomerie, wie
bei den Ausgangsstoffen, durch die Konfiguration des Ringes F bedingt ist, und somit
ebenfalls ein in 1- und 4-Stellung ungesättigtes Stero.id-3-keton, das ein für die
Herstellung von 1-Dehydro-corticosteroiden, wie Prednison und Prednisolon, sowie
von östron neues und wertvolles Ausgangsmaterial darstellt.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel l 0.5 g Neoruscogenin werden einer Lösung von 1.5 g Aluminiumisopropylat
in 30 ccm Tulüol mit einem Gehalt von 4 ccm Cyclohexanon zugesetzt, wobei das Lösungsmittel
wie auch das Keton vollständig wasserfrei sind. Die so erhaltene Lösung wird 10
Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei der Rückflußkühler mit einem Chlorcadciumrohr
versehen ist. Die Flüssigkeit wird anschließend im Vakuum durch Erhitzen auf einem
Wasserbad abgedampft, der Rückstand mit Salzsäure, die die Aluminiumsalze löst,
behandelt und der organische Teil mit Äther ausgezogen. Die wäßrige Lösung wird
dreimal mit je 50 ccm Äther extrahiert, wobei das Ende der Extraktion durch eine
-Tüpfelprobe:.festgestellt
wird (Nachweis von Sterinsapogeninen von Ch. S a n n i e und H. L a p i n, Bull.
Soc. Chim. Fr., 1952, S. 1080; C. R., 233, 1951, S. 1670; a. a. O., 235, 1952, S.
581). Nach Vereinigung der Ätherextrakte wird der Äther auf einem Wasserbad abgedampft
und der Inhalt des Kolbens einer Wasserdampfdestillation unterworfen, bis alles,
was durch Dampf abschleppbar ist, entfernt ist. Man läßt abkühlen und extrahiert
das Genin erneut mit Äther (mit Anteilen von je 50 ccm), bis die Reaktion zum Nachweis
der Sapogenine negativ ist.
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Der Äther wird auf dem Wasserbad abgedampft. Das Infrarotspektrum
des Produktes zeigt eine Bande bei 1665 cm-1, die für eine 3ständige Ketogruppe
in Konjugation mit einer Doppelbindung in 4(5)-Stellung charakteristisch ist, und
eine zweite Bande bei 1630 cm-1, die einer -C=C--Bindung entspricht.
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Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Methylalkohol umkristallisiert.
Man erhält Nadeln vom F. = 193 bis 196° C.
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Das Infrarotspektrum des gereinigten Produktes weist die gleichen
Banden bei 1665 und 1630 cm-' auf. Die Probe mit Zimmermanns Reagenz ist positiv,
was die Gegenwart einer 3-ständigen Ketogruppe anzeigt und somit die Ergebnisse
des Spektrums bestätigt. Es liegt keine freie Hydroxylgruppe vor. Ein Acetylierungsversuch
verlief negativ: das gesamte Ausgangsprodukt konnte dabei zurückerhalten werden.
Dies wird auch durch die Papierchromatographie bestätigt.
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Das Produkt ergibt ein sowohl aus Alkohol als auch aus Aceton in roten
Kugeln kristallisierendes 2,4-Dinitrophenylhydrazon, das in Äther und Aceton löslich
ist und bei 242 bis 244° C schmilzt.
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Analyse: C._,. H38 03 Berechnet ............. C 78,98%, H 9,33%; gefunden
............. C 78,71%, H 9.460/0. Stickstoffanalyse des Dinitrophenylhydrazons
: C33 H42 00 N4 Berechnet ............... N 9,48%; gefunden ... .. .. .. .. ....
N 10,00%.
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Das als Ausgangssubstanz verwendete Neoruscogenin kann durch Hydrolyse
der Saponine, die aus den Wurzeln der kleinen Stechpalme (Ruscus aculeatus L.) nach
klassischen Methoden extrahiert wurden, und Isolierung des Neoruscogenins aus dem
erhaltenen Sapogeningernisch erhalten werden.
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Beispiel 2 Man löst 1 g Neoruscogenin in 2 ccm wasserfreiem Pt ridin,
setzt 0,75 ccm Essigsäureanhydrid zu und läßt den gut verschlossenen Kolben 20 Minuten
bei Zimmertemperatur unter Lichtausschluß stehen. Diese Lösung wird anschließend
tropfenweise unter Rühren in 300 ccm Wasser eingegossen. Das diacetylierte Genin
fällt aus. Nach 24 Stunden wird es abgesaugt und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet.
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Dieses diacetvli.erte Genin wird aus Alkohol umkristallisiert und
ergibt Blättchen vom F. = 132 bis 134° C. Es besitzt ein Drehvermögen [a]"
= -64°.
Analyse: C31 H40 OB Berechnet ... .. .........C. 72,33%, H 9,000/0;
gefunden ... .. .. ... ... C 72,3 0%, H 9,00%. 1 g des diacetylierten Genins wird
in einem Gemisch aus 10 ccm Chloroform und 35 ccm Methanol mit einem Gehalt von
2,1 ccm konzentrierter Salzsäure und 3,5 ccm Wasser gelöst. Man läßt die Lösung
24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und behandelt sie dann mit 120 ccm Wasser.
Es bilden sich zwei Schichten. Das Gefäß wird 24 Stunden in einem Eisbad belassen.
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Die beiden Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird
dreimal mit je 15 ccm Choroform (insgesamt 45 ccm) extrahiert. Nach Vereinigung
der drei Chloroformextrakte werden sie mit Wasser, dann mit einer 10%igen Natriumcarbonatlösung
und erneut mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform
wird auf dem Wasserbad abgedampft und der Rückstand aus Essigsäure umkristallisiert.
Man erhält das reine monoacetvlierte Genin, das mit 1 Mol Essigsäure kristallisiert
und hei 96 bis 98° C schmilzt.
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Analyse: C29 1,44 05 . CH3 C O O H Berechnet .............
C 69,90%, H 9,08°/o; gefunden ............. C 70,00%, H 9,000/0. Das Monoacetylgenin
wird der Oxydation unter den gleichen Bedingungen unterworfen, wie sie für das nicht
acetylierte kuscogenin im Beispiel 1 beschrieben sind. Das erhaltene Produkt wird
in 2%iger methanolischer Kalilauge gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluß
erhitzt. Dann fügt man Wasser bis zur Bildung einer Trübung zu und extrahiert mit
Äther (mit Anteilen von 30 ccm) bis zum Verschwinden der Sapogeninflecken. Der Äther
wird mit Wasser bis zu neutraler Reaktion (gegen pg-Papier von Merck) gewaschen.
Das Waschwasser wird einmal mit Äther extrahiert, der einmal mit Wasser gewaschen
wird. und die endgültige Ätherlösung wird auf dem Wasserbad zur Trockene eingedampft.
Man erhält am Ende der Arbeitsgänge ein Produkt, das mit dem im Beäspiel 1 beschriebenen
völlig identisch ist.
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Es ist nicht erforderlich, das diacetylierte Genin oder das rnonoacetyli,erte
Genin zu reinigen, da die Rohprodukte für die weiteren Reaktionen ausreichend rein
sind.
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Analyse des erhaltenen Ketons : C27 H38 03 Berechnet ........ -..
. C 78,98%, H 9,33%; gefunden . . , . , . . , , , . . . . C 78,210/0, H 9,82
0/0. .