AT267086B - Verfahren zur Herstellung von 6α-Fluor-16-methylen-steroiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von   6o'-Fluor-16-methylen-steroiden     Esistabekannt, da# man 6&alpha;-Fluor-steroide   durch Dehydratisierung von   5cx-Hydroxy-68-fluor-ste-   roiden herstellen kann. Bei der Anwendung dieser Reaktion auf in 16-Stellung substituierte Steroide, ins- 
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 in der praktischen Auswertung auf erhebliche Schwierigkeiten. 



   Es wurde nun gefunden, dass man überraschend die Ausbeuten in dieser Reaktionsstufe bei der Herstellung von 6a-Fluor-16-methylen-17a-hydroxy-steroiden wesentlich verbessern kann, wenn man die 17 a-Hydroxygruppe mindestens intermediär acetyliert. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   6&alpha;-Fluor-16-methylen-steroiden   der allgemeinen Formel 
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   worinR= H, OHoder   den Rest einer Carbonsäure oder einer anorganischen Säure und   R.-H   oder Acetyl bedeuten, durch Dehydratisierung von   5&alpha;-Hydroxy-6ss-fluor-Verbindungen   der allgemeinen Formel 
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 worinRl und   R,   die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, in denen   R   Acetyl bedeutet, und gegebenenfalls anschliessend die 17a-Acetylgruppe in an sich bekannter Weise verseift. 



   Die Reaktion selbst erfolgt unter Bedingungen, wie sie allgemein für die Dehydratisierung von   5a-Hydroxy-6   ss-fluor-steroiden zu   6a-Fluor-steroiden   üblich sind. Nähere Angaben finden sich z.   B.   in den deutschen Patentschriften Nr. 1140574, Nr. 1113453 und in der brit. Patentschrift Nr. 881, 334. Als Lösungsmittel kommen vor allem chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform, oder auch Eisessig, in Frage. Normalerweise wird trockener Chlorwasserstoff gasförmig in das Reaktionsgemisch, 
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 die Verseifung der 17 a-Acetylgruppe kommen alle üblichen Bedingungen in Frage,   z. B.   eine Verseifung mit methanolischer Natronlauge oder mit Alkalicarbonat oder-bicarbonat. 



   Die gegebenenfalls in 21-Stellung vorhandene Acylgruppe, die an der Reaktion nicht beteiligt ist und sie auch nicht beeinflusst, kann eine beliebige, in der Steroidchemie für 21-Ester gebräuchliche Acylgruppe sein. Als Carbonsäurerest in 21-Stellung verwendet man vorzugsweise die   21-Acetate,   aber auch längerkettige und substituierte Carbonsäurereste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Reste anorganischer Säuren sind die Sulfate (bzw. Hemisulfate) oder Phosphate. 



   In Vergleichsversuchen wurde festgestellt, dass   z. B. die Umsetzung von 6 ss-Fluor-16-methylen-   
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 mindestens 65% erreicht, wenn das entsprechende   17-Acetat   in die Reaktion eingesetzt wird. Dabei ist zu bedenken, dass bei der letztgenannten Reaktion eine anschliessende Hydrolyse zur Verseifung der   17 a-O-Acetylgruppe bereits in   die Berechnung mit einbezogen ist. Darüber hinaus muss berücksichtigt werden, dass die Auftrennung des Gemisches, das nur 10 bis 15% des gewünschten Produktes enthält, na- 
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 Endprodukt zu   65%   und mehr enthalten ist. 



   Nach dem Stand der Technik konnte nicht vorhergesehen werden, dass durch den intermediären Schutz der 17a-Hydroxygruppe eine derartige Verbesserung des Verfahrens erzielt werden kann. 



   Die 6a-Fluor-steroide der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der verschiedensten   6a -Fluor-steroide.   insbesondere 
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Beispiel 1 : a) In die Lösung von 10   6 ss-Fluor-16-methylenpregnan-5a, 17a-diol-3. 20-dion-17-acetatin   600 ml Chloroform wird bei   OOC   bis zur Sättigung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach Stehen über Nacht wird die Chloroformlösung zuerst mit Wasser, dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet über Natriumsulfat   und zur Trockene eingedampft.   Aus Äther kristallisieren insgesamt 7,   05g (=74% d. Th.) 6 < x-Fluor-16-methylen-17ot-acetoxyprogesteronvom   F. 195 bis 1970C.

   Eine aus Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 200 bis   2010C.   b) Die Lösung von   5,     6 g 6&alpha;-Fluor-16-methylen-17&alpha;-acetoxyprogesteron   in 125 ml Methanol wird in Stickstoffatmosphäre mit 20, 8 ml n-Natronlauge 10 min am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter Eiskühlung mit 20, 8 ml   n-Schwefelsäure neutralisiert,   im Vakuum bei   450C   Bad- 
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Beispiel 2 : a) In die Suspension von 18, 3 g   6-Fluor-16-methylenpregnan-5&alpha;,17&alpha;-diol-3,20-dion-17-acetat   in 360 ml Eisessig werden bei 10 bis   150C   unter Rühren 20 g trockener Chlorwasserstoff eingeleitet.

   Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wird in 2 1 Wasser eingegossen und abgesaugt.   Das rohe 6&alpha;-Fluor-16-methylen-17&alpha;-acetoxyprogesteron(16,9 g; 97% d.Th.¯   wird in   1. 51   Äther 
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 thanol mit 36 ml n-Natronlauge zu 8, 5 g (97%   d.Th.) 6&alpha;-Fluor-16-methylen-17&alpha;-hydroxyprogesteron   vom F. 199 bis 202 C ungesetzt. Eine aus Aceton umkristallisierte Probe zeigteinen F. von 206 bis   2080C ;   

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   (c < ) =-16    (Chloroform). 



   Beispiel 3 : In die Lösung von   5,     7 g 6ss-Fluor-16-methylenpregnan-5&alpha;,17&alpha;,21-triol-3,20-     - dion-17, 21-diacetat   in 400 ml absolutem Chloroform wird bei   0 C   bis zur Sättigung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach 18-stündigem Stehen wird die Lösung nacheinander mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand   (5,     1 g)   wird wie in Beispiel lb) in 120 ml Methanol mit 
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Claims (1)

1. (65'PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 6α-Fluor-16-methylen-steroiden der allgemeinen Formel EMI3.2 worin Rl = H, OH oder den Rest einer Carbonsäure oder einer anorganischen Säure und R, = H oder Acetyl bedeuten, durch Dehydratisierung von 5α-Hydroxy-6ss-fluor-Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.3 worinRl undR die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, in denen R Acetyl bedeutet, und gegebenenfalls anschliessend die 17a-Acetylgruppe in an sich bekannter Weise verseift.