CH375710A - Verfahren zur Herstellung neuer ungesättigter 6-Halogen-pregnanverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer ungesättigter 6-Halogen-pregnanverbindungen

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CH375710A
CH375710A CH7819159A CH7819159A CH375710A CH 375710 A CH375710 A CH 375710A CH 7819159 A CH7819159 A CH 7819159A CH 7819159 A CH7819159 A CH 7819159A CH 375710 A CH375710 A CH 375710A
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trione
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CH7819159A
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J Ringold Howard
Rosenkranz Jorge
Bowers Albert
Mancera Octavio
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Syntex Sa
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    • C07J5/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07JSTEROIDS
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Description


  Verfahren zur Herstellung neuer ungesättigter     6-Halogen-pregnanverbindungen       Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Ver  fahren zur Herstellung neuer ungesättigter     6-Halogen-          pregnanverbindungen    der     Formel     
EMI0001.0005     
    worin X Chlor oder Fluor, X1 Wasserstoff, Chlor  oder Fluor, Y eine     ss-Hydroxygruppe    und ein Wasser  stoffatom oder eine     Oxogruppe    und     RI    Wasserstoff  oder einen     Acylrest    darstellen. Die Verfahrens  produkte zeichnen sich durch eine hohe Nebennieren  rindenhormon-Wirkung aus.  



  Die neuen ungesättigten     6-Halogen-pregnanver-          bindungen    werden erfindungsgemäss erhalten, wenn  man Verbindungen der Formel  
EMI0001.0012     
    mit     Chloranil        dehydriert.    Wenn     erwünscht,    können    in den erhaltenen     44#6-Pregnadienen    veresterte     Hydr-          oxygruppen    verseift     und/oder    freie     Hydroxygruppen          verestert    werden.  



  Die verfahrensgemässe Behandlung mit     Chloranil     wird vorzugsweise bei möglichst tiefer Temperatur,  z. B. in siedendem     Xylol,    durchgeführt. Die erhaltenen       Verfahrensprodukte    können zur Herstellung der ent  sprechenden     1-Dehydroverbindungen    verwendet wer  den. Durch weitere Einwirkung von     Chloranil,    ins  besondere bei hoher Temperatur, z.

   B. in siedendem       n-Amyl-alkohol,    oder aber durch     Dehydrierung    mit       Selendioxyd    in einem     tertiären    Alkohol, wie ter  tiärem     Butyl-    oder     Amylalkohol,        vorteilhaft    in Gegen  wart einer     tertiären    Base, wie     Pyridin,        erhält    man  aus den Verfahrensprodukten die entsprechenden       dl#4#6-Pregnatriene.     



  In den erhaltenen     d4#6-Pregnadienen    lassen sich  veresterte     Hydroxygruppen,    insbesondere     21-Ester,     in an sich bekannter Weise, z. B. mittels     Alkalimetall-          bicarbonaten,        -carbonaten    oder     -alkoholaten,        hydro-          lysieren    bzw.

       Hydroxygruppen    verestern, beispiels  weise durch Behandlung mit solchen     Acylierungs-          mitteln,    die sich von     aliphatischen,        cycloaliphatischen,     aromatischen,     araliphatischen    oder     heterocyclischen          Carbonsäuren    ableiten.  



  Die als Ausgangsstoffe verwendeten     44-3-Ketone     mit einem Chlor- oder     Fluoratom    in     6-Stellung    sind  bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden  herstellen.  



  In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen  in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Eine     Mischung    von 5 g des     21-Acetats    von     6a-          Chlor-hydrocortison,    4 g     Chloranil    und 100     ml        Xylol     wird     während    12 Stunden am     Rückfluss    gekocht, so-      dann gekühlt und mit Äther verdünnt.

   Die Lösung       wird        nacheinander        mit        Wasser,        5%iger        Natrium-          carbonatlösung    und Wasser gewaschen, über wasser  freiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter  vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die       chromatographische    Aufarbeitung des Rückstandes  ergibt das     21-Acetat    des     6-Chlor-44,6-pregnadien-          11,B,17a,21-triol-3,20-dions;    F. 144-147 .  



  Auf gleiche Weise wird das     21-Acetat    von     6a-          Chlor-cortison    in das     21-Acetat    des     6-Chlor-44,6-          pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trions    umgewandelt;  F.     198-20011.     



  Werden die erhaltenen Produkte weiter mit     Chlor-          anil    in siedendem     n-Amyl-alkohol    behandelt und das  Reaktionsprodukt wie angegeben aufgearbeitet, so er  hält man das     21-Acetat    des     6-Chlor-41,4,6_pregna-          trien-11,l,17a,21-triol-3,20-dions    (F. 163-167 ) bzw.  das     21-Acetat    des     6-Chlor-41,4#6-pregnatrien-17a,21-          diol-3,11,20-trions    (F. 195-197 ).  



  1 g des     21-Acetates    von     6-Chlor-J-1,6-pregnadien-          11,B,17a,21-triol-3,20-dion    wird mit 50 ml wasser  freiem t     Butanol,    300 mg     Selendioxyd    und 0,1 ml       Pyridin        vermischt    und die Mischung während 70  Stunden in Stickstoffatmosphäre am     Rückfluss    ge  kocht, sodann abgekühlt und mit     Äthylacetat    ver  dünnt. Die Mischung wird durch     Celit    filtriert und  der Rückstand mit     Äthylacetat    gewaschen.

   Die ver  einigten     Filtrate    und Waschlösungen werden unter       vermindertem    Druck zur Trockne eingedampft und  der Rückstand mit Wasser behandelt. Der Rückstand  wird     filtriert,    getrocknet und durch     Chromatographie     gereinigt. Man erhält so das     21-Acetat    des     6-Chlor-          _:z,,1,.1,6-pregnatrien-1113,17a,21-triol-3,20-dions,    welches  mit dem oben genannten Produkt identisch ist.  



  Auf gleiche Weise erhält man durch Behandlung  des     21-Acetats    von     6-Chlor-44-6-pregnadien-17a,21-          diol-3,11,20-trion    mit     Selendioxyd    das     21-Acetat    des       _6-Chlor-A1,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trions,     welches mit dem vorstehenden Produkt identisch ist.  



  1 g     21-Acetat    des     6-Chlor-44,6-pregnadien-l    1 ss  17a,21-triol-3,20-dions, erhalten gemäss dem ersten  Abschnitt dieses Beispieles, werden mit     Chloranil     in     n-Amyl-alkohollösung    behandelt.

   Auf diese Weise  erhält man das     21-Acetat    des     6-Chlor-41,4,6-pregna-          trien-11,8,17a,21-triol-3,20-dions.    Wird das gleiche  Verfahren auf das     21-Acetat    des     6-Chlor-44,6-pre-          gnadien-17a,21-diol-3,11,20-trions    angewendet, so  erhält man das     21-Acetat    des     6-Chlor-41,4,6_pregna-          trien-17a,21-diol-3,11,20-trions;    diese     Triene        sind    mit  den oben genannten identisch.

   In analoger Weise  erhält man aus dem     21-Acetat    des     6a-Fluor-6-de-          hydro-cortisons    das     21-Acetat    des     6-Fluor-r11,4,e-          pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trions;    F. 210-214 .  



  Eine Lösung von 1 g     21-Acetat    des     6-Chlor-          ,d1,4,6-pregnatrien-11ss,17a,21-triol-3,20-dions    in  200 ml Methanol wird auf     0         gekühlt    und unter Stick  stoffatmosphäre mit 125 mg     Natriummethylat    be  handelt. Die Mischung wird während 15 Minuten  auf 0  gehalten,     mit    Essigsäure neutralisiert und im    Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand  wird mit Wasser behandelt und der Niederschlag       filtriert,    getrocknet und aus     Aceton-Hexan    umkristal  lisiert.

   Man erhält so das freie     6-Chlor-J1#4#6-pregna-          trien-11f,17a,21-triol-3,20-dion.     



  Durch Anwendung des gleichen Verfahrens stellt  man auch das freie     6-Chlor-J1,4-6-pregnatrien-17a,21-          diol-3,11,20-trion    (F. 155-l58 ),     6-Chlor-J4#6-pre-          gnadien-l        lss,l7a,21-triol-3,20-dion    und     6-Chlor-44,6-          pregnädien-17a,21-diol-3,11,20-trion    (F. 163-166 )  dar.  



  Eine Mischung von 500 mg     6-Chlor-J-1-6-pregna-          dien-17a,21-diol-3,11,20-trion,    5 ml     Pyridin    und  0,5 ml     Propionsäureanhydrid    wird während 4 Stunden  bei Raumtemperatur gehalten, dann in Eiswasser ge  gossen und mit     Methylendichlorid    extrahiert. Der  Extrakt wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure,     Na-          triumbicarbonatlösung    und Wasser gewaschen, über  wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und  zur Trockne verdampft.

   Durch Kristallisation des  Rückstandes aus     Aceton-Hexan        erhält    man das     2l-          Propionat    des     6-Chlor-J1,6-pregnadien-17a,21-diol-          3,11,20-trions.     



  Verwendet man anstelle des     Propionsäure-          anhydrids    andere     Säureanhydride    oder     -chloride,    vor  zugsweise solche mit 2-12     Kohlenstoffatomen,    kann  man die entsprechenden     21-Ester    der     vorbeschrie-          benen    Alkohole erhalten.  



  <I>Beispiel 2</I>  Die Mischung von 1 g des     21-Acetats    von 6a  Fluor-9a-chlor-J4-pregnen-11     f,17a,21-triol-3,20-dion,     1,6 g     Chloranil    und 40 ml     Xylol    wird 12 Stunden am       Rückfluss    gekocht. Die abgekühlte Mischung wird  mit Äther verdünnt, mit Wasser, 5      ,/figer        Natrium-          carbonatlösung    und Wasser neutral gewaschen, über  wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter ver  mindertem Druck zur Trockne eingedampft.

   Durch       Chromatographie    des Rückstandes an mit Essigester  durchtränktem Aluminiumoxyd erhält man das     21-          Acetat    von     6-Fluor-9a-chlor-J        1,6-pregnadien-11        ss,    17a,       21-triol-3,20-dion.     



  Eine Mischung von 1 g     21-Acetat    von     6-Fluor-          9a    -     chlor-J-1,6-pregnadien-11        ss,17a,21-triol-3,20-dion,     50 ml wasserfreiem     tert.-Butanol,    300 mg     Selendioxyd     und 0,2 ml     Pyridin    wird während 70 Stunden unter  Stickstoffatmosphäre am     Rückfluss    gekocht, mit Essig  ester verdünnt, durch     Celit    filtriert und der Filter mit  heissem Essigester gewaschen.

   Die vereinigten Filtrate  und Waschlösungen werden unter vermindertem  Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit  Wasser behandelt und der entstandene Niederschlag       abgenutscht,    dann getrocknet und an neutralem Alu  miniumoxyd     chromatographiert.    Man erhält so das       21-Acetat    des     6-Fluor-9a-chlor-J1,-1,6_pregnatrien-          11        ss,17a,21-triol-3,20-dions.     



  <I>Beispiel 3</I>  Eine Mischung von 1 g     21-Acetat    von     6a,9a-Di-          fluor-d-1-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion,    1,5 g           Chloranil    und 20 ml     Xylol    wird     während    12 Stunden  am     Rückfluss    gekocht; dann wird das Reaktions  produkt wie in     Beispiel    1 beschrieben aufgearbeitet,  wobei das     21-Acetat    von     6a,9a-Difluor-44,6-pregna-          dien-17a,21-diol-3,11,20-trion    erhalten wird.  



  In analoger Weise erhält man aus dem     6a-Fluor-          44-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat    das       21-Acetat    von     6-Fluor-44-6-pregnadien-17a,21-diol-          3,11,20-trion.    1 g davon wird mit 20 ml wasserfreiem  Methanol vermischt, auf 0  abgekühlt und langsam  und unter Rühren     mit    einer gekühlten     Natrium-          methylatlösung,    welche durch Auflösen von 70 mg  Natrium in 5 ml wasserfreiem Methanol hergestellt  wird, versetzt.

   Man lässt während     1/2    Stunde unter  Stickstoffatmosphäre     weiterrühren,    dann wird die  Mischung mit wenigen Tropfen Essigsäure angesäuert  und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird       filtriert,    getrocknet und aus     Aceton-Hexan    umkristal-         lisiert,    und man     erhält    das freie     6-Fluor-44-6-pregna-          dien-17a,21-diol-3,11,20-trion.     



  Eine Mischung von 1 g     6-Fluor-d4,6-pregnadien-          17a,21-diol-3,11,20-trion,    20     ml        Pyridin    und 1     ml          Propionsäureanhydrid    wird über Nacht bei Raum  temperatur gehalten und dann in Eiswasser gegossen.  Das Reaktionsprodukt wird mit Essigester extrahiert,       mit    Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, 5     o/o.iger          Natriumcarbonatlösung    und schliesslich     nochmals    mit  Wasser gewaschen, über     wasserfreiem    Natriumsulfat  getrocknet und zur Trockne eingedampft.

   Durch Kri  stallisation des Rückstandes mit     Aceton-Hexan    er  hält man das     21-Propionat    von     6-Fluor-d4#6-pregna-          dien-17a,21-diol-3,11,20-trion.  

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von ungesättigten 6- Halogen-pregnanverbindungen der Formel EMI0003.0043 worin X Chlor oder Fluor, X' Wasserstoff, Chlor oder Fluor, Y eine ss-Hydroxygruppe und ein Was serstoffatom oder eine Oxogruppe und R1 Wasserstoff oder einen Acylrest darstellen, dadurch gekennzeich net, dass man Verbindungen der Formel EMI0003.0050 mit Chloranil dehydriert. UNTERANSPRüCHE 1.
    Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Hydroxyverbindun- gen oder deren Ester ineinander überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 6-Chlor- oder 6-Fluor- derivat von Hydrocortison oder Cortison, ein 9a- Chlor- oder 9a-Fluorderivat oder einen 21-Ester die ser Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhalte nen Verfahrensprodukte zur Dehydrierung in 1,2- Stellung.
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