DE1158508B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen SteroidverbindungenInfo
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- DE1158508B DE1158508B DEP22911A DEP0022911A DE1158508B DE 1158508 B DE1158508 B DE 1158508B DE P22911 A DEP22911 A DE P22911A DE P0022911 A DEP0022911 A DE P0022911A DE 1158508 B DE1158508 B DE 1158508B
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description
- Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in der X Wasserstoff oder ein Fluoratom und R Wasserstoff oder den Acetylrest bedeutet.
- Diese Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise ein Steroid der allgemeinen Formel in der R die angegebene Bedeutung hat, mit Brom-oder Fluorwasserstoff umsetzt, die erhaltene 9a-Bromverbindung mit Zink und Essigsäure behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen 21-Acetate in ebenfalls an sich bekannter Weise hydrolysiert.
- Die Verfahrensprodukte können gegebenenfalls unter Verwendung geeigneter Träger in für die orale. örtliche oder parenterale Applikation anwendbare Dosierungsformen übergeflührt werden. Sie besitzen starke Nebennierenrindenhormonwirksamkeit und sind in dieser Hinsicht dem Hydrocortison überlegen, so daß der gewünschte Effekt meist mit kleineren Dosen erreicht wird, als sie bei Verabreichung von Hydrocortison erforderlich wären.
- Der für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzte Ausgangsstoff, für dessen Herstellung im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt wird, wird zweckmäßig aus dem 16,21-Diacetat des Ilß,16a,17a,21-Tetroxy-4-pregnen-3,20-dions (Journal American Chemical Society, Bd. 78, S. 1909) hergestellt. Dieses wird zunächst zur J9,11-Verbindung dehydratisiert. Aus letzterer wird durch Umsetzung mit N-Bromacetamid und Perchlorsäure in peroxydfreiem Dioxan ein 9,11-Bromhydrin hergestellt, das durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens, wie Kaliumacetat, in das entsprechende 9ß,llß-Oxyd übergeht. Anschließend wird das Diacetat hydrolysiert, in ein Diketal übergeführt und danach wieder acyliert. Durch alkalische Hydrolyse gehen die 16- und die 21-ständige Acyloxygruppe in freie Hydroxylgruppen über. Die 21 -ständige Hydroxylgruppe wird darauf selektiv acetyliert und das erhaltene 16a-Oxy-21-acetat mit üblichen Oxydationsmitteln in eine 16-Ketoverbindung umgewandelt. Die Umsetzung der 16-Ketoverbindung mit Triphenylphosphinmethylen (Sonheimer und Mechoulam in Journal American Chemical Society, Bd. 79, S. 5029) mit nachfolgender Dehydrierung der l(2)-Stellung ergibt schließlich den flür das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzten Ausgangsstoff. Die folgenden Beispiele erläutern das -beanspruchte Verfahren. Beispiel 1 9a-Fluor-16-methylen-A1,4-pregnadien-Ilß,17a,21-triol-3,20-dion Bei O'C wurden unter Rühren etwa 6g wasserfreier Fluorwasserstoff in eine Lösung von 6g 9a,llß-Oxido-16-methylen-A1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat in 100 cem frisch destilliertem Chloroform geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann durch sorgfältige Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Dann wurde mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene, aus 9a-Fluor-16-methylen-A1,4-pregnadien-1 Iß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat bestehende Rückstand wurde mit der äquivalenten Menge Kaliumcarbonat in 10()/oigem wäßrigem Methanol hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann zur Ausfällung des freien Alkohols in Eiswasser gegossen, der zur Reinigung mit Äthylacetat verrieben und aus Aceton umkristallisiert wurde. F. = 248 bis 251'C. Amax - 238,5 mp.; e # 16 000. Beispiel 2 16-Methylen-A1,4-pregnadien-11 fl, 17a,2 1 -triol-3,20-dion Zu einer Lösung von 25Omg 9fl,lIß-Oxido-16-methylen-A1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat in 5ccm Eisessig und 5ccm Tetrachlorkohlenstoff wurden 0,4ccm 32%iger Bromwasserstoff in Essigsäure gegeben. Nach 10 Minuten langem Stehen bei Raumtemperatur wurden 100 ccm Chloroform zugefügt. Die Lösung wurde darauf zweimal mit der gleichen Menge Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das erhaltene 9a-Brom-16-methylen-A1,4-pregnadien-1 Iß.17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat erhielt man durch Eindampfen unter vermindertem Druck. Eine Lösung von 100 mg 9a-Brom-16-methylen-A1,4-pregnadien-1 Iß,17a,21-triol-3,20-dion-2 1 -acetat in 30 ccm Wasser, das 5 ccm Alkohol enthielt, wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden mit 1 g Zinkstaub geschüttelt. Der Zinkstaub wurde abzentrifugiert und mit Alkohol gewaschen. Die Alkohollösung wurde im Vakuum eingeengt. Die wäßrige Suspension wurde mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand des Chloroformextraktes wurde in Chloroform-Benzol (1 : 4) gelöst und über 2 g Silikagel (Davison Nr. 932) chromatographiert. Die Elution der Säule mit Chloroform-Benzol (1 : 1) ergab die entsprechende A9(11)-Verbindung, wie durch das Infrarotspektrum bestätigt wurde. Danach folgten weitere Fraktionen, die eingedampft wurden. Die Umkristallisation aus Aceton ergab 16-Methylen-,d1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat. Der so erhaltene Ester wurde nach Standardverfahren mit der äquivalenten Menge Kaliumcarbonat in 10%igem wäßrigem Methanol hydrolysiert. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen, worauf der freie Alkohol ausfiel. Er wurde mit Äthylacetat verrieben und aus Aceton umkristallisiert. F. = 232 bis 234'C, A." = 2143 m&t; a = 15 000.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in der X Wasserstoff oder ein Fluoratom und R Wasserstoff oder die Acetylgruppe darstellt, dadurch gekeümeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel mit Fluor- oder Bromwasserstoff umsetzt, die erhaltene 9a-Bromverbindung mit Zink und Essigsäure behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen 21-Acetate in ebenfalls an sich bekannter Weise hydrolysiert.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1158508XA | 1958-06-09 | 1958-06-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1158508B true DE1158508B (de) | 1963-12-05 |
Family
ID=22363770
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEP22911A Pending DE1158508B (de) | 1958-06-09 | 1959-06-06 | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1158508B (de) |
-
1959
- 1959-06-06 DE DEP22911A patent/DE1158508B/de active Pending
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