DE1226102B

DE1226102B - Verfahren zur Herstellung eines Saeureamids des 4-Aminobenzoesaeure-(beta-diaethylamino)-aethylesters

Info

Publication number: DE1226102B
Application number: DEL32227A
Authority: DE
Inventors: Dr Alfred Pongratz; Dr Dr Konrad L Zirm
Original assignee: Lannacher Heilmittel GmbH
Current assignee: Lannacher Heilmittel GmbH
Priority date: 1959-01-17
Filing date: 1959-01-17
Publication date: 1966-10-06

Description

DEUTSCHES

12 p-1/01'"-"'V^

Luv

Nummer: 1226102

Aktenzeichen: L 32227 IV d/12 ρ

Anmeldetag: 17. Januar 1959

Auslegetag: 6. Oktober 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung eines Säureamids des 4-Aminobenzoesäure-(^-diäthylamino)-äthylesters, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 4-Aminobenzoesäure-(/3-diäthylarnino)-äthyles,teji oder dessen Hydrochlorid in an sich bekannter Weise mit Nicotinsäure oder einem funktionellen Derivat der Nicotinsäure, wie Nicotinsäujeanhydrid oder Nicotinsäurechloridhydrocjilorid, zu ^-Nicotinoylaminobenzoesäure-QS-diäÜiylamino)-äthylester kondensiert.

Der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche 4 - Nicotinoylaminobenzoesäure - (ß - diäthylamiiio)-äthylester besitzt gegenüber dem Ausgangsstoff bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften. Bereits Asian konnte beobachten, daß 4-Aminobenzoesäure-(/S-diäthylamino)-äthylester auf die Vermehrung pflanzlicher und tierischer Zellen günstig einwirkt und. daß sich bei optimaler Konzentration (O₃OOl %) ein deutlich erhöhter Sauerstoffverbrauch zeigt. Dieser erfährt, durch den nach dem erfindungs- ao gemäßen Verfahren erhältlichen 4-Nicotinoylaminobenzoesäure-(ß-diäthylamino)-äthylester als Hydrochlorid eine weitere Sehr signifikante Steigerung.

Unter Berücksichtigung der LD₅₀ sowohl für 4-Amino^rbenzoesäure-(^-diäthylamino)-äthylester (LD₆₀ Ratte subcutan 1,65 g/kg) als auch für das 4-Nicotinoyl-.aminobenzoesäure - (ß - diäthylamino) - äthylesterhydrochlorid (LD₅₀ Ratte subcutan 2,80 g/kg) sowie der wirksamen Mindestdosen dieser beiden Stoffe ergibt sich vergleichsweise für 4-Aminobenzoesäure-(/3-diäthylamino)-äthylester ein therapeutischer Index von 55 und für 4-Nicotinoylaminobenzoesäure-(/?-diäthylammo)-äthylesterhydrochlorid ein therapeutischer Index von 500, woraus sich die Überlegenheit des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Produktes ergibt.

Dementsprechend erzielt man bei der klinischen Anwendung dieses Stoffes in der Geriatrie ausgezeichnete, wie aus den Sonderdrucken R. Haas, ASKLEPIOS, Jg. 7, Nr. 4, S. 281 bis 285 [1960], H. Urbantschitsch, ASKLEPIOS, Jg. 8, Nr. 1, S. 301 bis 302 [1961], W. Kapetanop ul ο s, ASKLEPIOS, Jg. 10, Nr. 1, S. 443 bis 446 [1963], zu entnehmen ist.

Auch hinsichtlich der Verwendung des 4-Nicotinoylaminobenzoesäure - (ß <■ diäthylamino) - äthylesterhydrochlorids als Lokalanästhetikum ergibt sich dessen Überlegenheit durch die weitaus geringere Giftigkeit dieses Stoffes gegenüber dem Ausgangsstoff 4-Aminobenzoesäure-(/3-diäthylamino)-äthylester; die LD₆₀ nach subcutaner Injektion beträgt für das 4-Nicotinoylaminobenzoesäure - (ß - diäthylamino) - äthylester-Verfahren zur Herstellung eines Säureamids des

4-Aminobenzoesäure-(_iff-diäthylamino)-

athylesters

Anmelder:

Lannacher Heilmittel Gesellschaft m. b. H.,

Lannach, Steiermark (Österreich)

Vertreter:

Dipl.-Ing. F. Weickmann

mid Dr.-Ing. A. Weickmann, Patentanwälte,

München 27, Möhlstr. 22

Als Erfinder benannt:
Dr. Alfred Pongratz, Graz;
Dr. Dr. Konrad L. Zinn,
Lannach, Steiermark (Österreich)

hydrochlorid 750 m/kg weiße Maus gegenüber 250 mg/ kg weiße Maus bei 4-Aminobenzoesäure-(j3-diätb.ylamino)-äthylester. Da die lokalanästhesierende Wirkung für beide Stoffe ungefähr übereinstimmt, ergeben sich unter Zugrundelegung der Mindestdosis je Kilogramm weiße Maus die therapeutischen Indizes für das 4-Nicotinoylaminobenzoesäure-(ß-diäthylamino)-äthylesterhydrochlorid mit 1250, während sich für das Procain ein solcher von 425 errechnet (s. K. K r a t ο ch vil, ASKLEPIOS, Jg. 6, Nr. 2, S. 213 bis 217 [1959]).

Beispiel 1

40 Gewichtsteile Nicotinsäureanhydrid und 40 Gewichtsteile 4 - Aminobenzoesäure - (ß - diäthylamino)-äthylesterchlorid werden in einem 120 bis 130⁰C heißen Bad etwa 1 Stunde unter öfterem Umrühren erhitzt. Man löst noch warm in ungefähr 600 Volumteilen Wasser und versetzt nach dem Erkalten mit so viel calciniertem Natrium- oder Calciumcarbonat, bis bei weiterem Zusatz kein Öl mehr ausgeschieden wird. Das Öl wird mit Äther aufgenommen und die ätherische Lösung einmal mit 100 Volumteilen und ein zweites Mal mit 50 Volumteilen η-Salzsäure ausgezogen. Die Auszüge werden vereinigt, bis zur Sirupdicke eingedampft und unter ständigem Rühren mit absolutem Alkohol versetzt, wobei alsbald Kristallisation einsetzt. Nach mehrstündigem Stehen wird abgesaugt und mit eiskaltem absolutem Alkohol

609 669/407

gewaschen. Man erhält das 4-Nicotinoylaminobenzoesäure - (ß - diäthylamino) - äthylesferhydröchlorid in einer Ausbeute von 51 Gewichtsteilen, F. = 187,0 bis 187,5° C. Das in Wasser^ leicht lösliche Hydrochlorid kann aus 96%igem Äthylalkohol umkristallisiert werden.

Beispiel 2

27 Gewichtsteile 4-Aminobenzoesäure-(/?-diäthylamino)-äthylesterhydrochlörid und 27 Gewichtsteile Nicotinsäurechloridhydrochlorid werden in 30 Volumteilen Pyridin suspendiert, wobei sich .das Gemisch erwärmt. Zur Vervollständigung des Umsatzes wird nöchl¹/^ Stunden auf dem "Dampfbad erhitzt.'Hierauf nimmt man mit 270 Volumteilen Wasser auf und verdampft ,das Pyridin im Vakuum möglichst vollständig. Den Rückstand nimmt man neuerlich mit ungefähr 270 Volumteilen Wasser auf, sättigt mit Caliumcarbonat und trennt das sich ausscheidende Öl ab, welches beim Waschen mit. Wasser alsbald kristallin erstarrt. Nach einigem Stehen wird abgesaugt und das Reaktionsprodukt mit ungefähr η-Salzsäure aufgenommen, .die entstandene Lösung allenfalls mit Aktivkohle entfärbt, die Lösung zur Sirupdicke eingedampft und der Sirup durch Verreiben mit wenig absolutem Alkohol zur Kristallisation gebracht. Nach dem Trocknen hinterbleibt das 4-Nicotinoylaminobenzoesäure - (ß - diäthylamino) - äthylesferhydröchlorid als Kriställrnässe in einer Menge von ungefähr 32 Gewichtsteilen. Durch Umkristallisieren, beispielsweise aus Äthylalkohol, wird die Verbindung völlig rein erhalten, F. = 187,0 bis 187,5° C.

Beispiel 3

34 Gewichtsteile Nicotinsäure und 50 Gewichtsteile 4- Aminobenzoesäure - (ß - diäthylamino) - äthylesterhydrochlorid werden in 100 Volumteilen' Pyridin suspendiert. Man kühlt mit Eis und läßt unter Rühren

3 Volumteile Phosphoroxychlorid zutropfen; es bildet sich eine rotgefärbte .Lösung, die alsbald- kristallin erstarrt. Man nimmt mit 800 V$himteilen■'. Wasser auf und'fällt unter Zusatz von Natriumcarbonat die*

4 - Nicotinoylaminobenzoesäure - (/? - diäthylamino)-äthylesterbase aus. Nach mehrstündigem Stehen wird auf' dem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen,

ίο die Base in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Aktivkohle die Lösung entfärbt und hierauf die filtrierte Lösung mit Natriumcarbonatlösung gefällt. Die kristallin anfallende Base liegt nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen in einer Menge von 52 Teilen vor. Der Schmelzpunkt liegt bei 67 bis 69 ^c C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung eines Säureamids des 4 - Aminobenzoesäure - (ß - diäthylamino) - äthylesters, dadurch gekennzeichηet, daß man 4-Aminobenzoesäure-(/3-diäthylamino)-äthylester oder dessen Hydrochlorid nach'an sich' bekannten Methoden mit Nicotinsäure oder· einem funktionellen Derivat der Nicotinsäure, wie Nicotinsäureanhydrid oder Nicotinsäurechloridhydrochlorid, zu 4 - Nicotinoylaminobenzoesäure-0?-diäthylamino)-äthylester kondensiert.

In "Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschrift Nr. 539 178;

Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 371, S. 138/139 (1910);

Monatshefte für Chemie, Bd. 88, S. 331 bis 335 (1957).

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind vier Veröffentlichungen (Sonderdrucke) ausgelegt worden.