CH403754A - Verfahren zur Herstellung von 9(11)-16a-Methyl-21-acetoxy-allopregnen-3,20-dion - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von     A'(")-16a-Methyl-21-acetoxy-allopregnen-3,20-dion       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung von     391111-16a-Methyl-21-          acetoxy-allopregnen-17a-ol-3,20-dion.     



  Die Einführung einer     21-Acetoxygruppe    in     3j3,          17a-Dihydroxy-20-ketone    durch     Bromierung    und  Austausch des Bromatoms. gegen die     Acetoxygruppe     und die     anschliessende    Oxydation in     3-Stellung    ist  schon vielfach durchgeführt worden. Bei Anwesen  heit einer     9,11-Doppelbindung    sind die ersten Reak  tionen aber nur schlecht durchführbar, da, besonders  in der     Allo-Reihe,    diese Doppelbindung mit Brom  ebenfalls reagiert.

   Es     gelingt    zwar bei     16-unsubsti-          tuierten    Verbindungen die     Bromierung    so zu leiten,  dass nach Behandlung     mit        Kaliumacetat    das     21-Ace-          tat    in     mässiger    Ausbeute isoliert werden kann.  



  Bei der     übertragung    dieses Verfahrens auf das       ,Asr,1)_16(,i-Methyl-allo#pregpen-3/)',17(x-dio#l-20-on    hin  gegen entstanden bei der     Bromierung    mit einem     Mol     Brom und anschliessender Behandlung mit Kalium  acetat in Aceton nur Spuren der     21-Acetoxyverbin-          dung.     



  Es wurde nun gefunden, dass sich die Ausbeute  in diesen Verfahren in der     16a-Methyl-Reihe    wesent  lich steigern lässt, wenn man     erfindungsgemäss,    das       ,'e(l1)-16a-Methyl-allopregnen-3/j,17rx-diol-20-on    mit  2 bis 2,5     Mol    äquivalentem Brom behandelt, das er  haltene     Polybromid    in einem     Dialkylformamid    in Ge  genwart von     Lithiumacetat    erwärmt und die freie     3-          Hydroxylgruppe    oxydiert und gegebenenfalls die     21-          Acetoxygruppe        verseift.     



  Die     Bromierung    in     21-Stellung    wird vorteilhaft  mit Brom in einem     Lösungmittel,    z. B. in Chloroform  oder     Dioxan    durchgeführt, wobei man zur Einleitung  der Reaktion mit Vorteil     eine    Säure, z. B. Salzsäure  oder     Bromwasserstoffsäure    zusetzt. Das Brom kann    unverdünnt, in     Chloroform    oder     Eisessig    gelöst oder  auch z. B.     als        Dioxanperbromid    zugesetzt werden.

    Man verwendet zur     21-Bron-iierung        vorteilhaft    etwas  mehr     als    2 Mal Brom pro     Mol        Substanz,    da auch die       9,11-Doppelbindung    mit Brom reagiert. überraschen  derweise wird bei der anschliessenden Behandlung  mit     Lithiumacetat    in     Dimethylformamid    nicht nur das       21-Bromid    durch die     Acetoxygruppe    ersetzt, sondern  auch die     9,11-Doppelbindung        regeneriert.     



  Für die Oxydation der     Hydroxygruppe    in     3-Stel-          lung    zur     Ketogruppe    verwendet man     mit    Vorteil sol  che     Oxydationsmittel,    welche die     veresterte        Dioxy-          aceton-Seitenkette    unverändert lassen, z.

   B.     Chrom-          säure-Pyridin-Ko@mplex    oder, bei kurzer Reaktions  dauer, auch     Chromsäure-Schwefelsäure-Aceton-Ge-          misch.    Besonders gut gelingt die Oxydation auch mit       N-Chlor-    oder     N-Bromcarbonsäureamiden    oder     -imi-          den,    z. B. mit     Bromsuccinimid    oder     Bromaeetamid    in  wässrigen oder     nichtwässrigen    Lösungsmitteln, z. B.

    Aceton,     Dioxan    oder     Methylendichlorid    oder     Äthy-          lendichlorid,        mit    oder ohne Zusatz eines tertiären  Amins, z. B.     Pyridin.     



  Die     21-Acetoxygruppe        lässt    sich anschliessend,  falls erwünscht,     hydrolysieren    z. B. mit     Kaliumcar-          bonat    in Methanol oder mit     Kaliumhydroxyd    in Al  kohol     usw.     



  Das     verfahrensgemäss    erhaltene Produkt sowie  sein Derivat mit freier     21-Hydroxylgruppe    sind wich  tige Zwischenprodukte für die Herstellung der 16a  Methyl-corticosteroide, welche sich durch eine beson  ders starke     antiinflammatorische    Wirkung auszeich  nen und aber     gleichzeitig    die Nebenwirkung der     Re-          tention    von Natrium nicht oder nur in geringem  Masse zeigen.

   Unter diesen hochwirksamen     Cortico-          steroiden    sind besonders zu nennen das 16a-Methyl-           prednison,        16a-Methyl-prednisolon,        16a-Methyl-9a-          fluor-prednison    und das     16a-Methyl-9a-fluor-predni-          solon.     



  Die     Umwandlung    der     genannten    Produkte in     diese          hochwirksamen    Verbindungen erfolgt z. B. gemäss  dem Verfahren des Schweizer Patentes Nr. 380 721.       Dieses        Verfahren    besteht darin,     dass    man durch Be  handlung mit einer     dehydrierend    wirkenden     Selen-          verbindung    z. B. mit     Selendioxyd    in     Amylenhydrat     eine 1,2- und eine     4,5-Doppelbindung    einführt.  



  Die     Umwandlung    der 9,11 -Doppelbindung in eine  9,11     Epoxyd-    oder in eine     9a-Chlor-    bzw.     9a-Fluor-          11        -hydroxy-    bzw.     -11-ketogruppierung        kann    nach be  kannten Methoden erfolgen. Man lagert z. B. an die       9,11-Doppelbindung        unterbromige    Säure in Gegen  wart einer starken Säure, z. B.     Perchlorsäure    an, spal  tet     nut        Hilfe    basischer Mittel, z.

   B.     Kaliumacetat    oder       Lithiumacetat,        Bromwaswrstoffsäure    ab und lässt auf  die gebildeten     9,llss-Epoxyde    Chlor- oder     Fluorwas-          serstoffsäure        einwirken.    Durch Oxydation z. B.     mit          Chromsäure-Pyridin-Komplex    erhält man die entspre  chenden 11     Ketone.     



  Die Temperaturen sind im nachfolgenden Beispiel  in Celsiusaden angegeben.    <I>Beispiel 1</I>  300 mg (0,865     mMol)        d9(11)-16a-Methyl-allopre-          gnen-3ss,17a-diol-20-on    werden 5 Minuten mit 6     cm3     einer 0,2 n. Salzsäure-Lösung in     Chloroform,    die     1-          proz.    Alkohol enthält,     gerührt.        Dann    tropft man lang  sam eine Lösung von 280 mg (1,75     mMol)    Brom in  4     cm3    Chloroform zu und rührt     schliesslich    noch 10  Minuten weiter.

   Hierauf verdünnt man die helle Lö  sung mit Essigester, wäscht die     Essigester-Lösung        mit          Wasser,    trocknet und dampft sie im Vakuum ein.  Man     versetzt    den     kristallinen    Rückstand mit 6     cm3          Dimethylformamid    und     600    mg     Lithiumacetat    und  erwärmt die     entstandene    Lösung 1 Stunde auf 60 .

         Hierauf        verdünnt        man    mit     Essigester,    wäscht die       Essigester-Lösung    mit     verd.    Salzsäure und Wasser,  trocknet und dampft sie im     Vakuum    ein.

   Der Rück  stand wird dann aus     Methanol    oder aus Aceton     um-          kristallisiert.    Man     erhält    das reine     d9(11)-16a-Methyl-          21-acetoxy-allopregnen-3ss,17a-diol-20-on    in Blätt  chen, welche sich bei l75  in Prismen umwandeln,  die     dann.    bis 200      schmelzen.     



  Eine Probe dieser Verbindung kann mit     Acet-          anhydrid    zum     d9(11)_16a-Methyl-3ss,21-diacetoxy-allo-          pregnen-17a-ol-20-on    umgesetzt werden. Es schmilzt  bei 163-165      (Äther-Pentan).    Im     IR-Spektrum    (in       CH,C12)        zeigt    es Banden u. a.     bei    2,77 lt, 5,71     ff    und       5,78,u.     



  160     mgd9'11)_16a-Methyl-21-acetoxy-allopregnen-          3ss,17a-diol        20-on    werden in 8     cm3        Äthylenchlorid     gelöst.     Die    Lösung versetzt man mit 0,4 cm'     Pyridin     und 0,2 g     N-Bromsuccinimid,    lässt sie 16 Stunden bei  20  stehen,     zersetzt    dann den     N-Bromsuccinimid-          überschuss    mit etwas     Natriumbisulfit-Lösung,    wäscht  die     Äthylenchlorid-Lösung    mit Wasser, trocknet und  dampft sie im Vakuum ein.

   Der Rückstand wird in         benzolischer    Lösung an etwas     Aluminiumoxyd    fil  triert und das Filtrat eingedampft. Das als Rückstand  erhaltene     d9'11)16a-Methyl-21-acetoxy-allopregnen-          17a-ol-3,20-dion    kristallisiert aus     Aceton    in Nadeln  vom     Schmelzpunkt    219-224 .     ja]D    = +41,3  (in  Chloroform).

   Im     IR-Spektrum    (in     Methylenchlorid)     zeigt es Banden u. a. bei 2,76     ,et,   <B>5,70p,</B><I>5,72</I>  (Schulter) und     5,82,u.    Durch     Verseifung    mit     Kalium-          carbonat    in Methanol erhält man das     A9'11        --16, < -Me-          thyl-allopregnen-17        a,21-diol-3,20-dion.     



  Der Ausgangsstoff kann wie folgt erhalten wer  den:  Zu einer aus 1 g Magnesium hergestellten Lösung  von     Methylmagnesiumjodid    in 80     cm3    Äther gibt man  190     cm3    absolutes     Tetrahydrofuran    und     destilliert        an-          schliessend        innert    einer halben Stunde 150 cm-' Lö  sungsmittel ab.

   Die auf 10  abgekühlte Restlösung  wird zunächst mit 250 mg     Kuprochlorid    und dann bei  einer     Badtemperatur    von 20      innert    45 Sekunden mit  einer Lösung von 7 g     dls-3ss-Acetoxy-allopregnen-          11,20-dion    in 50     cm3    absolutem     Tetrahydrofuran    un  ter     Nachspülen    mit 10 cm'     Tetrahydrofuran        versetzt.     Die     Temperatur    steigt dabei auf<B>31'</B> und das Reak  tionsgemisch färbt sich gelb.

   Nach     30-minutigem     Rühren     lässt    man wieder unter     Kühlung    mit einem  Bad von 20      innert        13/4    Minuten eine Mischung von  3     cm3        Acetylchlorid    und 25 cm'     Tetrahydrofuran    zu  tropfen, wobei die Temperatur auf 28  steigt und die       Farbe    von gelb nach grau umschlägt.

   Dann lässt man  40 Minuten bei     Zimmertemperatur    rühren, kühlt auf  10  ab und     lässt    nacheinander 30     cm3    gesättigte Am  moniumchlorid-Lösung, 50     em3    Äther und 30     cm3     Wasser zufliessen. Der aus zwei klaren     Schichten    be  stehende     Kolbeninhalt    wird mit 100     cm3    Äther in  einen Scheidetrichter gespült, worauf man gut durch  schütteln, die     wässrige    Phase abtrennt und diese er  neut mit 75     cm3    Äther extrahiert.

   Die organischen  Phasen werden nacheinander zweimal mit 50     cm3     1-n.     Natriumthiosulfat-Lösung,    einer Mischung von  50 cm' gesättigter Kochsalzlösung und 15     cm@    gesät  tigter     Natriumhydrogencarbonat-Lösung    und zweimal  mit 50     cm3        gesättigter    Kochsalzlösung     ausgeschüttelt,          mit        Magnesiumsulfat    getrocknet und zunächst bei  Normaldruck und dann bei     Wasserstrahlvakuum    ein  gedampft.

   Den Rückstand löst man in     Xylol,    dampft  im Vakuum ein und wiederholt     diese    Operation noch  einmal. Die Lösung des so     erhaltenen    Öles in 50     cm3          Hexan    wird durch 8 g Aluminiumoxyd (Aktivität     11I)     filtriert. Man     wäscht        mit    250     cm3        Hexan    nach, dampft  das     Eluat    bei     Wasserstrahlvakuum    ein und     trocknet     den Rückstand während 11/2 Stunden bei 80  und  0,05 mm Druck im Rotationsverdampfer.

   Dabei de  stillieren erhebliche Mengen eines     wohlriechenden          öles    ab. Der verbliebene, praktisch farblose Lack  wird in 14     em3        Pentan    gelöst, 20 Stunden bei 0   stehen gelassen, worauf von den     ausgeschiedenen     Kristallen     abfiltriert    und mit kaltem     Pentan    ge  waschen wird.

   Man erhält 6,2 g     d17(29)-16a-Methyl-          3ss,20-diacetoxy-allopregnen-11-on    als     Stereoisome-          rengemisch    vom     Smp.    154-163 .     Erneutes        Umlösen         aus 34 cm'     Methanol    erhöht den     Smp.    auf     164-          165,5 .    Das in     Methylemchlorid    aufgenommene IR  Spektrum des     kristallisierten        Enolacetates    zeigt Ban  den bei 5,73     ,u+5,77        ,u    (Acetate);

   5,85     ,u        (11-Keton)     und 8,13     ,u   <I>+</I>     8,24,u        (Acetate).     



  Zu einer Lösung von 4 g kristallisiertem     dl'(=o)-          16a-methyl-3ss,20-diacetoxy-allopregnen-11-on    in  150     cm3    absolutem     Tetrahydrofuran    gibt man unter  Rühren eine Lösung     von    500 mg     Natriumborhydrid     in 2     cm3    Wasser, spült mit 50 cm'     Tetrahydrofuran     nach und lässt 9 Tage bei     Zimmertemperatur    rühren.  Am 3. Tag wird mit weiteren 500 mg und am 5. und  B.

   Tag     mit    je 200 mg     Natriumborhydrid        versetzt.          Dann        giesst    man auf 1 Liter     6-proz.        Kochsalzlösung,     extrahiert dreimal mit Äther und wäscht die ätheri  schen Lösungen zweimal mit     6-proz.    Kochsalzlösung.

    Der Rückstand der getrockneten und eingedampften       ätherischen    Lösungen wird in 25 cm' Äther gelöst  und mit 22     cm3    m.     Phthalmonopersäure#Lösung    in  Äther versetzt. 4 Tage später     versetzt        man    mit  200     cm3    Äther, extrahiert mit 100     cm3    gesättigter     Na-          triumhydrogenearbonat-Lösung,    dreimal mit 80     cm3     n. Natronlauge und dreimal mit 80 cm' Wasser.

   Die  wässerigen Lösungen werden noch zweimal     mit     200     cm3    Äther ausgeschüttelt, worauf man die äthe  rischen Lösungen vereint, trocknet und eindampft.  Zur     siedenden    Lösung des Rückstandes in 160     cm3     Methanol gibt man eine durch Einblasen von Stick  stoff von     Sauerstoff    befreite Lösung von 2 g     Kalium-          carbonat    in 40     cm3    Wasser.

   Nach     21/2-stündigem    Ko  chen im Stickstoffstrom unter Rückfluss wird ab  gekühlt, auf 650     cm3        6-proz.    Kochsalzlösung     gegos,     sen und dreimal     mit    250     cm3    Chloroform     extrahiert.     Die     organischen    Lösungen werden noch zweimal mit  200     cm3        gesättigter        Kochsalzlösung    gewaschen,

       ge-          rocknet    und im Vakuum     eingedampft.    Durch Um  lösen des     kristallinen    Rückstandes aus einem     Methy-          lenchlorid-Methanol-Äther-Gemisch    unter Verwen  dung von 100 mg      Carbozaffin         erhält        man    2,26 g  des     16a-Methyl-allopregnan-3ss,        11ss,17a-triol-20-ons.     



  2 g     16a-Methyl-allopregnan-3ss,11ss,17a-triol-20-          on    werden in 4     cm3        Pyridin    und 8 cm'     Acetanhydrid     2 Stunden unter Rühren auf 70  erwärmt. Die ent  standene Lösung wird dann nach Zusatz von Wasser  im Vakuum eingeengt, Den Rückstand nimmt man in  Essigester auf, wäscht die     Essigester-Lösungen        mit          verd.    Salzsäure,     Wasser,        verd.        Soda-Lösung    und Was  ser,     trocknet    und dampft     sie    im Vakuum ein.

   Aus    dem Rückstand erhält man durch     Umkristallisieren     aus     Aceton-Pentan    oder     Äther-Pentan    das     16a-Me-          thyl-3ss-aceto@xy-allopregnan-l        lss,17a-diol-20-on    in  Kristallen vom F. 205-211  .  



  400 mg     16a-Methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-llss,          17a-diol-20-on    werden in 10 cm'     Tetrahydrofuran    ge  löst. Die Lösung     versetzt    man mit 0,5     cm3    Eisessig  und 0,1 cm'     Perchlorsäure,    kocht sie 1 Stunde am       Rückflusskühler,    kühlt sie     dann    ab,     versetzt    sie mit  Äther, wäscht die ätherische Lösung mit     Wasser,     trocknet und dampft sie im Vakuum ein.

   Der Rück  stand wird     dann    an 16 g Aluminiumoxyd     chromato-          graphiert.    Aus den     eingedampften        Benzol-Pentan-1:1-          Fraktionen    sowie aus     denBenzol-Fraktionen    lässt sich  beim     Umkristallisieren    aus     Äther-Pentan    das reine       d9(11)-16a-Methyl-3ss-acetoxy-allopregnen-17a-ol-20-          on    vom F. 180-182      gewinnen.     



       300mg        d9(11)-16a-Methyl-3ss-acetoxy-allopregnen-          17a-ol-20-on    werden in 20     cm3    Methanol gelöst. Die  Lösung versetzt man mit 300 mg     Kaliumcarbonat    und  1     em3        Wasser    und kocht sie 1 Stunde am     Rückfluss-          kühler.    Den     Rückstand    der im Vakuum eingeeng  ten Lösung     extrahiert    man     mit    150     em3    Essigester,  wäscht die     Essigester-Lösung    mit Wasser, trocknet  und dampft sie im Vakuum ein.

       Der    schwer lösliche  Rückstand wird aus Methanol     umkristallisiert    und       liefert    das     Q9(11)-16a-Methyl-allopregnen-3ss,17a-diol-          20-on    in Blättchen vom F. 238-248 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des neuen d9(11)-16a- methyl-21-acetoxy-allo#pregnen-17a-ol-3,20-dions., da durch gekennzeichnet, dass man das d9(11)-16a- Methyl-alIopregnen-3ss,l7a-diol-20-on mit 2 bis 2,5 Mol äquivalentem Brom behandelt, das erhaltene Po lybromid in einem Dialkylformamid in Gegenwart von Lith.iumacetat erwärmt und die freie 3-Hydroxyl- gruppe oxydiert. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Polybromid mit Lithium- acetat in Dimethylformamid behandelt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man das erhaltene 21-Acetat in 21-Stellung verseift.