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Verfahren zur Herstellung von desA-Steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von desA-Androst (oder Pregn)-9-en-5-onen der Formel
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in derX ein Wasserstoffatom oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoylthiosubstituenten in 6- oder 7-Stellung ; und D den Steroid-D-Ring einer der Formeln Ia oder Ib
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darstellt, worin R1 eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, R, ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-oder Niederalkinylgruppe : R. und R. zusammen auch eine Oxogrup- pe, eine Niederalkylendioxygruppe oder eine 17ss-Hydroxy-17α-niederalkancarbonsäurelactongruppie- rung ;
R3 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hy- droxygruppe ; R4 ein Wasserstoff-oder Fluoratom, eine Niederalkyl- oder Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe ; Rs ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe und R6 ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine Niederalkyl- oder Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten.
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein desA-Steroid der allgemeinen Formel
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in der L den Rest einer organischen Sulfonsäure oder Carbonsäure oder den Phosphorsäurerest darstellt und X und D die obige Bedeutung haben, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel erhitzt.
Unter der Bezeichnung "nieder" sollen Gruppen mit bis zu 6 C-Atomen verstanden werden.
Eine niedere Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl. Eine niedere Alkanoylgruppe ist z. B. die Acetylgruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe ist z. B. die Azetoxygruppe, eine niedere Alkenylgruppe die Vinylgruppe und eine niedere Alkinylgruppe die Äthinylgruppe. Als Halogenatome kommen alle 4 Halogene, d. h.
Jod, Brom, Chlor und Fluor in Betracht.
Eine 17ss-Hydroxy-17 x-niederalkancarbonsäurelactongruppierung entspricht der Teilformel
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wobei W Niederalkylen, z. B. Polymethylen, wie Äthylen oder Propylen bedeutet.
In 6-und 7-Stellung substituierte Verbindungen sind vorzugsweise solche mit Niederalkyl in6oder 7-Stellung und Halogen in 7-Stellung.
Eine veresterte Hydroxygruppe in 16-, 17- und 21-Stellung ist z. B. eine niedere Alkanoy1oxy- gruppe. Durch das Symbol L dargestellte Säurereste von organischen Sulfonsäuren oder Carbonsäuren sind z. B. Reste von Toluolsulfonsäuren, besonders p-Toluolsulfonsäure, Niederalkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Nitrophenylsulfonsäuren, besonders p-Nitrophenylsulfonsäure, oder der Anthrachinon-ss-carbonsäure oder der Formylrest. Besonders bevorzugt als abspaltbareGruppe in 11-Stellung ist eine Niederalkylsulfonyloxygruppe, wie die Mesoxygruppe. Die erfindungsgemässe Reaktion wird zweck-
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B.thylformamid, oder Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure. Ist das Lösungsmittel ein Protonenakzeptor, wie Dimethylformamid, so kann es selbst als Base für die Eliminierungsreaktion dienen, d. h. mit einem basischen Lösungsmittel kann die Eliminierung ohne Zusatz eines besonderen basischen Stoffes durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel il können z. B. durch oxydative Öffnung des Ringes A einer ll-Hydroxy-androst- (oder pregn)-4-en-3-ons durch Ozonolyse, Überführung des so erhaltenen ll-Hydroxy-5-oxo-3, 5-seco-A-norandrostan (bzw. pregnan)-3-säure-3, 11-lactons durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd in das Salz der gleichen Ketosäure, Pyrolyse dieses Salzes und anschliessender Veresterung der 11-Hydroxygruppe erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen Zwischenprodukte für die Herstellung pharma-
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und Kondensation einer so erhaltenen 9ss, 10ss-desA-Androstan- (bzw. Pregnan)-5-ons mit Methylvinylketon überführt werden können.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Unter"Pregnanen* sind Verbindungen der 17ss-Pregnanreihe zu verstehen, soweit nichts anderes angegeben ist.
Beispiel l : Eine Lösung von 200 mg 11 Cl-Hydroxy-lOss-desA-pregnan-5, 20-dion-methansulfo-
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nat in 50 ml Dimethylformamid wurde 8 h am Rückfluss gehalten und danach zum Trocknen eingedampft. Der Rückstand wurde unter Elution mit Benzol mit 2% Äthylacetat an Florisil chromatographiert und gab DesA-pregn-9-en-5, 20-dion, farblose Nadeln, Schmelzpunkt 111 bis 113 .
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt : 6, 4 g 11α-Hydroxy-progesteron wurden in 100 ml Äthylacetat und 50 ml Methylenchlorid bei -70 bis zur Blaufärbung der Lösung ozonisiert. Nach Durchleiten von Sauerstoff wurde die Lösung bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt, der sirupöse Rückstand in 100 ml Eisessig gelöst und nach Zusatz von 5 ml 301o Hydroperoxyd 24 h bei 20 stehen gelassen. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand unter Kristallisation mit Äther verrieben. Umkristallisation aus Aceton lieferte lla- -Hydroxy-3,5-seco-A-nor-pregnan-5,20-dion-3-säure-3,11-lacton, Schmelzpunkt 253 bis 256 [α]D25 +193, 3 (c = 1 in Chloroform).
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pyrolisiert.
Das rohe Sublimat wurde unter Elution mit 10% Äthylacetat enthaltendem Benzol an Silicagel chromatographiert. Zuerst wurde amorphes 11α-Hydroxy-10α-desA-pregnan-5,20-dioneluiert,IR- Spektrum in Chloroform : 3620 und 3600 cm-1(-OH): 1706 cm -1 (Carbonylgruppe). NMR - Spektrum in
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Eine Lösung von 100 mg Methansulfonylchlorid in 0, 7 ml Pyridin wurde mit 100 mg 11a-Hydroxy- - 10 ss-desA-pregnan-5, 20-dion versetzt und das Gemisch über Nacht bei 20 stehen gelassen. Danach wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 150 ml Chloroform und 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, 1n Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand gab lla-Hydroxy-10 ss- - desA-pregnan-5, 20-dion-methansulfonat, Schmelzpunkt 139 bis 140 , (Äther) : [a] =+460 (c=0, 5 in absolutem Äthanol).
Beispiel 2 : 250 mg 11ss-Hydroxy-10 #-desA-androstan-5,17-dion werden mit 250 mg p-Toluol- sulfonsäure-monohydrat in 20 ml Benzol 6 h unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel (5 g) mit Dichlor- methan chromatographiert. Aus den ersten 250 ml Eluat wird desA-Androst-9-en-5, 17-dion erhalten, Schmelzpunkt 123 bis 123, 50 (aus Cyclohexan).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Durch Auflösen von 11ss-Hydroxy-androsta-1,4-dien-3,17-dion in überschüssiger Ameisensäure, 1stündigem Stehen bei Zimmertemperatur, Ausgiessen des Reaktionsgemisches auf Eis, Extraktion mit Äther, Trocknen der ätherischen Lösung und Eindampfen erhält man 11ss-Formyloxy-androsta-1,4-dien- -3,17-don. Ozonolyse und anschliessende Decarboxylierung liefert llss-Formyloxy-10 g-desA-andro- stan-5, 17-dion, Schmelzpunkt 117 bis 117, 50, [a] B + 930 (in Dioxan).