DE1543256A1 - Verfahren zur Herstellung von 6 alpha-Fluor-16-methylen-steroiden - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Ga-Fluor— lG-methylen—steroiden

Es ist bekannt, daß man Ga-Fluorsteroide durch Dehydratisierung von Sa-Hydroxy-Gß-fl-uor-steroiden herstellen kann. Bei der Anwendung dieser Reaktion auf in 16—Stellung substituierte Steroide, insbesondere lG-Methylen-^a-hydroxy-steroide, hat sich jedoch gezeigt, daß nur sehr schlechte Ausbeuten zu erzielen sind. Die Herstellung von Ga~Fluor-.i6-methylen-17a-hydroxy— steroiden stieß deshalb in der praktischen Auswertung auf erhebliche Schwierigkeiten,

Es wurde nun gefunden, daß man überraschend die Ausbeuten in dieser Reaktionsstufe bei der Herstellung von 6a~Fluoz*-16-methylen-l7ahydroxy-steroiden wesentlich verbessern kann, wenn man die 17a-Hydroxygruppe mindestens intermediär verestert.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von öa-Fluor-lG-methylen-steroiden der allgemeinen Formel I

GII₀R.

vrorin

It. = II, OH oder OAcyl

il_o = II oder Acetyl bedeuten,

durch Dehydratisierung einer öa-Hydroxy-6ß-fluor-Verbindiing, dadurch gekennzeichnet, daß man als Äusgangsmaterial das zugehörige 17a-Acotat verwendet und gegebenenfalls anschließend die 17a-Acetylgruppo wieder verseift.

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Unterlagen iM.7iVAtm.3Nr.I eau 3 desXndemneeoee. V. 4,6,1Ö67)

Die Reaktion eelbst erfolgt unter Bedingungen, wie sie allgemein für die Dehydratisierung von 5a-Hydroxy~6ß~fluor-steroiden zu Ga-Fluor-steroiden üblich sind. Nähere Angaben finden sich z. B. in den deutschen Patentschriften i 140 574, 1 113 453 und in der britischen Patentschrift 881 334. Als Lösungsmittel kommen vor allem chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform oder auch Eisessig, in Frage. Normalerweise wird trockener Chlorwasserstoff gasförmig in das Reaktionsgemiseh, maximal bis zur Sättigung, eingeleitet. Die Röaktionstemperaturen bewegen sich in der Regel zwischen etwa 0° und Raumtemperatur. Normalerweise nimmt die Reaktion etwa 6 bis 48 Stunden in Anspruch. Gegebenenfalls kann das nach der Dehydratisierung erhaltene Reaktionsprodukt auch zur 17oc-Hydroxyverbindung vorseift werden. Auch hierfür kommen alle üblichen Bedingungen in Frage, z. B. eine Verseifung mit methanolischor Natronlauge oder mit Alkalicarbonat oder -bicarbonat.

Obwohl man aus praktischen Erwägungen heraus die 17a~0II-Gruppe stets in eine 17-0-Acetylgruppe überführen wird, ist es natürlich auch möglich, andere Acylgruppen wie z. B. die Propionyl- oder Butyrylgruppe oder auch längerkettige Acylreste einzuführen.

Die gegebenenfalls in 21-Stellung vorhandene Acylgruppe, die an der Reaktion nicht beteiligt ist und sie auch nicht beeinflußt, kann eine beliebige, in der Steroideheraie für 21-Ester gebräuchliche Acylgruppe sein. Normalerweise wird man vorzugsweise die 2i-Acetate verwenden, aber auch längerkettige und substituierte Aeylgruppen mit bis zu 18 C-Atomen sowie die" Sulfate (bzw. Ilemisulfate) oder Phosphate können in Betracht kommen.

In Vergleichsversuchen wurde festgestellt, daß ζ. Β« die Umsetzung von 6ß-Fluor-16-methylen-pregnan-5a,i7a-diol-3,20-dion zu Ga-FluorlG~methylen~17a-hydroxy-progesternn nur mit Ausbeuten von etwa 10 bis 15 # verläuft. Dagegen werden unter den gleichen lleaktionsbedingungen Ausbeuten von mindestens 65 *e erreicht, wenn das entsprochende 17-Acetat in die Reaktion eingesetzt wird. Dabei ist zu bedenken, daß bei der letztgenannten Reaktion eine anschließende

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Hydrolyse zur Verseifung der 17cx-0-Aeetylgruppe bereits in die Berechnung mit eingezogen ist. Darüberhinaus muß berücksichtigt werden, daß die Auf trennung des Gemisches, das nur 10 bis 15 '/o des gewünschten Produktes enthält, naturgemäß wesentlich aufwendiger und kostspieliger äst als die Aufarbeitung eines Gemisches, in dem das Endprodukt zu 65 ^cjo und mehr enthalten ist.

Nach dem Stand der Technik konnte nicht vorhergesehen werden, daß durch den intermediären Schutz der 17a-IIydroxygruppe eine derartige Verbesserung des Verfahrens erzielt werden kann.

Die Gct-Fluor-steroiöo dor Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für die neretelliras dor vGrochicdonoton_6a»Pluor-steroide^ inoboson» doro 6<*,OcMDiflner-16- ncthylen»l,4«pregnadien-3,20-dion-üß, 17a«- diöl, 6a,9a~Difliioi^>"i0-aothylcn*l,4«proßnadicn«3_fli_i20 6a,9a--Difluor'-iC-«nothylcn«prcdnIöon und -prednisolon.

Beispiel 1

a) In die Lösung von iö g eß-Fluor-lö-methylen-pregnan-öa,17oc-diol~ 3,2O-dion-17-acetat in 600 ml Chloroform wird bei 0°C bis zur Sättigung trockener Chlorwasserstoff eingeleii o-fc. Nach Stehen über Nachtlärd die Chloroformlösung zuerst mit Hasser, dann mit Natriumhydrogenoarbonatlösung und wieder mit Wasser gewäschon, getrocknet über Natriumsulfat und zur Trockene eingedampft. Aus Aether kristallisieren insgesamt 7,05 g (= 74 % d.Th.) 6cc—Fluor-Ki-fflethylen—17oc-aeotoxy-progesteron vom F. 195 — 197°C. Eine aus Aether urakristallisierte Probe schmilzt bei 200 — 201°C.

b) Die Lösung, von 5,.(> g (Ja-Fluor-16-metliylen-17a->acetoxy-progesteron in 125 ml Methanol wird in Stickstoffatmosphäre mit 20,8 ml n-Natronlaiige 10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Mach dem Abkühlen wird die Lösung unter Eiskühlung mit !!0,8 ml n-.Sehwefelsäure neutralisiert, im Vakuum bei 45 Hadtemperatur auf ca. 50 ml eingeengt und mit 250 ml Wasser verdünnt. Man erhält 4,82 g Ca-Fluor-lß-mothylen-^a-hydroxy-progesteron (98 $ d,Th.) vom F. 19*< - 203°0. Eine aus Aceton umkristallisierto Probe schmilzt bei 2OG - 208⁰C; (α)., - 1G° (Chloroform), A_n,.,,, 235/5

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Beispiel 2

a) In die Suspension von 18,3 g 6ß~Fluor~16-methylen~pregnan~5a,i7ccdiol-3,20-dion-17-acetat in 360 ml Eisessig werden bei 10 - 15⁰C unter Rühren 20 g trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird in 2 1 Wasser eingegossen und abgesaugt. Das rohe 6a-Fluor~16-methylen-17a-acetoxy-progesteroh (16,9 g; 97 ^c]₀ d.Th.) wird in 1,5 1 Aether heiß gelöst; die Lösung wird mit 2 g Kohle behandelt, filtriert und eingeengt. Man erhält 12,1 g (69 % d.Th.) vom F. 193 - 198°. Eine Probe, aus Aether umkristallisiert, schmilzt bei 200 - 201⁰C.

' to) 9,8 g 6oc-Fluor-16-methylen-i7a-acetoxy-progesteron werden analog Beispiel 16 in 220 ml Methanol mit 36 ml η-Natronlauge zu 8,5 g (97 % d.Th.) 6a-Fluor-16-methylen-17a-hydroxy-progesteron vom F. 199 - 202⁰C umgesetzt. Eine aus Aceton umkristallisierte Probe zeigt einen F. von 206 - 208°C; (a)_D - 16° (Chloroform).

Beispiel 3

In die Lösung von 5,7 g 6ß-Fluor-16-methylen-pregnan-5a,17a,21-triol-3,20-dion-i7.21-diacetat in 400 ml absolutem Chloroform wird bei 0° bis zur Sättigung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. ! Naoh l8stündigem Stehen wird die Lösung nacheinander mit Wasser, ' Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (5,i g) wird wie in Beispiel 1 b) in 120 ml Methanol «it 40 ml η-Natronlauge behandelt und aufgearbeitet. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man 2,91 g (65 # d.Th.) 6a-Fluori6-methylen-!lteichsteins-Substanz-S vom F. 206 - 209⁰C. fEine Reinprobe der Substanz schmilzt bei 211 - 212°. (cc)_D + 44°

(Dioxan); /\ _v 235,5 mu, E* ''* 444. πι ti λ * χ cm

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Claims (1)

1. W * » JJJ 3 J

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   Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von 6a-Pluor-i6-methylen<-steroiden der allgemeinen Formel I

   CH
   I 2^H 1 worin OH oder OAcyl CO
   I / ' 'OR R₁ = H, oder Acetyl bedeuten, = CH_p
   Ct H₂ = H

   durch Dehydratisierung der entsprechenden 5a-IIydroxy— 6ß-Fluor-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial das zugehörige l'7a—Acetat verwendet und gegebenenfalls anschließend die 17a-Acetylgriippe wieder verseift.

   bad

   909837/1353

   Neue Unterlagen (αλ ψ ι ι Ab·, a nt. ι ua s dee Änderung«··, v.