DE1618598B1 - Verfahren zur Herstellung von 17 Alfa-Acyloxy-21-hydroxy-steroiden der Pregnan-Reihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 17 Alfa-Acyloxy-21-hydroxy-steroiden der Pregnan-ReiheInfo
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Description
3 4
sators, wobei etwa vorhandene andere Hydroxyl- und mit Methylisobutylketon gewaschen und ge-
gruppen ebenfalls verestert werden. So kann die trocknet. Das auf diese Weise erhaltene kristalline
Methode, wie sie in J. Am. Chem. Soc, 75, S. 3489 Produkt (39,8 g) wird durch Lösen in 200 ml warmen
bis 3492 (1953), beschrieben ist, angewendet werden, Aceton, Behandeln der Lösung mit 1 g Aktivkohle
wobei die Verwendung von Säurechloriden oder 5 und Eindampfen auf etwa 80 ml umkristallisiert.
Anhydriden mit Toluolsulfonsäure als saurer Kataly- Auf diese Weise werden 35,4 g reinen 17«-Mono-
sator zu empfehlen ist. acetats der Verbindung S erhalten.
Während der Inkubation des Ausgangssteroids Aus der Mutterlauge können noch 7,4 g der Ver-
mit dem Enzym muß Sorge dafür getragen werden, bindung S-17a-Monoacetat isoliert werden, wodurch
daß der pH-Wert kleiner als etwa 6,5 ist, da sonst io die Ausbeute auf 94,8% der Theorie steigt. Der
eine Umesterung des 17a-Acylats in das 21-Acylat Schmelzpunkt beträgt 203 bis 2060C; [a]z>=+40,8°
vor sich gehen kann. Die Konzentration des Substrats (c = 1 in Dioxan), EJJin bei 241 ηιμ in Methanol
wird aus wirtschaftlichen Gründen so hoch wie möglich = 432.
gewählt. Beispiel 2
Mit Vorzug wird die Umwandlung mit HiKe von 15
Dünnschichtchromatographie oder Papierchromato- In der gleichen Weise, wie im Beispiel !beschrieben,
graphie verfolgt. Die Inkubation findet bei Tempera- wird eine Impfkultur von Flavobacterium dehydroturen
zwischen 20 und 400C während 5 bis 70 Stunden genans hergestellt, wonach wiederum zehn Portionen
statt. Sobald das gesamte Substrat umgewandelt von je 1 Liter des erwähnten Mediums in zehn Schüttelworden
ist, wird die Kultur mit einem organischen ao trichtern von einer Kapazität von 2 Litern inokuliert
Lösungsmittel extrahiert, wie z.B. Methylenchlorid, werden.
Chloroform, Äthylacetat oder Methylisobutylketon. Nach 18stündigem Wachsenlassen werden 10 g
Der Extrakt wird konzentriert und das Produkt kri- S&na^l-Trihydroxy-S-pregnen-S^O-dion-S.n^l-tristallisiert.
Durch Umkristallisieren z. B. aus Aceton acetat, suspendiert in 200 cm3 Wasser, zu jedem der
kann das gewünschte Produkt in reiner Form erhalten 25 Kolben zugegeben, wonach der pH-Wert auf 6,2
werden. mit Phosphatpuffer eingestellt und die Inkubation
Die nach der Erfindung herzustellenden 17<x-Acyl- in gleicher Weise fortgeführt wird.
oxy-21-hydroxysteroide der Pregnan-Reihe sind wert- Aus den Papierchromatogrammen sieht man, daß
oxy-21-hydroxysteroide der Pregnan-Reihe sind wert- Aus den Papierchromatogrammen sieht man, daß
volle Produkte, die als Therapeutika verwendet werden nach 24 Stunden das gesamte Substrat in das 17akönnen.
Sie zeigen eine lokale antiphlogistische Wir- 30 Monoacetat der Verbindung umgewandelt worden
kung, die länger andauert als die der entsprechenden ist, wobei eine sehr geringe Menge der Verbindung S
17 «-Hydroxy-Verbindungen. und Spuren von Verunreinigungen vorliegen.
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird durch Die Kulturen werden durch l^stündiges kräftiges
•die folgenden Beispiele veranschaulicht. Rühren mit einer gleichen Menge warmen Methyl-
„ . . , .. 35 isobutylketons extrahiert. Der Extrakt wird unter
Beispie I vermindertem Druck auf ein kleines Volumen ein-
Es wird eine Kulturlösung hergestellt aus 10 g gedampft. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert,
Hefeextrakt (Difco), 4,5 g Na2HPO4, 3,4 g KH2PO4 mit Methylisobutylketon gewaschen und getrocknet,
und Wasser bis auf 1000 ml. Nach der Einstellung Erhalten werden 68,4 g Produkt; dieses wird um-
-des pH-Wertes mittels 2n-Natriumhydroxydlösung 4° kristallisiert durch Lösen in 300 cm3 warmen Aceton,
auf 6,2 wird das Gemisch während 20 Minuten bei Behandeln der Lösung mit 1 g Aktivkohle und Ein-120°
C sterilisiert. Die Kulturlösung wird dann an- dampfen des Filtrats auf etwa 130 cm3. Auf diese
geimpft mit einer Kultur von Flavobacterium de- Weise werden 61,6 g reine Verbindung-S-17oc-Acetat
hydrogenans, die auf Agar gezogen worden ist (das erhalten, die identisch ist mit dem Produkt des Beiobige
Medium mit 2% Agar); das Gemisch wird 45 spiels I.
während 32 Stunden bei 300C in zwei Schüttelkolben Aus der Mutterlauge können noch weitere 12,15 g
mit einer Kapazität von 2 Litern auf einer rotierenden dieser Verbindung-S-17«-Acetat isoliert werden, wo-Schüttelmaschine
(250 Umdrehungen pro Minute) durch die Ausbeute auf 90,1 % der Theorie steigt,
geschüttelt. .
geschüttelt. .
Jedem von zehn Schüttelkolben mit einer Kapazität 50 B e 1 s ρ 1 e 1 3
von 2 Litern, die 1 Liter des obenerwähnten Mediums In der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben,
enthalten, wird dann 50 ml der Impfkultur, herge- wird eine Impfkultur von Flavobacterium dehydrostellt
wie oben beschrieben, zugegeben. Die zehn genans hergestellt. 5 ml der Animpfkultur werden
Flaschen werden während 18 Stunden unter den oben jedem von zwei Schüttelkolben mit einer Kapazität
angegebenen Bedingungen geschüttelt. 55 von 500 ml, enthaltend ICO ml des obenerwähnten
Es wird dann 5 g des 17 a,21-Diacetats der Verbin- Mediums, zugegeben. Die beiden Kolben werden
dung S, suspendiert in 100 ml Wasser, zu jedem der während 18 Stunden unter den obenerwähnten BeKolben
zugegeben, wonach die Kultur mit 0,lmolarem dingungen geschüttelt.
Phosphatpuffer auf pH 6,2 gebracht wird, wonach Dann werden 500 mg des 17«,21-Diacetats von
die Inkubation in gleicher Weise fortgesetzt wird. 60 6a-Fluor-16«-methyl-17a,21-dihydroxy-4-pregnen-Aus
den Papierchromatogrammen sieht man, daß 3,20-dion, suspendiert in 10 ml Wasser, jedem der
nach 8 Stunden das gesamte Substrat in das 17a-Mono- Kolben zugegeben, wonach die Kultur mit 0,lmolarem
acetat der Verbindung umgewandelt worden ist. Phosphatpuffer auf pH 6,2 gebracht wird und die
Die Kulturen werden durch heftiges Rühren während Inkubation in der gleichen Weise fortgeführt wird.
1% Stunden mit dem gleichen Volumen warmen 65 Aus Papierchromatogrammen ersieht man, daß nach
Methylisobutylketons extrahiert. Der Extrakt wird 8 Stunden das gesamte Substrat umgewandelt ist.
unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen Die Kulturen werden durch lVgStündiges kräftiges
unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen Die Kulturen werden durch lVgStündiges kräftiges
konzentriert, das kristallisierte Produkt wird abfiltriert Rühren mit gleichem Volumen von warmem Methyl-
isobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft,
das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Methylisobutylketon gewaschen und getrocknet.
Auf diese Weise werden 436 mg reinen 17 α-Acetats von 6ac-Fluor-16«-methyl-17a,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion
erhalten.
Aus der Mutterlauge können noch weitere 416 mg der gleichen Verbindung isoliert werden, wodurch
die Ausbeute auf 93,7% der Theorie steigt.
Schmelzpunkt: 188 bis 1900C;
Analyse:
Analyse:
Berechnet ... C68,55%, H7,91%;
gefunden ... C 68,41 %, H 7,89 %· is
Das zugesetzte I7«,21-Diacetat von 6a-Fluor-16öc-methyl-17a,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dioü
kann gemäß der von R. B. Turner, J. Am. Chem. Soc, 75 (1953), S. 3489, beschriebenen Methode hergestellt
werden; der Stoff hat folgende physikalischen Konstanten: Schmelzpunkt 226,5 bis 228,5°C; EJSn
bei 236 πιμ in Methanol = 350.
Elementaranalyse:
Berechnet... C 67,51%, H 7,62%;
gefunden ... C 67,54%, H 7,53 %.
gefunden ... C 67,54%, H 7,53 %.
Infrarotspektrum: Banden bei 1735 bis 1728, 1682, 1668, 1625 und 879 cm-1.
NMR-Spektrum: Maxima bei 0,81, 0,98 (Doublet), 1,20, 2,14, 2,17, 4,78 und 6,08 ppm.
Claims (1)
1 2
von Enzymen von Flavobacterium dehydrogenans.
Patentanspruch: Andere bekannte Reaktionen sind die Umwandlung
von 16a-Methyl-3/5,17a,21 -trihydroxy-5-pregnen-
Verfahren zur Herstellung von lTa-Acyloxy- 20-on-21-acstat in löa-Methyl-Uajil-dihydroxy-21-hydroxysteroiden
der Pregnan-Reihe, da- 5 4-pregnen-3,20-dion (USA.-Patentschrift 2 985 563),
durch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse der 21-Acetoxy-Gruppe von 17a,21-Di-17a-21-Diacyloxysteroide
der Pregnan-Reihe en- hydroxy-l,5-pregnadien-3,ll,20-trion-21-acetat und
zymatisch mit Flavobacterium dehydrogenans der entsprechenden 9a-Fluor-Verbindung, die Hydro-(A.
T. C. C. 13930 — I. M. R. U. 130) bei einem lyse aller Acetoxygruppen von ll/?,17«,21-TriacetoxypH-Wert
von kleiner als etwa 6,5 verseift. io l,5-pregnadien-3,20-dion und die entsprechende
9a-Fluor-Verbindung (USA.-Patentschrift 2 908 696
und deutsche Patentschrift 1 097 440), während in
der britischen Patentschrift 796 769 die Umwandlung eines 3^,17«,21-Trihydroxy-5-pregnen-20-on
Die Herstellung von ^a-Acyloxy^l-hydroxy-Ver- 15 bzw. entsprechender Ester in 17a,21-Dihydroxybindungen
der Pregnan-Reihe durch selektive Ver- 4-pregnen-3,20-dion mit freien Hydroxylgruppen beesterung
der entsprechenden I7«,21-Dihydroxy-Ver- schrieben ist. Gleichzeitige Oxydation und Verseifung
bindungen ist nicht möglich, da bei diesem Verfahren tritt auch während der Reaktion ein, wie sie in der
zunächst 21-Acyloxy-Verbindungen und dann deutschen Patentschrift 1060 860 beschrieben ist,
I7oi,21-Diacyloxy-Verbindungen erhalten werden. 20 bei der S/^a^l-Trihydroxy-S-pregnen^O-on-S^l-di-Auch
die selektive Verseifung von 17«,21-Diacyloxy- acetat in 17a,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion
Verbindungen der Pregnan-Reihe durch chemische umgewandelt wird. Ein Beispiel der Verseifung der
Mittel ist nicht möglich. Durch Verseifung oder 11/?- und 17/?-Acyloxy-Gruppen mit HiKe von En-Wiederveresterung
in einem alkalischen Medium zymen von Flavobacterium dehydrogenans, in diesem werden über die 21-Acylate stets die freien Alkohole 25 Fall von na-Metbyl-ll&r/jS-diacetoxy-lAo-androerhalten,
ohne daß eine Spur des 17«-Monoacylats statrien-3-on und der entsprechenden 4,6-Androstagebildet
würde, während bei der Verseifung in einem dien-Verbindung ist in der USA.-Patentschrift
sauren Medium stets ein Gemisch von 21-Acylat, 2 899 447 beschrieben.
17a-Acylat und freiem Alkohol erhalten wird. Schließlich ist auch aus der britischen Patentschrift
Gemäß R. G a r d i u. a. (Gazz. Chim. Ital., 93, 30 963 427 bekannt, daß in 21-Stellung keine Acyloxy-S.
431 bis 450 [1963]) können I7a-Acyloxy-Verbin- gruppe enthaltende 3/?-Hydroxy- oder 3/?-Acyloxydungen
von 17«,21-Dihydroxy-20-oxosteroiden der 16-methylen-17oc-acetoxy-6-X-5-pregnen-20-one,
Pregnan-Reihe über die 17oc,21-ortho-Ester erhalten bei denen X Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl
werden, jedoch weist diese Methode den Nachteil ist, mit Hilfe von Enzymen von Flavobacterium
auf, daß die Ausbeuten an 17«-Acyloxy-Verbindung 35 dehydrogenans in die entsprechenden 4-Pregnennicht
besonders gut sind und daß stets ein Gemisch 3-one umgewandelt werden können, wenn die Reakdes
gewünschten Produktes mit der 21-Acyloxy- tion abgebrochen wird, sobald die Bildung des
Verbindung erhalten wird. 44-3-Oxo-Systems praktisch vollkommen ist, jedoch
Es wurde nun gefunden, daß 17«-Acyloxy-21-hy- die Verseifung der I7oc-Acetoxy-Gruppe noch nicht
droxysteroide der Pregnan-Reihe auf einfache Weise 40 begonnen hat.
mit ausgezeichneten Ausbeuten erhalten werden Es wurde nun die überraschende Feststellung ge-
können, wenn man 17«,21-Diacyloxysteroide der macht, daß es auch bei na^l-Diacyloxy-Verbindun-Pregnan-Reihe
mit Flavobacterium dehydrogenans gen möglich ist, die I7a-Acyloxy-Gruppe unverän-(A.
T. C. C. 13 930 — I. M. R. U. 130) bei einem dert zu lassen, — wobei die Reaktion zu gegebener
pH-Wert von kleiner als etwa 6,5 verseift. 45 Zeit unterbrochen werden muß —jedoch die 21-Acyl-
Flavobacterium dehydrogenans wurde erstmalig oxy-Gruppe zusammen mit etwa anwesenden anderen
durch Arnaudi in BoIl. Sez. Ital. Soc. Intern. Acyloxygruppen zu verseifen. So kann gemäß der
Microbiol., 11 (1939), S. 208, beschrieben. Später Erfindung durch Verseifung von 17«,21-Diacetat
beschrieb derselbe Autor den von ihm verwendeten des 17 a,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion oder durch
Stamm im einzelnen in Zentralblatt für Bakteriologie, 50 Verseifung und Oxydierung von 3/?,17a,21-Trihydroxy-Parasitenkunde
und Infektionskrankheiten, II. Abt., 5-pregnen-3,20-dion-3J8,17«,21-triacetat das 17<x-Ace-105
(1942), S. 352. In der American Type Culture tat mit hohen Ausbeuten hergestellt werden.
Collection erscheint das Bakter als Flavobacterium Die gemäß der Erfindung zu verwendenden Aus-
Collection erscheint das Bakter als Flavobacterium Die gemäß der Erfindung zu verwendenden Aus-
dehydrogenans A. T. C. C. 13 930 — I. M. R. U. 130. gangsmaterialien sind 17a,21-Diacyloxysteroide der
In der ersten Veröffentlichung von Arnaudi ist 55 Pregnan-Reihe. Sie können die üblichen Substituenten
der Stamm als Micrococcus dehydrogenans bezeichnet. und Doppelbindungen von Hydroxyl, Acyloxy- oder
Es war bekannt, veresterte Hydroxylgruppen von Oxogruppen in 3-, 11-, 16-und/oder 20-Stellung,Alkyl-Steroiden
mit Hilfe von Enzymen von Flavobacterium gruppen in 2-, 4-, 6- und/oder 16-Stellung, Halogendehydrogenans
zu hydrolysieren. Auch war bekannt, atome in 4-, 6-, 7-, 9-oder 12-Stellung, Doppelbindungen
daß in diesem Verfahren eine Zl^^-Acyloxy-Gruppie- 60 m i_; 2-; 4,5-; 6,7-; 9(11)-; 15,16-Stellung enthalten,
rung in eine Zl4-3-Oxo-Gruppierung umgewandelt Auch kann ein heterocyclischer Ring an dem Steroid
wird. So beschreibt Arnaudi in Zentralblatt kondensiert sein, insbesondere am Α-Ring; auch
für Bakt. usw., a. a. O., die Umwandlung von Pre- 18- und/oder 19-nor-Verbindungen können als Ausgnenolon
(3/S-Hydroxy-5-pregnen-20-on) in Proge- gangsmaterialien verwendet werden,
steron (4-Pregnen-3,20-dion) und von Dehydro- 65 Die 17a,21-Diacyloxysteroide als Ausgangsmateepiandrosteron (3/?-Hydroxy-5-androsten-17-on) in rialien können nach üblichen Methoden erhalten Testosteron (17a-Hydroxy-4-androsten-3-on) und werden, z. B. durch Veresterung der entsprechenden Androsten-dion (4-Androsten-3,17-dion) mit Hilfe Dihydroxysteroide in Gegenwart eines sauren Kataly-
steron (4-Pregnen-3,20-dion) und von Dehydro- 65 Die 17a,21-Diacyloxysteroide als Ausgangsmateepiandrosteron (3/?-Hydroxy-5-androsten-17-on) in rialien können nach üblichen Methoden erhalten Testosteron (17a-Hydroxy-4-androsten-3-on) und werden, z. B. durch Veresterung der entsprechenden Androsten-dion (4-Androsten-3,17-dion) mit Hilfe Dihydroxysteroide in Gegenwart eines sauren Kataly-
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---|---|---|---|
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |