DE1618825A1 - Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten zur Synthese von Steroidderivaten - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von fcwiocheaprodiiteten zur

Synthese von S

SSÄ SS! Si» »SiSSÄ2setS Si« SSSSSE=; S=: 3SÄÄ =!3S ÄXf SS

daß

Bs ist bekannt_py*dle Herstellung von in 17-5tellung- eubetituiertsn 19-NOrOteroiden schwierige ProbleMe mit sich bringt aufgrund der Anwesenheit von funktioneilen Gruppen in dem SteroidaolekUlf die Im Mosisnt der Einführung «so gewünschten Subetituenten in 17-Stellung angegriffen werden können» Dies ist insbesondere bei Ketofunktionen in 3™Stellung und der Doppelbindung in !»!»-Stellung der Fell

Ks iat andererseits bekennt» dass bei den bekannten Verfahren zur Herstellung von Steroidderivaten auf dem Wege der Totalsyntheee die Autoren im allgemeinen vorzogen» zunächst den Aufbau des Steroidskeletts zu vollenden und

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«rat dann die Substitution in 17-St«llung durchzuführen (eiehe beispielsweise TSHJUZ et coll, Becent Adrances in tht Total .§yn thesis of Steroid·, Angew. Che«« Intern» Sdit., Band 4 (1965) Hr. j),

Se wurde jetzt gefunden, dass eine neue Klasse ron Zwi-οohenprodukten für die Synthese von Steroidderivaten, d.h. die 5?5-Difeetal« τοη %5ti?-Trioxo~15o~alkyl-4,5-Q6co gononen der allgeacinen Ponael I, ist Gegensatz zu den bereite beschriebenen 3-Monoketaleß erlaubt» diese bei der Herstellung von in 17 Stellung substituierten 19-Horettroiden anzutreffenden Schwierigkeiten z\> üb gehen, aufgrund der Einführung dee in 17-Stellung gewünsonten Subetituenten in dieser Stufe.

Sie so gebildeten in 17-Stellung substituierten 3,5-Diketale von 3»5p17-Trioxo~i3ß-alkyl-4>5-eeco-gonanen besitzen in neutralem oder alkalischem Milieu ausgezeichnete Stabilität an den funktion®Ilen Gruppen in 3- und 5-Stellung, was eventuelle Umwandlungen in 17-Stellung erleichtert; andererseits sind sie nach Abspaltung der KetalfünJrtionen in 3~ und 5-Stellung zu einer leichten Cyclisierung durch übliche Agentien geeignet.

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Sie vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse τon Zwischenprodukten für die Synthese von Steroidderivaten.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 3,5-Diketalen von 3»5i17-Trioxo-13fl<Rⁱ~4_B5-seco-gO' nanen der allgemeinen Formel It

worin hier und in dem folgenden R' einen Alkylreet oit

OR¹¹

1 bis 4 Kohlenet of fat omen und X die Gruppe ^-*--^w" ₉

wobei R" ein niedriger Alkylreet ist, oder X die Gruppe

O ^

/ Tt"* _f wobei R¹¹ ' ein substituierter oder nicht

Bubotituierter niedriger Alkylenreet ist, bedeuten» wobei sich in 9,11-Stellung eine Doppelbindung befinden kanne

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Dieses Verfahren iet dadurch gekennzeichnet,, daas Bßn ein 3«Z-5.-Ojio-13ß~E^T -17S-CK- 4',5 -seco genmi der allgemeinen Forjael Ils

B¹

Λ λ-

worin % eine Ketofunktion odor äen Subetituentisn X bedeutet, B' und X die vorstehend® Bedeutung haben vad R Wasserotoff oder den'Beet einer niedrigen orgoniecheri Carbonsäure bedeutet, wobei sich in 9t*0-3tcHuag eine Doppelbindung befinden kann» der Eiowirkuijg eines Ketaliaic-rungsegcns unteK^ wirft, dae erhaltene Diketal der allgemeinen Formel III;

III

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worin X₉ Rv B* und die punktierte Linie die vorstehende Bedeutung haben, wenn R äsa Ksst oiaer niedrigen organischen Carbonsäure bedeutet _t versaift_e das DikeWl der allgemeinen Porael

R³

AJ-

Ax)

IV

worin X, H⁷ und die punktiert® Xdöie die vorstehende Bedeutung haben? sit ©ir. «ja QxgüatlQna&tttQl umsetzt und da a gewünschte 3>5~aiketal dsa "3_t5»17-3Prioxo«-15ß-B"-*4r5-"-eecogonaiiB

J)as erfindungegeiaäese Verfahren lcann vortsilhafterweiaa wis folgt durchgeführt werde«!

Das Ketalisierungeagens isst ausgewählt aus äer Gruppe niedriger cyclischer Ketal®, niedriger nicht-oycliocher Ketale und niedriger aliphatiacher Alkohol® und man arbeitet in Anwesenheit eines sauren Katalysators_B

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Die cycliechen Ketale sind ausgewählt aus der Gruppe 2-Hethyl-2-äthyl-dioxolan

(Moxolan: 0*1 "O }

2-Wtethyl~2-phenyl~ dioxolan, 2-Methyl--4- (6 -raethylbenzyl )· dioxolan, 2,2~Diraethyl"4-'(6~Biethylbenayl)«dioxolan _t 2-Chlormethyl-dioxolan, ^ß-Chloräthyl-dioxolan lind 2ß-Broiaäthyldioxolan,

Die nicht cycliochen Ketale sind ausgewählt au3 dej.* Gruppe Diinethylketal des Acetone, Diäthylketal des Acetone, Dimethyl--· ketal des 2-Butanons, Dimethylketal des DimethylformmaidB und Diäthylketal deß

Die ale Ketal!siertmgsagentien verwendeten aliphatischen Alkohole eind ausgewählt aus Glykolen, wie Äthylenglykol, 1,3~Propandiol, 2,2~Dimethyl--1,3-propandiol und Alkoholen, wie Methanol» Äthanol.

Die Verseifung dee Diketale des 3,5-~DioxO"13ß-R*-17ß- acyloxy-4,5~Beoo-gonane der allgemeinen Formel III wird mit einem alkalischen Agene, wie Hatron oder Kaliuenydrpxyd durchgeführt und man arbeitet in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol.

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Die Oxydation des Alkohole in 17--Stellung wird gemäss der Oppenauer-Mothode mittels einen niederen aliphatischen
Ketone, wie Aceton, Methyläthy!keton, Hethylisobutylketon oder Cyclohexanon, in Anwesenheit eines Aluminium-tert· alkoholate, wie Ieopropylat, durchgeführt*

Die Oxydation des Alkohole in 17-Stellung wird durchgeführt unter Verwendung von Chrorasäureanhydrid in Pyridin als
Oxydationsmitte1.

Wie vorstehend angegeben, beruhen die Vorteile der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere darin, daes 8ie die leichte Herstellung von in 17-Stellung substituierten 19-Norsteroiden erlauben, wie nachstehend erklärt wird.

Die Einführung eines Substituen ten in 17Ol "Stellung wird beispielsweise durchgeführt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer Organometallverbindung des Typs

TV TV ·

R ^vTji oder H HgX, wobei X ein Halogen-und insbesondere ein Brom- oder Jodatom ist.

In dem besonderen Fall der Äthinylierung kann dieee Reaktion mit Hilfe eines Xthinylmagnesiumhalogenids ebenso gut

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durchgeführt werden wie mit Hilfe eines Alkaliacet ylide oder mit Hilfe von Acetylen, wobei in Antrssenneii von tertiären Alkoholaten oder Alkali - oder Srdalkalimetallamiden gearbeit wird.

Die Einführung dee Äthyl- oder Vinylreetes kann rait ausgezeichneten Ausbeuten in zwei Stufen auf indirekte Weise durchgeführt werden? Durch itthiiaylierung des Ketons in 17-Stellung und darauffolgende Reduktion dee XthinyIrestea durch Hydrierung in Anwesenheit einer? Katalysators auf Platinoder Palladiumbaeiß erholt" man das 170C-Äthylderivat♦ während man durch Unterbrechung der Reduktion nach Absorption eine*? Moleküls Wasserstoff das 1?b{-Vinylderivftt erhält.

Dieses indirekte Einführungsrerfahren kann auch bei der Herstellung von 17ot-Propyldarivaten interessant sein» Man lässt dann auf eXne Verbindung der Formel I Allylroagneaiujnbroinid einwirken und unterwirft dann das sich ergebende Allylderivat einer Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators auf Fiatin- oder Palladiuabasis·

Die »ο erhaltenen 3,5-Diketal-13ß-R^f-17Ol-R^IV-17ß"hydroxy-4,5*-seco-gonane_t die in 9#¹1 -Stellung eine Doppelbindung tragen können, können unter Verwendung üblicher Acylierungwie der entsprechenden Säure, deren Anhydrid oder -

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deren Chlorid in 17™Stellung verestert worden.

Solche Säuren sind die gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatische?! Garbonsäuren oder die aroaatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, beispiels» welee Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Ißobu-tt ersäur β, Yaleriansäure, Isovaleri ansäure _t Trimethylessigsäure, Kapronsäure, ß-Trimethy!propionsäure, önanthsäure_t Kaprylsäure, Pelargonsäure, Kaprinsäure, trndeoylaaure, Undecylensäure, Laurinsäure, Ifyrietinaäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, ölsäure, Cyclopentyl-_f Oyclopropyl-» Cyclobu-cyl- und Cyclohexylearbonsäure, Cyclopropylme-Öiylcarbonsäure, Cyclobutylmethyloarbonsäure _f Cyclopentyläthylcarbonsäure, Oyolohe^rläthylcarbonsäure, Gyclopentyl-, Gyclohexyl- oder Phenylessig- oder Propioneäure, Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Ohlorphenoxyeesigsäure, 2, ^Dichlorphenoxyeesigaäure, 4-tert. -Butylphenoxyessigsäiire 3-Phenoxypropioneäure, ^-Phenoxybuttersäure, Puran-2-oarbon·" säuren, 5-tert.-Btt*yl£uran~2«-earbaneäure_f S-Brom-furan-ä" oarbonöäure, Kikotineäuren, ß-Ketocexbonsäuren, beispielsweise Aceteasigeäure» Propionylessigsäure, Butyryleasigsäure.

Die in 17ß-Stellung veresterten oder nicht vereeterten 5,5-Diketel-13ß-R*-17C(-R^IT-17ß"hydroxy~4,5-eeöo-gonane,

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BAD ORiGINÄl

die in 9»11 Stellung eine Doppelbindung aufweisen oder nicht, können anschlieseend in tetraeyclische Steroide überführt werden. ·

Hierzu unterwirft Man ein aolche3, wie vorstehend angegeben gebildetes 3»5"3>iketal"13ä~R^f-i7O( -R^IV~17ß-hydroxy- oder 17ß~Acyloxy»4i5-seoo-gonan einer Hydrolyse in Anwesenheit einer Säure, wie Zitronensäure, Essigsäure, önlorvassero-foffsäure, Schwefelsäure und in Anwesenheit eines oder mehrerer Lösungsmittel, wie eines Alkohols, wie Methanol odei- Äthanol» und eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol. Man setzt so die Ketofunktionen in 3- und S-Stellung frei und erhält das entsprechende 3 _t 5-Dioxoderivat, das in 9,10 Stellung eine Doppelbindung tragen kann* Sodann unterwirft men dieses 3,5-3>ioxoderivat der Einwirkung einee basischen CyclisierungSDlttels, wie eines Alkalimetallalkoholate, oder der Einwirkung eines sauren Cycliaierungemitteis, wie Chlorwaoserstoffsäure oder der Mischung Chlorwasserstoff säure/Essigsäure.

Man erhält eo ein tetracyclisches Steroid der allgemeinen Formel: .

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BAD ORIGINAL

- τι -

IV

worin R, R» und R die vorstehende Bedeutung haben, wobei sich in 9,10~Steilung eine Doppelbindung befinden kann.

Pur den Fall, dass das Gyclieierungemittel eine sekundäre Base, wie beispielsweise Pyrrolidin, ist, erhält man die entsprechenden Enaraine in 3~Stellung, die bei saurer Hydrolyse die vorstehenden 3-Οχο-Δ⁴- oder 3-OxQ-A * -derivate ergeben.

Bei Verwendung der vorstehend beschriebenen Methoden kann man, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel I, physiologisch aktive Steroide herstellen, wie beispielsweise 17 P(-Äthinyl-19-nor-testosteron, 17PC-Äthyl-19-nor-teeto-8 t er on, Acetat des- 17 QC -iithinyl -19- nor- testosterone, 3»·θχο· 17 Οζ-äthinyl-17ß-hydroxy-öetra-4,9- dien, 3-0x0 17iX"äthinyl-17ß-hydroxy-eone-"4-en, 3-Ojco-

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BAD ORiGINAt'

äthjrl-1?8^hydro2y-gona-4-en oder 3ⁱ"0xo~13ß~£thyl~170<·

- gona~4»

Vie vorstehend gezeigt, kann man, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel I, tetracyelieche Steroide der Gonanstruktur herstellen. Weiterhin ist ee ebenfalls moglloh, ausgehend von den genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, tetracyclische Steroide 3 er Pregnanetruktur zx\ erhalten, die ebenfalls eine beträchtliche physiologische Aktivität aufweisen. So kann man beispielsweise 160l,17$>-Dihydroxy-19-oor-progeBteron und seine Kondenβationsderivate nit Carbonylverbindungen nach einem Verfahren herstellen, das von den 3t5-Biketalen der allgemeinen Formel I ausgeht» Die Vorteile des neuen Verfahrens werden aua dem nachstehenden ersichtlich.

Das US-Patent 3 243 433 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 16of,17of-Bihydro:^-t9-nor-progesteron_f ausgehend von 3-Methoxy-f 16oC, 17 t?C -ieopropylidendioxy-20~ hydroxy-.19-nor-preg2»a-1_t3_t5(i0)-trien, das vier Stufen enthält. ^:

Das 3~Methoxy-16 q( , 1 lOL ~isopropylidendio:jqr-20~hydroxy-19-nor~pregna-1,5_f5(10)-trien selbst wird genäse dem

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BAD ORiGfNAL

US-Patent 3 077 471, ausgehend von 16o(,17o< Isopropylidendioxyprogeateron, ebenfalls in vier Stufen hergestellt-. Bine die'ser Stufen besteht in der Entmethylierung eines 1 _f TU endprivate des Pregnane in der 10-Stellung, das so in ein Derivat mit aromatischem A-Ring überführt wird. Diese Entmethylierung erfolgt durch Pyrolyse bei 600⁰C.

Schliesslioh wird das 16{)(_f i7OC-Isopropylidendioxyprogesteron beispielsweise durch Oxydation von 16~Dehydro~ progesteron (siehe US-Patent 3 165 541 und französisches Patent 1" 053 850) erhalten, das selbst ausgehend von Naturprodukten! wie Sapogeninen (siehe ITS-Patent 2. 420 489) oder von Progesteron (Pelman et col. J, Am» Ohera. Soo, 24» 2126 (1952) ) hergestellt wird*

Die Heretellung von 16(^,17iK-Dihyuroxy-19-nor-progesteroJi gemäas dem vorstehenden Verfah.ren ist folglich langwierig und eeine Gesamtausbeute ist schwach. 8 Stufen sind tat» aäohlieh notwendig, um das 16i<,17C(~Dihydroxy-19-norprogesteron, ausgehend von 3,20-Dioxo-16c(,1?0{~i8opropylidendioxy-pregna-4-en, dessen Herstellung,ausgehend von den Sapogeninen oder von Progesteron, noeh zusätzliche Stufen mit sich bringt, zu erhalten.

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BAD ORIGINAL

Dae Verfahren but Herstellung von 16Of, 17Oi«Dihydroxy« 19-nor-progeeteron und seiner Kondensationederivate mit Carbonylverbindungen, das infolge der Verwendung eines Diketals der allgemeinen Formel I als Auegangeprodukt aus gearbeitet werden konnte, ist unter mehreren Gesichtspunkten vorteilhaft.

Dieeee Verfahren wird wie folgt durchgeführts

Man lässt in basischem Milieu ein Alkalieyanid in Anfasenheit einer organischen Säure auf 3»5-bis-Äthylendlioxy" 17-O3to-4i 5-seoo-östran einwirken, erhält eine Mischung von isomeren Cyanhydrine»., die reich an 3,5-bis-Äthyl eii-dioxy~17c£-hyäroxy-17ß~cyano"4,5-seco-östrsn eir*d_p das man duroli Einwirkung eines sauren Agcne in einem polaren lösungsmittel dehydratisiert, erhält das 3,5-bis-Äthylondioxy"17-°cyano~4-,5-seco-östra-16-en_f auf das man Methyl-· lithiua oder ein Methylmagnesiumhalogenid einwirken läsat, um intermediär 5»5-bie-Äthylendioxy"20-imino-4,5°secO"· 19-nor~pregna-16-en bu bilden, dessen Hydrolyse in Anwesenheit eines sauren Agens zu 3,5,20-Trioxo-4,5"ßeoo-19-norpregna-16-en führt, das man durch Einwirkung eines sekundären Amins cyolisiert, erhält das Enamin in 3-Steilung des 3,20-Dioxo-19-nor-pregna~4f16-diens, unterwirft letztere

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BAD ORIGINAL

Verbindung der Einwirkung eines sauren Agens zur Bildung des entsprechenden Imoniumsalzee, das man in situ durch Einwirkung eines basischen Agens hydrolysiert, erhält 3,2O-Dioxo~19-nor-pregna-4,16~dien, das durch Einwirkung eines Hydroxylierungsagens 3,20-1)ioxo-16 ö( ,17 0» «dihydroxy-19^nor-pregaa-4*-en ergibt, das man gegebenenfalls mit dem gewünschten Aldehyd oder Keton kondensiert.

Gegenüber dem vorßtehend beechriebenen Verfahren» das insbesondere flen US-Patenten 3 243 433 und 3 077 471 entspricht, besitzt das neue Verfahren den Vorteil) auf dein Wege der Totalsynthese den Zugang zu 16 0^»17<X~Mhydröxy-19~nor-progesteron und seinen Kondensationederivaten mit Oarbony!verbindungen au ermöglichen« Daraus ergibt sich, dass es den stets heiklen und kostspieligen Arbeitsgang der Entmethylierung in 10-StelXung der Pregnanderivate* vermeidet und dass es verhältnismässig kurz ist· Kur 6 Stufen sind tatsächlich erforderlichf um, ausgehend von 5»5-bis->Xthylendioxy-i7-H>xo*-4t5-Beoo~8etran au 16OC₁ItOf-Dihydro3sy-19-nor~progesteron bu gelangen.

Pie AuBgangsverbindungen des erfindungsgemässen Verfahrens sind unter Anwendung der Verfahren der französischen Patente t 245 000, 1 364 556, 1 476 509 und 1 432 569 sugSnglich.

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BAD ORiGiNAlT

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne ihre Anwendung zu "beschränken.

Es versteht sich, dass die nachstehenden Verfahren mit gleicher Leichtigkeit auf 13ß-Äthyl-_T 13B-PrOPyI- oder 13ß-Butylderivate sowie auf i3ß-Kethylderivat3 angewandt werden können,

Herstellung von 3-ÄthyIendioxy~5-o-To- -178-hy&toxs 4« 5 seeo östran

In ein Hydriergefäss führt man. 900 ecm Toluol, 16 ecm Pyridin, 180 g 3-£thjrlendlox7-5^-ozo'ITe-hydroxy'^t^-eeoo S^ai und 72 g palladiunhaltigen TeIk mit 2'$> Palladium ein Hon ftpttlt duröb» rührt unter Wseserstoff atmosphäre bei Raumtemperatur und adsorbiert in 6 Stunden etwa 12 1 Wasserstoff.,

Man filtriert die Reaktionamiechung, fügt 180 ecm Waaeer zu, führt dann aufeinanderfolgende Dekantationswaschimgen durch, zunächst mit einer wäßrigen In-Schwefele&urelb'eung zur Entfernung des Pyridine, dann alt einer wäßrigen Ne tr iumbicarbonatlöeung, schlieselich mit Waoser bis zur Neutralität· Man trocknet die Toluolphase über MagnosiumBulfat,, konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne und erhält 180 β rohes 3-Äthylendio3cy»-5~oxo-17ß"hydroxy-4,5-aeeo--öatran, das als solches für die folgende Stufe verwendet wird«

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BAD ORIGINAL

Eine Probe dieses Produkts, das zur Analyse durch Kristal lisationen aus Xsopropyläther mit 1 ^o/oo Pyridin, dann Äthyläther mit 1 °/oo Pyridin gereinigt wurde, P «= 80 bis 85°C, ßtf^' * +3 + 1° (c = 1 f», Methanol mit 1 # Pyridin), besitzt folgende Gharakteriatika:

Analyse: 02O^H32°4 ~ 536,46

berechnet: 0 71,39 H 9t59 gefunden: 71,2 9,5

IR-Spektrum (Chloroform)s
Absorption bei

1 704 cm** : Carbonyl
3 600 em"¹ s Hydroxyl

und charakteristische C-O-C-Bande der Ketalfunktioiio

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Das bei der vorstehenden Herstellung als Ausgangsprodukt verwendete 3«Äthylendioxy~5-oxo-4,5-seco-173-hydroxy-Östra-9-en wird im Verlauf des Verfahrens erhalten, das in dem franzifaiechen Patent 1 364 556 beschrieben ist,

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BAD ORfGJMAU

~ 18 .-

Auf ahnliche Waise etellt man 3-Athylendiox$r 5-oxo "5 3ß· äthyl-173-hydroxy~4,5~seco-gonfin, ausgehend von 3·-Äthylen~ dioxy--5-oxo« 138-fithyl -1 TÖ-hydroxy-4,5 -seco- -gona-9· -en, F * 95 biß 100⁰C, her, das selbst iia Verlauf dea Verfahrens erhalten wird, das in dem fransonlachen Patent 1 476 509 beschrieben ist«.

Soweit bekannt, ist 5-XthyleÄdioxy-5-oxo-13fi'äthyl- 17ßhydroxy-"4_$5-ßeco'-gGitan in der Literatur nicht beschrieben,

Beispiel 1

Herstellung von 315~blb- (Äthylendipxyj^i 7-oxo -4

In 350 cera Methyläthyldioxolan führt man unter inerter Atmoephäre 70 β 3-Äthylendioxy >5-oxo-17ß~hv-dro5cy· 4-»5-secoöstran, dann 0,35 g p-Toluoleulfoneäure ein und hält etwa 15 Standen unter Rühren. Man macht mit 2,■ com Pyridin alkalisch, rührt 10 Minuten, fügt 126 ecm Wasser und 14 ecm gesättigte Natriuabicarbonatlösung zu, trennt die organische Phase durch Dekantieren und wasoht mit Wasser. Die wäßrigen Wasohwässer werden mit Benzol extrahiert, das mit Wasser gewaschen, dann der vorher isolierten und gewaschenen organischen Phase zugegeben wird. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, konzentriert'

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BAD ORIGINAL ~

unter redttsiertea Druck «up lrockne_? ninmt den Rückstand in Isopro»ylSt?isjr auf, konzentriert unter redusierttn Druck zur irockne, erhält 64 g Rohprodukt* das aan aua Iaopropylätber kristallisiert und erhalt ©9,7 ß 3f5

+ 18 + 1° (c ■ * 1 & Methanol ait 1 $ Py rid in).. Burch Konzeßtrifrx'ea der Krietailisationemutterlauuert erfeält raan eine zweite !Senge.

Eine P_robe-dee Produkts» die «vir Analyse in leopropyläther mit 1 */oo Pyrldin gsrainigt ?mrae_P achijiilst -bei .F =». 90 bis 10O⁰Cv Ä7jj° *.+ 19 t ¹° Co »-1 5S, Methanol mit 1 # Pyridiß) und taesltct folgcride Charakteristikas

■ - ■ ·

Analyae» C₂₂H₃₆O₅ « 5βΟ»5Ο

berechnet» C 69*44 H 9t53 ^ gefunden! 69,1. 9_t7

ia-Spektruai (Chlorofore)i

Absorption bei 3 6GÖ cm"¹ 1 Hydroxyl und oharakterietieche C-O-C-Bande der Kete!funktion,

Soweit bekannt, iet dieeet Produkt in der Literatur nicht

beschrieben·

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BAD ^

Stufe Bt 5,5~bia-.(Äthylendioxy)~17-oxo-4.5~eeco Östran

Ib einem mit·einer Rührvorrichtung, und einas abeteigendsn Kühler.versehenen 2~Liter-Behälter löst rasn unter inertei· Atmosphäre 40 g 3p5~bis^Äthylendioxy)~17ß"hyäro3iy"4>5~aeco östran, das in einer Mischung τοη 400 com !Toluoi und 60 ecm Methylethylketon gersinifit wuröe, bringt unter Rühren die LQevTtg zum Sieden, führt dann_r während <äie Psatillailon beginnt, eine -Lösung von 14_f4 g Aluminiuii?ieojpröpy.lat :in 540 cca toluol und 720 eos Methyläthylkston ein_o Pisse Angabe wird auf folgende Weise durangeführtg Pie zwei Reagentien werden gleichzeitig in regelmässigeii Intervallen von etwa 15 Minuten und einer Gesamtzeit von 4 bis 5 Stunden so eingeführt, dese dae Volumen des verdattpften Lö8ungainittelB in demselben Maße durch Zugaba der beiden Reagontiea .. kocpenaiert wird. Uan gewinnt so in etwa 4 bie 5 Stunden 1260 com Destillat. Man setzt die Destillation nooh fort; bie «an 80 ecm Destillat erbalten hat, kühlt, führt 36 coa Waeeer ein, rührt, eaugt ausgcfülltea Aluainiunoxyd ab, fügt fe*»er eu und entfernt die organieohen Löaungeoittel durch Miteohleppen eit Danpf. Man kühlt, saugt den gebildeten Niederschlag ab_p wäscht ihn ait Wasser und trocknet ihn. Das erhaltene Rohprodukt wird au« Methanol Bit 1 °/oo Pyridin kristallisiert und nan erhält 30,8 g 3»5~bIjB-(Xthylendioxy) ~17-oxo-4,5-eeco-öetren, ? » 114°C. *

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BAD ORIGINAL

Eine Probe dieses ProäuJctSg das sur Analyse durch Krietal !isation in Isopropyläthcr aii, 1 °/^o° Pyridine dann Methanol mit 1 °/oo Pyridin gereinigt wurde ₉ F- 114°O_S /ό(7§^Ο'^β + 75 + ΐ^α (ο « 1 -jfi, Methanol ait 1 $> Pyridin) besitzt folgende Charaktcristika*

C₃₂H₃₄O₅ ^ 378,49

69?Öl . _H 3_f.O gefunden t 69 »9 8_P.9

1 Absorption bei 1 732 cei i Carbonyl

und charakteristische G-O-C-Bandβ Ketofunktlon

Soweit bekannt, ißt dies Produkt in der Literatur nicht beschrieben ο

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BAD ORIGINAL

~ 2Z -

Beispiel 2

Herstellung von 3»^r^^gTr„{^^^-^-41oyy) H. 0^07-4^5,-aeoo b*stran_f aue^ehend von 5p^PAQxp-17^ß'"fty^?^O3ty7ⁱ»ff^^: aeco-öatran In 60 ccss Ke'tbylöthyldiojvOlen führt assn TO g 3.5- }Jioxo~1?Q-hydroxy~4»5"-8eeo-öatrsn, in dais französischen Patent 1 432 beschriebenes P_rodulrt, oin, bringt unter inerter Aiffiosphärk zum KUc kf lues, destilliert eia Lösung aiaitt el volume η bei Horaaldruck ab, kUhlt auf 75°C,, iügt danii 0,050 g ρ Toluolsulfonaäure ssu« Man destilliert bsi leichtem Unte?.*druek bei etwa 75⁰C während 3 Stunden, wobei taan etwa 10 cc» Destillat pro Stunde erhält und das Reaktionen!lieu durch Zugabe von Methylathyldiosolen auf konetsateai Yolumen halt» entfernt dann daa Methyläthyldioxolon lintei reduaäerteß* Brück» Man kUblt, fügt 20 ccss Benzol und 0,4 ccsi Pyridiis zu, homogenieiert; fügt 18 coa Äaaser und 2 ccra gesättigt ο Natriufflbicarbonatlöaung au_P rührt 10 Hinuten, trennt die Benzolphaa· durch Dekantieren^ wäecht mit Wasser» extrahiert erneut die wä0rig«n Phasen mit Benzol, vereinigt die erneuten Bensolaxtrakte» nacbdeo sie alt Wasser gewaschen wurden» mit der ureprünglichen BensolltSaung, konzentriert dann nach Zugabe eines Tropfens Pyridln die gesamten vereinigten Benzollösungen unter reduziertem Druck zur Trockneο Dor Rückstand wird in dsr Wärme in Äthyläther gelöst, man treibt d«n Xther im Vakui» ab» trocknet dae Kristalliaat

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BAD ORIQlNAL

uad erhält 13,27 g Rohprodukt» P * 90 hie IQO⁰C, £%7j>° ^rJ + 18 +t° (c * 1 &► Methanol mit 1 £ Pyridin).

Diooea Rohprodukt wird aue- leopropyläther mit 1 °/°° Pyridin umkristallisiert und rean erhält 8_P75 β 3»5--bie-(Xthylenäi oxy)-17ö-hydroxy~4*5~8eco-8stren» P » 90 bis 1C0°C, /Μ7^^Οξ3 + 19t5 + 1° (c «1 3S_S Methanol ©it 1 ί> Pyridin), ein Proäukt» das cait dee in Stufe A des voretebenden Seiepieis hergestellten 3 »5~"iiie'-{Xt}iylenäioxy)-17B--hydroxy.-^ 5-eaco-öotran_ identisch iet» Unter Anwendung des in Stufe B des vorQtehenden Beispiele beschriebenen Verfahrens auf die es 'verbindung erhält Ban 3,5-bia-(Xthylen<iioxy)-17-Oxo-4_f5-eecO'ÖBtrani. identisch mit den in deo genannten Beispiel hergestellton Produkt,

Beispiel 3

Herstellung τοη !,S-bis-CXthylcndioxyV'-H-oxo-ii.^-Becp-. Ögtra-9(i1)-e«

Stufe At 3.5*bio~tXthylendioxy)~17ß-b#n*oyloxy-4f5-ßeoo-'

In 60 ocu Methylätbyldioxolan führt nan unter Stickstoff- »tooephöre 2 g 3»5~W.oxo-17ß-benBoyloxy~4»5-seco-'öfltre~ 9-e»_f &θψ « +43° Co »ί 5i_t Methanol), «in in d·· fran-

209816/1470

BAD ORiQINAl.'

1619825

$ _r? ein,

0,06 g ψτψQ|^^£iiö|^iJaiurftJ8^noh^<|?at eu und arhitst 4if. R#a£tfQ^9©4f<^ng ptfr führen souses in 5 Stunjejn . ein Beetiliatyolumen van etwa 20 ccsa erh^ltfii v&ra, das J|§©l?t|on(avolw^fiin 4^»yoiJ Tegelmiaetge Zugnbf von äthyldioj:olan ftfta iconeterit geHalteii wird«. Mam äurcjfe Zugjat^s ttafs? «^feigen Satj'imQbicBirbönatXi&giWnii den pH-Wert auf 8,^ t^«önt die org©nisofts P^ase durph Dekan— tiefer? jab_f «fssolit si?!s mit W^aser b ie zur Neutrali tat,

troa&net #1%, iiigt eiEea Tsropfen Pyridin xu und destilliert pie unter reduaiertefD öruek gur Trockne - Man iUgt Äthanol zu und Konzentriert ernsut unter reduzierteiB Druclc zur Trookne- P«r üücfeetand wird sua Äthanol krietalJiaiert^ und man erhält 1,6 g

F - 165 bis 166⁰C.

Eine ^Prob? diesee Produktes, die aus Iaopronyjtäther in Abnesenheit von Pyridin,dann slub Äthanol efa onfall β in Anwesenheit τοπ Pyridin, kristallieiert wurde, besitzt folgende KooetantfiM F # .^6**ι 1β7°σ_Ρ /ςΐ7|^Ο « +23,2° (c = 0_?9 $, Methanol).

Analygei

berechnett C 72,17 H 7,93 gefiaident 72,4 8_t1

10t«16/1470

BAD ORIGINAL \

ÜV-Spatet-run (Äthanol>

A	max.	bei	230	ψ	; \	* 14	300
λ	nföx.	bei	273	ψ	-Λ	.*-'■	910
λ	max,	bei	280		'■■':£		720

Soweit bekannt, ist diaa&s Produkt in der nicht beschrieb eis ο

Stufe Bi

In 19 ecm OjI58n~Kalilauge fährt snan unter Stickstoffatmosphäre 600 mg ^tS^lev-CXtli^leHdl^y^iTa^vnsegriayy··' 4f5^aeco^öatra-9(ii)-ea ein, bringt wSlirend I Stünde zu» Rüclcfluea» konsentriert dann unter reduziertem Brück Trocknec Ma« fügt Wasoar zu, extrahiert mitÄther, vsr einigt die Extrakte» nggebt die erhaltese organiaehe mit Wesaer« tro©ka@t si® und koaztßtriert eie zur Trockne, fügt Ieofropylather_m» lässt krietailiBiexon, saugt ab» trocfcOQt und erhlXfc 3^2 mg l
hydröxy-4,5-e«oo-»öeti?s«gfC til-m*

£ΐη· S_rofe« die··» Produkte wirÄ dureit

eus XeoprQpyiätherr &^dvm-JB^.&&iSwA&.--.^m.:.69 öle 80⁰C)

BAD ORfGlNWi,

gereinigt, F « 132⁰C, £0ζ?1° ~ +25,8° (ο * 0,7 <f>₉ Methanol),

^C22^H34°5 ^β »

berechnet: C 69,81 H 9_PÖ5 # ge fun den j 69,8 9,1

-9

Soweit bekannt, iet dieeos Produkt in der Literatur nicnt beschrieben..

Stufe Ci 3,5-bie~(Äthylendiaxy)«17-oxo-4,5-eeeo-öatra~9i1i)-«n

In 10 oca auf O⁰C gekühltes Pyridin führt man In etwa 10 Minuten 1 g Cbrcmeäura, dann eine au« 10 com Pyridixi und 1 g 3»5-bi»~(-Xthylendioxy)-17ö-hydroxy~4»5-eecO'-öatra-9(11)-en xueammengeeetstc Lösung ein. Man läset die Temperatur auf 2O°C koonen_t rührt dann 15 Minuten bei Aieaer Seaperatur. Man gieaet die HeaktJet «aiechung in Waeeer,

filtriert, extrahiert die wäßrige Phaee alt Methylenohlorid, vereinigt die Methylenohloridextrelctionen, wäeoht die erhalt en· organ ie ehe Löeung ait Waeeer, trocknet eic, konaentriert eie dann unter reduzierten Druck zur Trockne.

lter Eüoketstnd wird aue Isopropylätber krietalliaiert und ■w *-fto\% 0,665 £ 3_f5-bi«-(Xthylendio«y)-17-oxo-4,5^eeoo~*

BAD

m -

ft, M ^

Pro.b· dieaee Produkte wird zur lieationen aue Jeop»&|gplöth»r g^rftini^%_tr F^; **■

Analyse; ^^32% *

gefunden; 70,1 ©,§

Soweit bekannt, Igt dieeea ^rodwKt in der

Beiopiel 4

ffergtellirog yoo 17Og^Xthlny3.-19-nortgatoateron

Stuf· Jt* 3_t5-W§^i^55^yM^

In 40 ecm einer Löeung τοη Hatriun-tert.-aaylat in Toluol sit «inta Gehalt ron 2,20 g Natriue pro 100 com läset toan wnter raihr«n während 2 Stunden Acetylen sprudeln. In die erhaltene Natriuaaoetylidlbeung führt man 5 g 3t5-bio-'{Xthylendioxy)-i7-0x0-4,5-eeco-öeträn (beechriebon in Stufe.B τοπ Beispiel 1) und 10 coo Toluol ein« rührt dann

209816/U70

BAD ORIGINAL

während 5 Stunden und 50 Minutes* bei Raumtemperatur tszrt loetylfiTJsprudeln Mon kühlt dann auf etwa 15⁰C unter inerter Atmosphäre, fiüsrt eine lösung rost 5 g Ammoniumchlorid in 15 ecm Wasser eic» destilliert dann das Toluol unter reduziertem Druok, wobei lasn dse Volumen durch Waa·- eerzugabe fconatent hält unü erhält 5_t28 g 3_t5"bis -{'Äthylen-

182 C, das als eoXcfoae für die folgeääe Stufe renkendet wird.

Eine zur Analyse durch itokrietslliaierert aus Methanol mit 1 °/oo Pyridin gereinigte X^robe, P « 1Ö3°C_? £%7$ ~

-30-+ 2° (c - 1 tf, Methanol »if 1 i» Pyridisi) besitai: folgend« Gharakteriotikas

Analyses Gg^H^gO^ ··■ 404,52

berechnetι C 71_P25 H 8,97 £ gefundem 7U4 9,0

IB-Snektruia (Chlorofora)* *

Absorption bei ■ .
3 300 osa"¹ : Xthiny!
3 590 co" ϊ Hydroxyl

und cha rakt aria tie ehe C-O~C~Band.e- der Ket a !funktion-

2p.98iey.U70'

BADORIGINAL

161B825

Soweit bekannt» iet dieasa Produkt in der Literatur nicht beachrleben* ". ;>> :- - -."" '■■. :./. ".-..- -^v-_: \. ■ ^/ ^{: r} ;\-

Stuf© Br

In eine Mischung von 7».5^: cc© ^qItIQl₉ 3 occi Methanöl 3 ecia Wae^er führt >sa 1 :& & 3,5-Ms-(Ithjlendioxy) öthinyl-170--hyaroxy-4j5^SiBGO -östran₉ ämna fj 5 15 säure ein ο Man bringt unter Rühienv.unte-r phäre während 1 Stünde sua RiiekfXuae, fügt 15 zu, konzisatriert das ϊοΐίιοί unter reduziertes Brück* isoliert den gebildeten KieäerBchlag duroh Absaugen₅ wäscht ihn mit. Waeeer bie zur Keutralität, trocknet ihn wtä erhält 1»t? 8 3f 5-»iö>o-1ti^ ~äthinyl~1?ß^i3rärox^^ f «135 bis 136⁰C₉ das ale söleh<is isi.,-dip folgendem 0tef© verwendet wird ο .'. : __o "-¹ ■-"-■■-■ "-:; ^:;/ ..;/;-::; ; -.'-.,,.: ._;;~:

Eine Sitir Analyse dwrch Krietalli gieren au β Diät hy lather gelreinigte Probe, F ^ >J5-;^i36·^ <o « 1 ?έ, Methanol), besitet folgende Charektej-ietikai

bereohneti C 75,$1 « Ö»91 gefundenj 7δρΟ 8,9

BAD OFUGlNAL^ ,

IR-gpgjrfcrtm (Chloroforß)i

Absorption bei
1 703 ca t Carbonyl
3 300 cnT¹ 3 Xthinyl
3 590 oa"¹ j Hydroxyl

Soweit bekannt» ist diesee Produkt in der Literatur nicht beschrieben·

Stufe Ct Heretellung το» 170C-Xthinyl-19~nor-teatoateron

X» eine Mischung von 9 oca Methanol und 2,7 cc» Methylen·» Chlorid führt »an unter inerter Atmosphäre 0,900 g 3i5 17e('-äthinyl-17S-'hydroxy'-4p5-8eco-öetran ein, rülirt 15 Minuten» fügt t con* einer methanollachen HatriuismethylatlöcuDg Bsit 7,8 g Hatriwa pro 100 coa ein, rObrt dann 5 Stundei bei Baitsteaperatur* Man fügt dann 0,3 com Eßaigaäure und 10 do« lasser su» entfernt daan das Methanol und das Me thy-

leaohlorlä unter redttssiertea Druck» saugt ab und erhält 17 {X-Xtist^l~19-B©r~testosteron, F «· 206⁰C, - -22*5° (ο · 2 Ji, Ohloroforis).

lach leinigen ist eine Probe dieaee Produkts, F » 206,5 bie 207⁰C, £U7$? * -24 t 2° (e » 1 % Chloroforo)

209816/1470

BADORIQfNAL

identisch mit einer Probe γοη

testosteron, die auf 'anderen Weg borgeotellt «urde

Beispiel 5 ·.

Herstellung von 1?ps ^

Stufe At Herstellung von

In ein S^driergefiiss fuhrt ©an 30 cc© ϊοΐΰοΐ, IS ecm mit 0,2 $ Pyridin ein, fügt3g^
17 04,-lithinyl-17ß-hydroxy~4r
Stufe A des jBeiepielB 4), dann 1*2 g pallaäiurahaltlgiiji falk sit 2 jC ialladium ein« Man spült die Apparatur äürehmd unter WaseeratoffatnoephärG bis z«© Ende der Woes erstοXfabsorption. Man lüeet noch 15 Minuten ssaefe Beendigung der Wasserstoffabsorption rühren, filtriert die Reaktionseuspens ion, äoet illiert des Hltrat imter reduzierteja Pruek " zur Trockne und erh&lt 3_P22 g rohee 3i5-bie^{Xthylendiexy) 17ci^ätbyi-17ß-öydro3ty--4»5--8€co^Ö8tr8n» das ale eolcaes ia der folßenöen Stufe verwendet wird.

Soweit bekannt» ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben*

BAD

«in·? iüeoiling von 10,7 eoa Toluol, 4,3 cc« Methanol and 4*3 ©e« Iaeeer lust man 2» 13 g roh·· 3»5-bis-(Xthylondi<wgr)-1?0(-ätiiyl'-17ß'*fcyd!roxy-4_t 5~eeco-öetre». J!an er-» hi tat unter Bückflues; fügt 2,13 g Zltronenoäursrnonohyürat BU, Mit t Stunde unter Büolcflues* fügt 10,7 con Waasar ^u, konsentrlert aam unter reduzierten? Druck» so dass das Toluol und das Methanol entfarnt werden» I3oο erhalten© Produkt wird ait Methylanciilorld extrahiert, man trocknet die Methylenchloridlöeung Über Magneeiuaeulfat, öeatilliert im Vakuum aur Srockno uad erhält 1,55 g rojbea 3j>5-3>ioxc~17e>t~ ätfeyl-17ß-rbydroxy-'4_i5~ficco-öfltran, das als solches in der folgende» Stufe Terwenäet wird;

(Ohloroforra)»

Absorption bei

1 358 m~^ ζ -C-CH,

δ ⁵

1 708 on" t Carbonyl
3 600 ca"* j Hydroxyl

Soweit bekannt, ist dieeeo Produkt in der Literatur beschriebenο

209816/1470

BAD" .ORIGINAL

Of- -Herst e&ttng rm 1TOC-Xttol-i9»BÖr^t*"etoeteröii

«>υι Πιι Γ|» Ί1Τ _w> on 1" win Uli Ί ι IM I TTT₁, in i~rr I WH ι j ι 11 ι m lll| Wm ι ιι 11 I Ι» IWfljjl ι Ii Ii W 'Γΐ »II IWI ιΤΠ ι Il Il in fl^/ f ^ t*l*f ~ '■ ■****'*f*ft**i·*

7 @ea Sfetbauol

+ ■■0#5 C β »-.2 &

!tostVTQtt» F « .>56**C, ZWJ

20- :

Mssisua bei 240 Ma 241

1 δ 45Ö-.

-ist

1118/1

BAD

Beispiel β .

Stufe Ai "Herstellung τοϊι 3*5-bis-(Xthylen<iioxy)-17^ -

Ih ei«e tlteobung ^on 8 oca gyriaiM und 4 com Aeetembydriö führt man 4 g 3_ff5"i»ls-(XtiifleB<lioxy)^17öi-äthinyl'-^>\Tßhydro3iy<-4?5'-eeeQ-Ö8trsii (beeohriebcn i» Stufe A den Bei— spiele 4') ®in und ®rhitst 24 Stundsn bei 100 bis 1Ö5^aC, Men giaeat» aodaan die Keaktion&löawig in air.e Nischung yoti 3Sie und Waaser_P saugt den gebildeten Siederaehlag ab_f wäscht ihn salt Wasser und trocknst ihn ο 33i«ssö Rohprodukt wird durch Anteigen in Methanol gereinigte Bas ijaph Reinigung ia Methanol erhaltene Produkt wird in fiethylenchlorid gelöst und mit Magnesiuraeilikat gerührt» Mbk filtriert in Methylene&Xoridlösung, konzentriert sie unter reduziertem Druck 2sur ifroclrae uad erhält 3,53 g 3»5 ••bis-(ÄthyleiKlioxy)-170(-äthinyl-17S-aoetoxy-4_i5-seco"östrart_f P « 174⁰C, das al a solches in der f&lgandeii Stufe TerwaKdet wird.

Eine Prob© diese® Produkts, dia ssiar Analyse durch Krietallisationen aus Methanol gereinigt wurde, F « 174°C, /%7p° « -31 »5. i 1° Co * 1 #„ Obiaroform mit 1 # Pyridin), besitzt, -folgende'

BAD ORIGINAL

1818825

s 0 69*92 H 8,59 69,9 8,8 ;

(Ohloroforai)

1-738 csT - "t" Oarbon^i

Soweit bekffitmt j äßt äieseä I*roäixkt in der MteriMnir

In eine liiecliung töii 16 coxa ioluolj 6,4 «Jörn 6,4 ecm WaBser führt man 3,2 g 3r5~Mo--(My*endi_O^^

S^ecp^ÖBtr^ «ixi· Mail ?ihi*2ii die unter Moktlu^»; «Igt %Z & Mtro^eaare-

ecm Ifeeser au und deeiilliert türter ^aauaiirt» Pruek bo, dass dee Toluol ixnd das Methanol entfsrnt worden· Hach Absaugen und Trocknen dee erhaltenen Niederschlags erhält »an 2,58 g dee Produkts, die nach Krietiillisatiolt aus Me- .

BAD

1δ18825

thanol 2,2 g ?_#5«Bio3CO~179£'-ftthinyl-17ß"ao.etoxy-4»5-cecööstran, F =» 17O⁰C, eingeben, die als solches in der folgenden Stufe verwendet werden. .

Eine Probe dieses Produkts _t die zur Analyse durch KriGtalli-Bationen in Methanol gereinigt wurde» F » 170⁰C, £hcj^ _%^ -58° , (c β 1 $, Chloroform),besitst folgende Charakteristika:

Analyse: C22^H30°4 ** 358,4-6

berechnet: G 73,71 H 8,43 gefunden: 73,4 8,3

IR-Spektnam (Chloroform)!

Absorption bei

1 708 cnT : Carbonyl

1 738 cm" t Carbonyl des Acetats

3 300 cm"*¹ s Xthinyl

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

209816/1470
BAD Ä

1ΒΊ8825

^3 * 5-dien

III 5 ecm Methanol führt man 0,500 g 3,5 ITS-acetoxy^^S-seco-Öetran ein, fügt O_e25 ocsai Pyrfölidin zu und rührt 15 Stunden bei Rßuntemperatur unter ÖtickBtof atmosphSre. Sfem. saugt den Sfiederschlag ab, wäscht ihn Eilt Methanol und erhält Ό; 52 g 3-^yrralidyl~17ci^thiriyl-17ß · aöetoxy^str^-^rS^dieK,ΊΡ « 1O6^PO, Ä?|⁰\» --276V 4° V Cc-* 0,5 5^* Bimethylformsjoid), das alo solches in aer folgenden Stufe Terwendet wird.

Analyse! C₂₆H₃₅O₂Ii « 395,55

Ijerechnet? C 79>3* H 8,96 N 3^56 $ gefunden: 7^,1 9,2 3,9

Soweit bekannt, ist dieses Brodilkt in der Mtera^ur iiiclit beschrieben«, :

In 1,4 com 2n-Sohwefelsäure führt man 0,285 g^ 1 ? it-äth±nyl^17ß-acetoxy-öatra-3,5-dien «in, rührt 13 Stun-

203816/147 0 I

~ 38 -.

den beim !Raumtemperatur, gioeet lange am in eine Mischling von 2,8 ecm 2n-Hatronlauge und 5_f7 g Wasser und Eis, rührt 2 Stunden· bei O⁰O, säuert mit 9n-Schwofelaäure auf pH = 1 an» rührt 1 Stunde bei O⁰C, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Dieses Produkt wird in swei Ansätzen aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert und. man erhält 0,154 g Acetat des 17iX"Äthinyl^9~norteßtoBtercn0, P « 163⁰C, £k? ^⁰ == -28,5° +"1° (c - 1 /^Chloroform), das mit einer Probe Acetat des 17 G(«-Ä"thinyl-1.9· nortestosterons_r die auf anderem Wege hergestellt wurde, identisch ist.

Beispiel 7

Herstellung von 3~0xo-170< -athinyl^i^ß-hydroxy-»8atra--4.9-dien

In eine Mischung von 26,4 ecm tert.-Amylalkohol und 10,4- ecm Benzol fuhrt man unter Stickstoff atmosphäre 2,6 g Kalium ein. Man erhitzt auf 55 bis 60⁰C, hält' 1 Stunde unter Rühren bei dieser Temperatur ,lässt dann Acetylen während 1 Stunde und 30 Minuten bei 55 bis 60⁰C in die Heaktionslösung sprudeln.

2098Λ8/1470

BAD ORIGINAL

Man kühlt auf Raumtemperatur, führt unter Beibehaltung des Acetylensprudelns eine Lösung von 500 ing ,3*-5>*bis-_(Äthylen·- dioxy)~17-^0X0^4-15^oeco~Ö*stra-*9(11 )~en (bcachrieben in Stufe G des Beispiele 3) in einer Mischung ^ön iO_tA ecm Benzol und 10,4 ecm Xthyläther einj rührt dann während^ Stunden unter Aaetylensprudeln. Mstn fugt Wasser zu» trennt die organische Phase durch Dekaiitieren ab, wäscht sie,mit Wasser* trocknet sie und konzentriert sie unter reduKierteH Druck zur Trockne. ;

Der Rückstand wird in Isopropyläther attgeteigt, dann aus demselben Lösungsmittel kristallisiert und man erhält 350 mß -b,5-bis- (Xthylendioxy )-17M -äthinyl-1 Tß-hydroxy^sS-secoöstra~9(11)~en, F = 152⁰CV i~~ ■_

Eine Frobe dieses Produkts wird zur Analyse durch Kristallisationen aus Isopropylither, dann aus wäßrigem Methanol gereinigt, F m 152⁰C, ^Tp⁰ = -2t _r5° (c = Öy5■-#,■ Methanol).

Analyse: C₂₄H^O,- a 402,51

berechnet: G 71,61 H 8,51 f^

gefunden: 71,5 8,4 ^

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Mteratur nicht beschrieben.

20981S/ 1 470
BAD CTONÄL ^. .

In eine Mischung von 30 ecm Toluol und 12 ecm Methanol führt man unter Stickstoffatmosphäre 6 g 3,5-bis-(Äthylendio3cy)«17ot-äthinyl«17ß°-hydroxy-4»5-seco~östra-9( 11 )-en ein, fügt 12 ecm Wasser zu, cringt unter Rühren zum Rückfluss» fügt 6 g Zitronensäure au und hält 1 Stunde unter Rückfluss. Man fügt 30 ecm Wasser zu, entfernt das Methanol und das Toluol unter reduziertem Druck. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Extraktionen, wäßcht die erhaltene organieehe Lönung mit Wasser, trocknet eie und konzentriert sie unter redüaierteB Druck zur Trockne.

Der Hüekstand ;vird mit Äther versetzt, !&an isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen und bewahrt die Mutterlaugen, die im folgenden "I»ösung . A^w genannt werden, auf. Man reinigt durch Kristallisation aus Äther das erhaltene Produkt und erhält 0,99 g 3,5~Dioxo-17tX-äthinyl-17ß- hydroxy-4,5~ßeeo--äetra-9-en» I¹ ^ 124°C.

Eine Probe dieses Produkte wird aus Äther umkristalliBiert, P « 124°C_f £ο(7ψ = -73° (c * 0,65 %, Methanol).

09816/1470

BADORJGiMAL

berechnet! C 76,40 E 8,33 gefunden ι 76,2 8,4

(Xthanol): ν

248*249 ψ ;-i * 15

Soweit b&lcäzint«. ist dieeea Produkt in der Ijiteratiir nicht beschrieben» \

Weiterhin saugt ια&η., ausgehend von der mehrere Stundön bei O⁰G gehaltenen "IiiJsung A", einen Hiedersehlag ab, reinigt ihn durch KristalliBation aus Xthylather und erhält 210 Hg 3 9 5-3>ioxo-17 eC -äthinyl-17Ö-hydr o3cy-»4,5-seeO»öe tra-9 (-11 ί-βη, Ρ« 143⁰C, β*7ψ » ^wf5° (« = °«55 ^, Methanol).

Analyses C20^g26^Ö? * 314«4i

berechnet» 0 76^40 H 8,33

76,4 S_?2

Unter Verwendung der klaoaisohen überführt man diese Terblndujig in 3

5*-seco-östi?a«-9Ci15*-®s_s das von neues verwendet werden kann·

209818/14^0 _t

BAD ORIGINAL·

- 42 - ■ · ■■

Soweit bekannt_t tat diesee. Produkt in der Literatur nicht beschriebene

In 2,2 ecm Benzol führt man unter inerter Atmosphäre 0,600 g 5,5-Dioxo-i7 Ä-&thAnyl-t7ß'-hydroxy-4,5-eeco- öst.ra-9-en ein, fügt dann bei !Denperaturen in der- Gegend von G° und +3⁰C in 20 Minuten 1,4 ecm einer Lösung von· Hatriiim--tört. ainylat in Toluol mit 2,45 g Natrium pro 100 ecm au. Ilan riihrt ■ 2 Stunden ρ wobei man öl ie Temperat'jir in dem genannten Bereich hält, fügt 1 ecm Benzol, dann eine Mischung von 0,3 ecm terto-Butylalkohol und 0,5 ecm Benzol zu. Man lässt die Temperatur auf 20°C ansteigen und rührt 1 Stunde"bei dieser Temperatur* Man -..stellt durch Zugabe einer benzolischen Essigsäurelösung auf pH s 7 ein_e Man rührt 45 Minuten, fügt Wasser zu, enfernt dann die lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man saugt den gebildeten niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn. Man erhält 570 mg des Produkte, P - 178⁰C.

Dieses Produkt wird durch Kristallisation aus Essigsäureäthyltster gereinigt und man erhält 416 ag 3~0xo~1? -

«355° (o * 0,2 j6_f

10981 -a/1470

BÄD ORIGiNÄL·

1818825

UY-Spektruis (Äthanol) $

max. bei 215 vfi ( C * 5 850) iRfl. 255-236 n^ λ f= 4 590) Infl, 247 mgr .. (S= 5-550) Araax» "bei 304 lja. ( ^ =20 000)

Beispiel 8

Herstellung Ton 'j.20~Mos:o-16q{ ^I7A^>dih na-47611.

oyaixo-4,5-sepo-Östran

In 10 1 Methanol löst'man 500 g ^^ oxO'-^iS-seco'-östrfiii (beschrieben in Stufe B de& Beispiele 1), führt 860 g Kaliuiueyanid ein, fügt etwa in 1 Stunde 600 ecm Essigsäure zu* rührt dann 18 Stunden bei Eauateiaperatur„ Man führt 500 ecm Essigsäurej dann 10 1 Wasser ein^ rührt 3 Stunden, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen und trocknet ihn;

Dieses Rohprodukt wird durch Kristallieation aus XthyXäther gereinigt und man erhält 259»5 g 3»5-bis-(Xthylendioxy^!>-

".P.» 145⁰C,

20S816/1470 MDORIQINAU

+33° (c = 1 fa_ Methanol mit 1 1» Pyridin)

Analyse: C₂₃Hj₅O₅N » 405»52 · .

berechnet; C 68,12 H 8,7 K 3,45 £ gefunden! 68 8_f7 3,6

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben· ·

Gewinnung des

a) In die rohen methanolisehen Mutterlaugen führt man T kg Kaliumhydroxyd ein, rührt 15 Minuten, fügt 10 1 Wasser zu_f rührt 20' Stunden« isoliert den gebildeten Niederschlag durch filtrieren, wäscht' ihn, trocknet ihn und gewinnt so 210 g 3,5"bis»(Xthylenäloxy)-17~oxo-4,S-Beco-östran, P « 114⁰O₁ fäj*⁰ ■* '+75°. (c « 1' 5t, Methanol mit 1 £ Pyridin), das mit dem Ausgangaprodukt identisch ist· *

b) Die ätli&TlBohm Mutterlaugen dent Krtetallieation werden *vtr Troekne konseEtrieirt. Der erhaltene Kücketand wird durch Chromatographie auf Aliminiuaosyd gereinigt, dann aus Äther kristallisiert und stan erhält das 3«5~ble~(Xthylendioxy)-

20081^7t470

BAD ORIGINAL η

-17t5° (c'a 1 £, Methanol jait 1

Analfee;	gefundeas	» 405,	52	H. 8,7
•	G 68	,12 ·"	0e7
	.-' . -60	r4

Soweit bekannt» ist dieses Produkt' lh der Literatur nicht

beschrieben,, -

Durch Zugabe; von Kailumhydroxyd in wäSrig-methanölisehern Milieu führt dieses Produkt zn 5_fi5-t)i8'-(lthylendiosj)-IT-oxo'^iS-seßo-öetran, das von neuem für dieselbe Herstellung verwendet werden kann,,

Stufe Bs 3. S-bis-XÄthylextdioxrrl-iT-cyano-^ · 5'-eeoo~öetran-1 β~βη

In 80 ecm Pyridin löst man bei Hsumteraperatur 20 g 3?5-bis-(Xthylandioxy )-t 70€ -hydaeoxy-i ?fi-cyano~4»5-® eoo-'östran, Zä7|° » +33° (c■■■» 1 ^ Methaaol mit 1 ?S Pyridin), fügt in etwa 15 Minut@n 20 com ^Möa^IehXci^id su uiad rühsrfe SO Stunden. Man gieset die R@aktion@mieokimg in eine Sfisefetang τοη Wasser, und. las» die 40 g liatriumcarbonat enthält₉ fügt Xthylather su, rührt, @ntferat dann dan gebildeten Biedersohlag durch filtrieren. In dem erhaltenen Mitrat trennt

209816/1470

man die ätherische Phase durch Dekantieren ab, extrahiert
die.wäßrige Phase mit Äthyläther, vereinigt die ätherischen Phasen," srHssht die erhaltene ätherische Lösung nacheinander mit WaB8er₉ einer wäßrigen Natriuinbiearbonatlösung, dann
mit Wasser. Die ätherische Lösung wird getrocknet, dann zur Tr ο clone konzentrierte . -

Ber Rückstandf gewaschen mit laopröpyläther, wird aus
Methanol mit 1 °/oo Pyridin usikristallisiert und man erhält 8 B 5»5-bis-(Xthylendioxy)-1-7-cyano-4r5^<"Seco-<3atra*-t6-en-_t-P « 115⁰C, £oi7^ = +35°. "(c ■--■ 1 -&, Kathanol mit ' 1°/oo ."Byridin„

Eine Probe wird aus Methanol mit 1 °/oo Pyridin urakristallisiert. ' -

,Analyaes Ο₂3^Η53^Ο4^Κ * 387 _f 49

berechnet! C 71,28 H 8^58 H 3?61
gefunden« 71,1 8,5 3,8

(Äthanol):

max. bei 217-218 b$i ( £* 7 960)
max. bei 264 . Efι ( £ « 355

209816/ηΤΟ

BAD ORIGINAL

Soweit bekannt» ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Man kann das Stilfit des 3,5-l»is-(Athylendio3cy)-«t?O£-hydroxy 17ß-oyano~4,5-seco«östrana auf folgende Weise isolieren? In 20 cem.Pyridin löst aas bei Bansteepez&tos 5 g 3,5-his-

fügt in 2 Minuten 0,5 ecm Thionylchlorid ssu und rührt

> . ■ ■ ■ ■ · 1 Stunde bei Raumtemperatur, gieeat dann die Reaktion8mi-Bchung in eine Mischung von Waäser und EiS₉ die 5 β Natrium carbonat enthält. Dae Sulfit kristallisiert man saugt ab, wäscht ffiur Neutralität und trocknet« Man erhält, das rohe SuIfIt₉ äas eus Aoeton tssnkristaliisiert wird« Man erhält 3,3 g Sulfit, F - 212⁰G₅ Ä7lf ^{= +57}° <· ^β °'⁵ ^ Oloroform mit 1 °/oQ

Analyse; C₄₆O₁₁H₆₈SN₂ - 857,09

berechnet« G 64₉45 H 8_s0 0 20,53 H 3,27 S 3,74 gefundent 64₉5 7,8 20,7 3A 4

Soweit bekannt, ist di©@@s Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

209616/1470

BAD ORIGfNAL

Venn dieses Su3.fit der Eiircrirkuag von !Thionylchlorid in Pyridin unterworfen wird, führt eo 3U-5>5~biQ-(Äthylendio3cy)-17-oye5io-4»5-seco-östra-16-en_t dae wieder von neuein verwendet werden kann.

Stufe C:

In 300 ecm einer lösung von Methyllithium in Äthyläther mit 1,35 Mol/Liter führt man unter inerter.Atmosphäre in etwa 20 Minuten eine Lösung von 53 g JtS-his-iÄthylendi 17-cyai).o-4T5-seeo~öetra-16-en in 100 ecm Benzol ein, rührt dann 30 Minuten bei Hauiateniper&tur. Die Reactionslösung, die das 3,5-bi8-(Äthylendio2cy)-20-iraino-*-4,5^S8co-19-nor-pregna-16-en enthält» wird in etwa "15 Minuten in eine Mischimg von Essigsäure, Wasser und KIs gegossen. Man trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, entfernt dae Benzol und den Äther durchDestillation, hält dann die erhaltene Msung 2 Stunden bei 95⁰C, fügt zu der erhaltenen Lösung Benzol und Wasser, trennt dann die organische Phase durch Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Benzol, vereinigt die bensoliachen Extraktionen» wäscht die erhaltene organische Lösung nacheinander alt . Wasser, einer wäßrigen Hatriuiabicarbonatlösung, dann mit Wasser. Die Benzollöeung wird getrocknet, dann im Vakuum zur Trookne konzentriert·

2 09816/1470

BAD ORfGlNAL

Man erhält so 27» 55 g 3_Ρ5*20
p-regn&<<»i6«-en₀ ά&η als soldbsa in der folgenden Stufe verwendet wird. '

bekannt ₉ ist-*dles@a. Produkt -in der Lit era tür nicht

Stuf ©Jos ^

In 1S2 ecm Methanol führt-aan unter 27 g "3_e5-*20-9irioxo-49 5:'-e®co-19'-nor~pre-gna«-16-an ei», ' "filtriert-zur Erhaltung einer klaren-Lösung₉. /-fügt-1O₉6 ccis pyrrolidin au und rührt ?0 Minuten >ei BBUDfeeäperatür« Man isoliert.den g®bild@t®n Sfle-ders.ohlag- durch' Filtrieren_s wäscht ihn und trocknet ihn» .. ■_ - ■ ; ". . .■- .

Diese® Rohprodukt -v/lrd durch Anteilen tn Dia®thy 1 formamid gereinigt und ;nan-.erhHlt H₉ 26 g 3-

nor-pregna-5»5· 16-tyienf.'P ^e".tT4 bia 175⁰C

aus - JDiae.ttayliiBnBaaie fpralnlgto M©n er&äl.t β la. Produkt»

20.98 $'β/1479-

BAD ORIGINAL

- 50 - ■ ■ .

351,5

σ 82,01 H 9_r46 Μ 3,93 ^ gefunden* 82 9₉3 4» 2

Soweit belraisnt, ist dieeee Produkt in dor Literatur nicht beschrieben»

Stufe St 3j20~Bioxo-19-«Qr-pr8raia~4» 16-dien

Ia 142 QCffl siner wäßrigen 2a-8öhwefel9fi«relöeu«g führt mail l>ei 50°C unter Stickstoff atmosphäre 14_?2 g S-I'yrroliäyl 2Ö-oxo~19-sor-pregna-5ff5_fI6~trien ein^ rührt 15 Minuten bei 50⁰C₉ iasin 5 Stunden bei Hauoteffiperatur» Man entfernt den gebildeten niederschlag durch Filtrieren und gieeat das FiItrat lister Bühren in etwa 1 Stunde in 213 con 2n-wäßrig® Natronlauge» rührt 2 Stunden bei 2O⁰G₉ eäuert durch Zugabe einer rerdüsmten wäßrigen auf pH β 2 sa» rührt, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren» wÄaoht ihn und trocknet ihn.

Bieees Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Methanol gereinigt u@d man erhält 8,80 g S

181°C» das ale β öl ob a· in der folgenden

Stuf« verwcBdat wird

209818/1470

BAD ORIGINAL

Eins Probe die so a Produkte wird durch ^kristallisation aus Methanol gereinigt, ϊ » 182⁰C, β%?ψ * +116° + 2 (c β 1 i»₉ Methanol) ° ' ■ -

Analyses C₂^₂₆O₂ » 298_t4i

teer@öhui3t« C BO₉ 4-9 H 8»78 ίδ

(Xthanol)s

240 ß^a ( B * 26 850)

Soweit l&ekasDtp iet dieses Produkt in <Jsr Literatur nicht

In einer Mischung von 203 cess Aceton und 16_e9 com Wasser löet »an 8,475 g 3,2Q-Bi®si©-19-n©r-pregna-4₉16~äieB, fuhrt 2,1 oca An@£8e«8äus«e amx 'bsi 20⁰C in etwa 30 Minuten eine Luauag tor 5*5 g Kaliuepereanganet in eine? Kieoinntg Ton 106 oca Aceton und 42»5 o&b Wasser ein, iUgt Sann eine Lösung von θ ecm Hatriu&aet&bieQlfit in 31»5 cce laeesr eu« Man entfernt das Aceton duroh Destillation io Vakuua, kühlt

209816/U70

BAD ORIGINAL¹'

auf 20⁰Ce führt dan» ©ine Mischung γοη 9 cc« einer wäßriges Chlörwaeeeratoffeöurelöeung von 22° Be und 8_f5 ceo Wasser ein. Man rührt 30 Minuten„ sengt den gebildeten Niederschlag abj, wäscht ihn und trocknet Ihn.

Stan erholt so 7_?25 g
pregna-4-βΏο

Eine Probe diesee Prodtikte wird durGh Kristsllisatiori auo Aceton* d&nn aus Eaaigeäureäthyleater gereinigt.

im Maquenne-Bloekf . U)

2o) 200-205⁰Cj

° *+ 52° (c »- 1 % Mehtanol) Analyse» C₂O¹¹SO^ ^β 552*42

berechnet« C 72,25 H 8,49 gefunden? 7δ,3 8,5

A max c 240 χμ ( C « 17 500)

2Ό981δ/Ι470

BAD OBiQlISlAL

Das 3»2Ο-Μοχο~16'oV» 17: OC -»dihydroxy-19H 4-en feaon wie naoheteissnd beschrieben in 3* aQ^ lörtp^ei-isopropyliden&ioxy-IS-iior^prei^a^ überführt werdeas In 10 ecm Aceton fährt mm Λ g 3* 2CKDioxG~ 16 Ä_r 17 0(.-dihy_;dn>x3r-t9--no3e-pregaa-»4-en» daiws ö_f..0.4 ccia einer wäSxlgerj FerohToreSunlOeung tor 55°B6- @ln» Man erhitst unter Rückfluss unä hält ihfi 50'ttlnuten aufrecht. Man rülirt eodann 1 Sfcun'Ao und-30'HiwiteB'1>ei ?0°a_P stellt denn durch Zugab® «tnw wäßrigen
den pH dee Milieus auf 8_?0 ein und fügt VQ cos V»aaser Man saugt den gefeildet^si Ki«8d@raciaag ab, wäscht, ihn trocknet ibn_ö

Das erhaltene liohproäu&t wird durch:* Kristallisation Aceton gereinigt und mm erhält O₈710 g 3,20-öioxo«. 16 Ol iaopropylidendioxy~lS-'aor-»pregna'-4-en_p P= 228⁰Co

£in· Probe dieees Produkta wird durch eine erneute Kristal !isation aus Aceton geeinigt» 9 » 238⁰C, /c^T|P"» +88⁰, (o m 1 #_t Ühlorofors).

berechneti C 74,15 H 8j66 ^

gefunden« 74,3 6,7
ÜY»3p€Tctruä (Xthanol):

Maximum bei 240 B^ (ξ» 17 400)

BADORIGJNÄt

Claims (1)

- b*T- Patentansprüche

1. Verfahren sur Heretellung von 3_f5-Diketulen von 3»5i17-»Ts'ioxo-133~Rⁱ-4_!.5"-eoup-gonenen der allgemeinen Formel*

worin S' einen Alkylrest mit 1 bie 4 Kohlen stoffa toeier«» X die Gruppe <T^ _t wobei R^M ein niedriger Alley Ire at

iet, oder X die Qmppe ^-

wobei R"^f ein aubstituierter oder nicht substituierter niedriger Alkyltnreot 1st» bedeuten, wobei sich in 9,11-Stell\mg eine Doppelbindung befinden kann? dadurch gekenniseiohnet_f daee stan ein 3~Ζ~5"Οχο-·15ß-H'-17Ö-OR-4,5-eeoo-gonen der allgemeinen Formels

209816/1470

BAD

~ 55 ~

worin t eine Ketofunfctton ©d@y 4*b Su&stituößt8ii X *edewfeetf R» uud X die rorateSiende Badsuttw^Ueben and H Wasserstoff oder den Rast ©ineir filedrigen organischen Carfco^i&ure bedeutet; wob«! edch inι 9» tO^Stei3U3ng eine Doppelbindung befinden kam, der Einwirkung fcinse Ketali

üanterwirf*>- da» erhalten« iJikstal der Forsaels..--. ■:,- ;-':;■ ' ._:-^:^ \:\1\ " ^;" ^: 'U- "■■-,"

worin 1t_r Ε, Ä* land dli^ gUBktiiri· Siol« ^

B*d ettt'ong feab en, wen« Jt iSen B«et β in «r niedrigen niechen 0Ärbonaäur· bedeutet, Tereeift# daia Ipiketel

BAD

Poraal*

worin Xs H· und die punktierte- Linie die vorstehende Bedeutung haben, alt einen Oxydationsmittel umsetzt und das 3,5-Diketal des gewünecnten 3,5-17-TFiQXO-IJB-R-"-**, 5-eeeo-r gonane isoliert·

2ο Verfahren neon Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, daee das Ketalioierungeagenc ausgewählt iet aua der Gruppes niedere cyclische Ketale_s niedere nieht-cyolieche Ketale und niedere aliphatieche Alkohole und daso man in Gegenwart eines sauren Katalysetore arbeitet.

3· Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die cyclischen Ketale ausgewählt sind aus der Gruppe 2-Methyl~2-äthyldioxoleM| 2-llethyl»2»phenyldioxolan, 2-Me-tbyl«

■ V :ä

4-( 6-^iethylbenzy 1 )~dioxoXj^n_r 2,2*Dimethyl-4~( 6-me thylbenzyJ.) dioxolan, 2-Ohio na©thy!dioxolane 2ß»Chloräthyldioxolan und 2JS-Br ooäthyld 1 osolanο

. , 209816/ U70. *

BADORIGINAt

~ 57

4* Yexfabiren neon Anspnioh' 1 mid 2» daduyeh gekennzeichnet,, 4aee Sie nictot~oyclisaii4ii .Ketals suegs^hlt. sind aus der förujipe- Siaiethylketal des.''Acetone* Diäthylketal dee

and PääthyXketal des

5° Verfalireii nach Anepz».ch 1 -wnd S₉ dadurch das© dl© als KetaXieies^uns^agsntlen vcrwettdetefs allphatisehen-Alkohol® äuegetrählt. ..alnd aua- ©lykolenj wi®" X tby lan glykole '. i«3-*£ropandlol, 2_P2-Bi®@thyl-1 -,5-propsiidiol und aus Al--

6« Verfahren naoh Anspruch 1_r daduroh gekssn zeichnet₉ dass die Vsyaeifuög dee■ JHKstäl»-'&em "5$5*»oxp-13.S-Br-ITS-

5~8eoo-gö»asa ©it eine® aXkBlieehtn Mittel, wie ©fier I«UertyiteQflqpi^ur«]ie«<ttbrt ^ird 'ad äasa . man iss einem nlsarlgcii ΛΙεο^οΙ, wie Methanol oder Äthanol arbeitet«. ,

7· Verfahren nach Anepr&'Qh 1? iaduroh geksansei©hn®t, daea die Gxjdatioa dea Alkohols in 17-St β llung nach des· Oppenauar-Methoda mittels eines niederen aliphatischen Ketone» wie Aceton« Methyllthylketc»n₉ Methyliaohutyl· keton oder Cyclohexanon in Anwesenfoeit einea-" Aluminium;» tert »-Alkoholate, wie^;: Ia.opropyla.t, durchgeführt

BAD

1818825

. - 5β -

θ. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekanntlehnet» öaao die Oxydation dos Alkohole in 17-St@XXung unter Verwendimg von Chrorasäureanbydrid in ΈγτΧύΙη ale Oxydurchgöführi; wird ο

209816/1470

BAD ORIGINAL