DE1931508C3

DE1931508C3 - Neue 2-Chlorsteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1931508C3
Application number: DE19691931508
Authority: DE
Inventors: Henry Dr. Laurent; Rudolf Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1969-06-19
Filing date: 1969-06-19
Publication date: 1979-02-15
Also published as: DE1931508A1; DE1931508B2

Description

HO

(Π)

worin

X Fluor, Chlor oder eine Methylgruppe,

oder

bedeuten, wobei

Ri Wasserstoff oder eine <x- oder /J-Methylgruppe, R₂ Wasserstoff oder eine freie oder veresterte

Hydröxygruppe und
R₃ Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydröxygruppe bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man ll«-Hydroxysteroide anstelle von lljS-Hydroxysteroiden dem Verfahren des Hauptpatents unterwirft. 2. 2-Chlor-4'-⁴-lla-hydroxysteroide der allgemeinen Formel II.

(I)

worin

X Fluor, Chlor oder eine Methylgruppe,

oder

CH₂R₃
C=O

,°x^CHi

.O QH₅

25

30 CH₂R₃
C=O

,·'' O CH₃

35 bedeuten, wobei

Ri Wasserstoff oder eine α- oder j?-Methylgruppe,
R₂ Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydröxygruppe und

R3 Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydröxygruppe bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Chlorierung der entsprechenden chlorfreien Verbindungen und gewünschtenfalls durch anschließende Verseifung und gegebenenfalls erneute Veresterung erhalten. Werden 21-Hydroxyverbindungen gewünscht, so ist es zur Vermeidung von Nebenreaktionen zweckmäßig von 21-Estern auszugehen und nach der Chlorierung eine Verseifung der 21-Acyloxygruppe anzuschließen.

In Weiterentwicklung des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde nun gefunden, daß auch Steroide, die am Kohlenstoffatom C-Il eine a-Hydroxy- statt einer 0-Hydroxygruppe tragen, nach diesem Verfahren umgesetzt werden können.

Die Erfindung betrifft somit eine Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Hauptpatent 19 21397.9 zur Herstellung von 2-ChIoM'«-lla-hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II

HO

60

65

(II)

Das deutsche Patent 19 21397.9 beschreibt u. a. 2-Chlor-d''Ml/?-hydroxysteroide der allgemeinen worin X und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 la-Hydroxy-

steroide anstelle von 1 ljS-Hydroxysteroiden dem Verfahren des Hauptpatents unterwirft

Die Erfindung betrifft außerdem Verbindungen der allgemeinen Formel II.

Ais Ester kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise zum Beispiel durch Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische aromatische, gemischt aromatischaliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel · Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.

Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate können substituierte Aminoacylate wie Diäthylamino- und Piperidinoacetate in Säureadditionssalze, Dicarbonsäurehalbester, schwefelsaure und phosphorsaure Ester in Alkalimetallsalze überführt werden.

Die Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Ver- jo fahrens ist überraschend, da bekannt ist, daß die Ilj3-Hydroxygruppe des Prednisolons vor der Chlorierung in die Trifluoracetoxygruppe überführt werden muß (US-Patent 32 32 835), wenn eine gleichzeitige Oxydation der Ilj9-Hydroxygruppe zur 11-Ketogruppe 3-5 vermieden werden soll. Bei den erfindungsgemäß angewandten, in 6-Stellung substituierten Ausgangsstoffen ist dagegen ein Schutz der lla-Hydroxygruppe nicht erforderlich.

Die Chlorierung kann mit Chlor oder mit chiorhaltigen Verbindungen, die positives und negatives Chlor freisetzen können, in einem inerten, polaren Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, kommen beispielsweise in Frage: Chlorsuccinimid und Chloracetamid; als Reagenzien, die negatives Chlor liefern, kommen zum Beispiel Chlorwasserstoff und Alkalimetallchloride in Frage, während Chlor selbst positives und negatives Chlor liefert.

Das geeignete Reaktionsmedium ist ein inertes, polares organisches Lösungsmittel; besonders geeignet sind niedere Carbonsäuren wie Essigsäure und Propionsäure, cyclische Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere Alkyläther wie Diäthyläther und Dibutyläther, niedere Alkylnitrile wie Acetonitril und Propionitril usw.

Die Chlorierung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20°Cund +50°C durchgeführt.

Es ist bekannt, daß man 11-Desoxykortikoide nur mit relativ geringen Ausbeuten von 40 bis maximal 60% in der llj?-Position hydroxylieren kann. Demgegenüber kann man diese Steroide mit sehr guten Ausbeuten von ca. 75 bis 90% in der 11 «-Stellung hydroxylieren. Die Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren sind demzufolge wesentlich besser zugänglich a's diejenigen der deutschen Anmeldung P 19 21 397.9.

Die neuen 2-Chlor-4¹'⁴-lla-hydroxysteroide der allgemeinen Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung entsprechender 9a-HaIogen-l \ßhydroxysteroide, die sich durch starke entzündungshemmende Wirksamkeit auszeichnen. Die stark wirksamen 9a-Halogen-Hj9-hydroxysteroide können aus den Πα-Hydroxysteroiden in an sich bekannter Weise durch Wasserabspaltung, beispielsweise durch Erhitzen des ll-Mesylats in Dimethylformamid in Gegenwart von Lithiumchlorid und anschließende Addition von unterhalogeniger Säure an die /!"•("!-Doppelbindung erhalten werden. Zur Herstellung des 9a,li/S-FJuorhydrins wird zweckmäßigerweise das entsprechende Bromhydrin mit einer Base umgesetzt und das erhaltene 9,1 ljS-Epoxid mit Fluorwasserstoff behandelt.

Auf diese Weise werden beispielsweise erhalten:
6a- Fluor-2,9-dichlor-11/!-hydroxy-21 -acet-

oxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion,

F. 120-121⁰C;

6«-Fluor-2-chlor-9-brom-llj3-hydroxy-21-acetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,29-dion,
F.183-185°C; '
öa-Fluor^g-dichlor-l 10,21-dihydroxy-

16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion,

F. 249-250° C;
6a,9-Difluor-2-chlor-llj3-hydroxy-21-acetoxy-

16«-methyl-1 /J-pregnadien-S^O-dion,

F. 204-205° C;
6a,9-Difluor-2-chlor-11 j3-hydroxy-21 -trimethyl-

acetoxy-16a-methyl-1 /t-pregnadien-S^O-dion,

F. 106--108⁰C.

Beispiel

2,0 g 6a- Fluor-11 a-hydroxy-21 -acetoxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion löst man in 10 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methylenchlorid und versetzt bei - 1O⁰C mit 4,0 g N-Chlorsuccinimid und 5,2 ml HCI-gesättigtem Dioxan. Nach 15 Minuten wird in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumhydrogensulfit-, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. 20-25% Aceton-Hexan eluieren 655 mg 6a-Fluor-2-chlor-11 a-hydroxy-21 -acetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 216-218,5°C (aus Aceton-Hexan). [α] = + 41°C (Chloroform). UV: E250 = 15 800 (Methanol).

Claims

Patentansprüche: Formel I HO

1. Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Hauptpatent (P 19 213975) zur Herstellung von 2-Chlor-4¹'⁴-ll«-liydroxy!Jteroiden der allgemeinen Formel II