DE1033198B - Verfahren zur Herstellung eines in 1- und 4-Stellung ungesaettigten Steroid-3-ketons - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines in 1- und 4-Stellung ungesaettigten Steroid-3-ketons

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DE1033198B
DE1033198B DES54805A DES0054805A DE1033198B DE 1033198 B DE1033198 B DE 1033198B DE S54805 A DES54805 A DE S54805A DE S0054805 A DES0054805 A DE S0054805A DE 1033198 B DE1033198 B DE 1033198B
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Germany
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neoruscogenin
steroid
unsaturated
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preparation
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Application number
DES54805A
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Charles Sannie
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Rhone Poulenc SA
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Rhone Poulenc SA
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J5/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung eines in 1- und 4-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketons Die vorliegende Erfindung betrifft eine Abänderung des Verfahrens derPatentanmeldungS48244IVb/12o.
  • Die Hauptpatentanmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines in 1- und 4-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketons, wobei man Ruscogenin in bekannter Weise nach dem Verfahren von O p p en au e r in einem inerten Lösungsmittel mit einem Wasserstoffakzeptor in Gegenwart eines geeigneten Katalysators erhitzt.
  • Bei diesem Verfahren kann man auch von einem 1-lblonoacylderivat des Ruscogenins ausgehen und anschließend das erhaltene Reaktionsprodukt in einer alkoholischen Lösung eines Alkalihvdroxyds erhitzen.
  • Ruscogenin ist ein Sapogenin, das in vorwiegender Menge bei der Hydrolyse der aus der kleinen Stechpalme (Ruscus aculeatus L.) isolierten Saponine neben anderen Sapogeninen und insbesondere neben einem Sapogenin erhalten wird, dessen Diacetat bei 132 bis 134° C schmilzt und das im folgenden ».-L\Teoruscorenin« genannt wird (vgl. H, L ap i n und C. S an n i e , Bull. Soc. Chim. Fr., 1955, S. 1552).
  • Die Untersuchung des Neoruscogenins hat gezeigt, (laß diese Substanz. ein Isomeres des Ruscoge:nins ist, wobei die Isomerie im Ring F, wahrscheinlich an dem Kohlenstoffatom 22 (22b), jedoch zweifellos auch an einem der anderen asymmetrischen Kohlenstoffatome dieses Ringes, vielleicht dem in 25-Stellung, auftritt. Ruscogenin und Neoruscogenin weisen enge Analogien auf, unterscheiden sich aber besonders im Schmelzpunkt ihrer Acetate (Diacetat des Ruscogenins F.=188 bis 192° C; Diacetat des Neoruscogenins F. = 132 bis 134° C) sowie auf Grund der Schmelzpunktserniedrigung ihres Gemisches (170 bis 175° C an Stelle von 197 bis 202° C für das Ruscogenin allein) in ihrem Verhalten gegenüber Oxydationsmitteln und ihren Infrarotspektren, wo die Inversion der spezifischen Banden des Ringes F auftritt und die Bande bei 920 cm-' bei der Form 22b stärker ist als die Bande bei 900 cm-'.
  • Es wurde nun gefunden, daß man bei dem in der Hauptpatentanmeldung beschriebenen Verfahren an Stelle des Ruscogenins auch das Neoruscogenin oder ein 1-Monoacylderivat desselben als Ausgangsstoff verwenden kann. Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird daher Neoruseogenin in bekannter Weise nach dem Verfahren von Oppenauer in einen inerten Lösungsmittel mit einem Wasserstoffakzeptor in Gegenwart eines geeigneten Katalysators erhitzt. Bei Verwendung eines 1-Monoacylderivats des Neoruscogenins alsAusgangsstoff erhitztmananschließend (las erhaltene Reaktionsprodukt in einer alkoholischen Lösung eines Alkalihydroxyds. Die verwendbaren Lösungsmittel und Katalysatoren, die bevorzugten Reaktionstemperaturen und die übrigen Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie die in der Hauptpatentanmeldung beschriebenen.
  • Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Endprodukt ist ein Isomeres des Endproduktes des Verfahrens des Hauptpatents, wobei die Isomerie, wie bei den Ausgangsstoffen, durch die Konfiguration des Ringes F bedingt ist, und somit ebenfalls ein in 1- und 4-Stellung ungesättigtes Stero.id-3-keton, das ein für die Herstellung von 1-Dehydro-corticosteroiden, wie Prednison und Prednisolon, sowie von östron neues und wertvolles Ausgangsmaterial darstellt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
  • Beispiel l 0.5 g Neoruscogenin werden einer Lösung von 1.5 g Aluminiumisopropylat in 30 ccm Tulüol mit einem Gehalt von 4 ccm Cyclohexanon zugesetzt, wobei das Lösungsmittel wie auch das Keton vollständig wasserfrei sind. Die so erhaltene Lösung wird 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei der Rückflußkühler mit einem Chlorcadciumrohr versehen ist. Die Flüssigkeit wird anschließend im Vakuum durch Erhitzen auf einem Wasserbad abgedampft, der Rückstand mit Salzsäure, die die Aluminiumsalze löst, behandelt und der organische Teil mit Äther ausgezogen. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit je 50 ccm Äther extrahiert, wobei das Ende der Extraktion durch eine -Tüpfelprobe:.festgestellt wird (Nachweis von Sterinsapogeninen von Ch. S a n n i e und H. L a p i n, Bull. Soc. Chim. Fr., 1952, S. 1080; C. R., 233, 1951, S. 1670; a. a. O., 235, 1952, S. 581). Nach Vereinigung der Ätherextrakte wird der Äther auf einem Wasserbad abgedampft und der Inhalt des Kolbens einer Wasserdampfdestillation unterworfen, bis alles, was durch Dampf abschleppbar ist, entfernt ist. Man läßt abkühlen und extrahiert das Genin erneut mit Äther (mit Anteilen von je 50 ccm), bis die Reaktion zum Nachweis der Sapogenine negativ ist.
  • Der Äther wird auf dem Wasserbad abgedampft. Das Infrarotspektrum des Produktes zeigt eine Bande bei 1665 cm-1, die für eine 3ständige Ketogruppe in Konjugation mit einer Doppelbindung in 4(5)-Stellung charakteristisch ist, und eine zweite Bande bei 1630 cm-1, die einer -C=C--Bindung entspricht.
  • Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält Nadeln vom F. = 193 bis 196° C.
  • Das Infrarotspektrum des gereinigten Produktes weist die gleichen Banden bei 1665 und 1630 cm-' auf. Die Probe mit Zimmermanns Reagenz ist positiv, was die Gegenwart einer 3-ständigen Ketogruppe anzeigt und somit die Ergebnisse des Spektrums bestätigt. Es liegt keine freie Hydroxylgruppe vor. Ein Acetylierungsversuch verlief negativ: das gesamte Ausgangsprodukt konnte dabei zurückerhalten werden. Dies wird auch durch die Papierchromatographie bestätigt.
  • Das Produkt ergibt ein sowohl aus Alkohol als auch aus Aceton in roten Kugeln kristallisierendes 2,4-Dinitrophenylhydrazon, das in Äther und Aceton löslich ist und bei 242 bis 244° C schmilzt.
  • Analyse: C._,. H38 03 Berechnet ............. C 78,98%, H 9,33%; gefunden ............. C 78,71%, H 9.460/0. Stickstoffanalyse des Dinitrophenylhydrazons : C33 H42 00 N4 Berechnet ............... N 9,48%; gefunden ... .. .. .. .. .... N 10,00%.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete Neoruscogenin kann durch Hydrolyse der Saponine, die aus den Wurzeln der kleinen Stechpalme (Ruscus aculeatus L.) nach klassischen Methoden extrahiert wurden, und Isolierung des Neoruscogenins aus dem erhaltenen Sapogeningernisch erhalten werden.
  • Beispiel 2 Man löst 1 g Neoruscogenin in 2 ccm wasserfreiem Pt ridin, setzt 0,75 ccm Essigsäureanhydrid zu und läßt den gut verschlossenen Kolben 20 Minuten bei Zimmertemperatur unter Lichtausschluß stehen. Diese Lösung wird anschließend tropfenweise unter Rühren in 300 ccm Wasser eingegossen. Das diacetylierte Genin fällt aus. Nach 24 Stunden wird es abgesaugt und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet.
  • Dieses diacetvli.erte Genin wird aus Alkohol umkristallisiert und ergibt Blättchen vom F. = 132 bis 134° C. Es besitzt ein Drehvermögen [a]" = -64°. Analyse: C31 H40 OB Berechnet ... .. .........C. 72,33%, H 9,000/0; gefunden ... .. .. ... ... C 72,3 0%, H 9,00%. 1 g des diacetylierten Genins wird in einem Gemisch aus 10 ccm Chloroform und 35 ccm Methanol mit einem Gehalt von 2,1 ccm konzentrierter Salzsäure und 3,5 ccm Wasser gelöst. Man läßt die Lösung 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und behandelt sie dann mit 120 ccm Wasser. Es bilden sich zwei Schichten. Das Gefäß wird 24 Stunden in einem Eisbad belassen.
  • Die beiden Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird dreimal mit je 15 ccm Choroform (insgesamt 45 ccm) extrahiert. Nach Vereinigung der drei Chloroformextrakte werden sie mit Wasser, dann mit einer 10%igen Natriumcarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird auf dem Wasserbad abgedampft und der Rückstand aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält das reine monoacetvlierte Genin, das mit 1 Mol Essigsäure kristallisiert und hei 96 bis 98° C schmilzt.
  • Analyse: C29 1,44 05 . CH3 C O O H Berechnet ............. C 69,90%, H 9,08°/o; gefunden ............. C 70,00%, H 9,000/0. Das Monoacetylgenin wird der Oxydation unter den gleichen Bedingungen unterworfen, wie sie für das nicht acetylierte kuscogenin im Beispiel 1 beschrieben sind. Das erhaltene Produkt wird in 2%iger methanolischer Kalilauge gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann fügt man Wasser bis zur Bildung einer Trübung zu und extrahiert mit Äther (mit Anteilen von 30 ccm) bis zum Verschwinden der Sapogeninflecken. Der Äther wird mit Wasser bis zu neutraler Reaktion (gegen pg-Papier von Merck) gewaschen. Das Waschwasser wird einmal mit Äther extrahiert, der einmal mit Wasser gewaschen wird. und die endgültige Ätherlösung wird auf dem Wasserbad zur Trockene eingedampft. Man erhält am Ende der Arbeitsgänge ein Produkt, das mit dem im Beäspiel 1 beschriebenen völlig identisch ist.
  • Es ist nicht erforderlich, das diacetylierte Genin oder das rnonoacetyli,erte Genin zu reinigen, da die Rohprodukte für die weiteren Reaktionen ausreichend rein sind.
  • Analyse des erhaltenen Ketons : C27 H38 03 Berechnet ........ -.. . C 78,98%, H 9,33%; gefunden . . , . , . . , , , . . . . C 78,210/0, H 9,82 0/0. .

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Abänderung des Verfahrens zur Herstellung eines in 1- und 4-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketons gemäß Patentanmeldung S 48244IVb/12 o, dadurch gekennzeichnet, daß man Neoruscogenin in bekannter Weise nach dem Verfahren von Oppenauer in einem inerten Lösungsmittel mit einem Wasserstoffakzeptor in Gegenwart eines geeigneten Katalysators erhitzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da.ß man bei Verwendung eines 1-Monoacylderivats des Neoruscogenins als Ausgangsstoff das erhaltene Reaktionsprodukt in einer alkoholi-, schen Lösung eines Alkalihydroxyds erhitzt.
DES54805A 1956-08-22 1957-08-20 Verfahren zur Herstellung eines in 1- und 4-Stellung ungesaettigten Steroid-3-ketons Pending DE1033198B (de)

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