Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-5B-steroiden der Pregnanreihe, die in der 17-Stellung die Gruppierung
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aufweisen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen 21-Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäureester von entsprechenden 3,20-Dioxo-21-hydroxy-5(3-steroiden der Gruppierung
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worin X Halogen oder die Gruppe -O-SO2-R', wobei R Niederalkyl oder Aryl ist, bedeutet, mit einem Alkalisalz eines Malonsäurehalbesters der Formel
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worin Me ein Alkalimetall und R" Alkyl oder Aralkyl bedeuten, umsetzt und das so erhaltene entsprechende Steroid, das in 17-Stellung die Gruppierung
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aufweist, mit tertiären organischen Aminen oder deren Salzen behandelt.
Das Ausgangssteroid kann gegebenenfalls in 15-Stellung eine weitere Sulfonsäureestergruppe oder ein Halogenatom aufweisen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise nach folgendem Formelschema verlaufen.
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R = H, OSO2-R: Hal R' = niedr. Alkyl oder Aryl Me = Alkalimetall R = H, OSO2-R', Hal
R" = Alkyl, Aralkyl
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<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> Co
<tb> tert. <SEP> Base/ <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> tert. <SEP> Base-H-R <SEP> CH <SEP> CtX
<tb> = <SEP> = <SEP> OSO2-R'; <SEP> Cl, <SEP> Br.
<tb>
<SEP> o < J
<tb>
An anderen Stellen des Steroidgerüstes können gegen über den Reagentien inerte Substituenten, wie z. B. Alkyl oder Alkoxygruppen oder auch Doppelbindungen z. B. ', 4- und/oder in A9 -Stellung vorhanden sein.
Die bisher nicht bekannten als Ausgangsstoffe verwendeten 21-Ester der 3,20-Dioxo-pregnan- bzw. A4-Pregnen-derivate werden beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 21-Hydroxyverbindungen mit Sulfochlorid, wie z. B.
Methan; Benzol- oder Toluolsulfochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen, vorzugsweise Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie z. B. Aceton hergestellt.
Bei der Herstellung der Sulfonsäureester als Ausgangsstoffe bei höheren Temperaturen können sich durch Austauschreaktion z. B. zwischen gebildetem 21-Sulfonat und Pyridinhydrochlorid die entsprechenden 21-Chlor-derivate bilden, die sich im weiteren Reaktionsverlauf genau sowie die 21-Sulfonate umsetzen lassen. Es können daher auch die den Sulfonsäureestern entsprechenden 21-Halogenide (deren Herstellung z. B. nach Fieser und Fieser Steroide [1961] Seiten 682/683 und 740/741 erfolgen kann) als Ausgangsstoffe herangezogen werden.
Die bei ihrer Herstellung anfallenden rohen 21-Sulfonsäure- bzw. 15,21-Disulfonsäureester oder die entsprechenden 21-Halogenide werden zweckmässig ohne weitere Reinigung mit Alkalisalzen von Malonsäurehalbestern in hierzu geeigneten Lösungsmitteln wie z. B. Aceton, Aceton/Wasser/Essigsäure-Mischung, vorteilhaft in Dimethylformamid, umgesetzt.
Die Reaktionszeit beträgt in der Regel 5 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen 50 C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die 15a-Sulfonester bzw. Halogengruppe wird hierbei überraschenderweise nicht angegriffen. Als Malonsäurehalbester kommen vorwiegend die Halbester mit niedrigen aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen wie z. B. Äthanol, Methanol oder Benzylalkohol in Betracht. Als Alkalisalze werden insbesondere Natrium- und Kaliumsalze verwendet.
Die so erhaltenen Steroide mit der Formelgruppierung 4, die in 15-Stellung noch eine Estergruppe enthalten können, werden danach mit tertiären organischen Aminen behandelt.
Diese Umsetzung wird am besten bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 90 "C durchgeführt. Die Reaktion ist im allgemeinen beendigt, wenn die Kohlendioxydentwicklung aufgehört hat. Die Reaktionszeit beträgt je nach Grösse des Ansatzes von 10 Minuten bis zu mehreren (3 bis 6) Stunden. Als tertiäre organische Amine eignen sich besonders vorteilhaft hoch siedende Basen, wie Collidin.
oder Chinolin, man kann jedoch auch in Pyridin oder aliphatischen tertiären Aminen wie Triäthylamin, Tripropylamin oder Tributylamin arbeiten.
Werden Steroidderivate als Ausgangsstoffe verwendet, die in 15-Stellung keinen Substituenten tragen, so ist es zweckmässig, zu dem verwendeten tertiären Amin ein Salz dieses Amins zuzusetzen. Als Säureadditionssalze kommen z. B. Salze von organischen Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von anorganischen Säuren insbesondere Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure in Frage. Werden jedoch Steroidderivate eingesetzt, die in 15-Stellung eine weitere Estergruppe tragen, so ist der Zusatz des Aminsalzes nicht unbedingt erforderlich, da entsprechende Salze aus der Estergruppe in 15-Stellung und dem angewendeten Amin intermediär gebildet werden. Jedoch wird in vielen Fällen durch Zusatz des Aminsalzes die Ausbeute erhöht.
Zur Aufarbeitung wird zweckmässig das abgekühlte Reaktionsgemisch mit verdünnten Mineralsäuren wie z. B. Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt, wobei das entstandene Butenolid meist bereits in kristalliner Form ausfällt. Es ist oft zweckmässig, vor der Zugabe der Salzsäure einen grossen Teil des Amins im Vakuum abzudestillieren.
Gegenüber den bisher bekannten Verfahren werden nach dem Verfahren gemäss der Erfindung mehrere Reaktionsstufen eingespart. Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders vorteilhaft zur Synthese der '4-Butenolide, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von herzwirksamen Cardenoliden darstellen. In einer letzten Reaktionsstufe wird hier der Butenolidring geschlossen. Das Verfahrensprodukt kann anschliessend zum unsubstituierten Butenolid decarboxyliert und die Doppelbindung in 14,15-Stellung des Steroidgerüstes eingeführt werden. Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Steroidderivate.
Beispiel 1
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden 5,25 g A4-Pregnen-15a,21-diol-3,20-dion in einer Mischung aus 60 ml Aceton 18 ml Pyridin suspendiert, werden bei 0 mit 9 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 5 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre bei dieser Temperatur gerührt.
Nach Zugabe von 110 ml Wasser wird mit Methylenchlorid/Ä ther ausgeschüttelt. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Das erhaltene rohe A4-Pregnen-15a,21-diol-3,20-dion-15,21- dimesylat wird ohne weitere Reinigung mit 50 ml Dimethylformamid und 12,4 g Kaliumsalz des Malonsäurebenzylhalbesters versetzt und 2th Stunden lang in einem Bad von 60 gerührt, dann abgekühlt, in etwa 150 ml Wasser eingegossen und das Ganze anschliessend zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 45" im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Das so erhaltene rohe A4-Pregnen-15a,21-diol-3,20-dion-15- mesylat-21-carbobenzoxyacetat wird ohne weitere Reinigung mit 70 ml Collidin 2'/4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum der grösste Teil des Collidins abgedampft.
Es wird mit verdünnter Salzsäure versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit verdünnter Salzsäure und Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Methanol werden 1,46 g Al--(A4.14-Androstadien-3- on-17-yl)-butenolid vom Schmp. 275 bis 278 (unkorn) erhalten.
Beispiel 2
Rohes A4Pregnen-1 5a,21 -diol-3,20-dion-1 5,21 -dimesylat, hergestellt durch Umsetzung von 4,25 g A4Pregnen-15a, 21-diol3,20-dion in 48 ml Aceton und 14,5 ml Pyridin mit 7,3 ml Methansulfonsäurechlorid, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird ohne weitere Reinigung mit 40 ml Dimethylformamid und 5,6 g Kaliumsalz des Malonsäuremonoäthylesters versetzt und 3 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Badtemperatur von 60 gerührt. Dann wird abgekühlt und in etwa 200 ml Wasser eingegossen und mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Äther extrahiert. Die organische Phase wird 6mal mit ausreichend Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene rohe A4-Pregnen-1 5a,2 1-diol-3,20-dion-1 5-me- sylat-21-carboäthoxy-acetat wird ohne weitere Reinigung mit 41 ml Collidin versetzt, etwa 3 bis 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt bis alles in Lösung ist. Anschliessend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung 1 Stunde lang sich selbst überlassen. Nach Zugabe von 8 Tropfen Wasser und 12 g p-Toluolsulfonsäure wird für 3 bis 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt wobei fast alles in Lösung geht.
Dann wird das Ganze bei einer Badtemperatur von 205 und in einer Stickstoffatmosphäre 50 Minuten lang zum Sieden unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Kohlendioxydentwicklung ist nach etwa 30 bis 35 Minuten beendigt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum stark eingeengt. Es wird danach mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Methanol werden 2,38 g A -ss4A414-Androstadien- 3-on -17-yl)-butenolid vom Schmp. 275 bis 278 (unkorr.) erhalten.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 10 g Desoxycorticosteron in einer Mischung aus 115 ml Aceton und 35 ml Pyridin werden bei 0 17,2 ml Methansulfonsäurechlorid gegeben und 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und dreimal mit einer Mischung aus Methylenchlorid-Äther ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Das so erhaltene rohe Desoxycorticosteron-21-mesylat wird sofort ohne weitere Reinigung wie folgt umgesetzt:
Das Rohprodukt wird mit 100 ml Dimethylformamid und
14 g Kaliumsalz des Malonsäuremonoäthylesters versetzt und 2'k Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Badtemperatur von 60 gerührt. Anschliessend wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit 600 ml Wasser ver setzt und mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Äther aus geschüttelt. Der Extrakt 6mal mit Wasser gewaschen, mit Na triumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene rohe A4-Pregnen-21-ol-3,20-dion-21-car- bäthoxyacetat geht nach Zugabe von 96 ml Collidin nach 6
Minuten langem Erwärmen auf dem Dampfbad in Lösung.
Nach 15 Minuten langem Stehen bei Raumtemperatur wird abermals kurz auf dem Dampfbad erwärmt und die heisse Lösung mit 27 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Anschliessend wird in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren bei einer Badtemperatur von 205 40 Minuten lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Kohlendioxydentwicklung ist nach etwa 35 Minuten beendigt. Das Reaktionsgemisch eingeengt. Anschliessend wird mit verdünnter Salzsäure bis zum völligen Abbinden des Collidins versetzt. Die hierbei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum bei 40 aus Methy lenchlorid/Aceton umkristallisiert.
Es werden so 5,88 g Af ssAh4-Androsten-3-on-17-yl)-butenolid vom Schmp. 242 bis 244 (Kofler-Schmelzbank) erhalten.
Beispiel 4
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial benötigten 5ss-Pregnan-15a,21-diol-3,20-dion-15,21 5,21-dimesylats werden 13,9 g rohes 5ss-Pregnan-15a-21-diol-3,20-dion (erhalten aus 13,86 g A4-Pregnen-15a,21-diol-3,20-dion durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Palladium/Zinkcarbonat-Katalysators in einer Mischung aus 158 ml Aceton und 48 ml Pyridin suspendiert. Nach Einrühren von 24 ml Methansulfochlorid bei 0 wird das Ganze 8 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre bei dieser Temperatur nachgerührt. Nach Zugabe von 280 ml Wasser wird dann mit Methylenchlorid/Äther ausgeschüttelt.
Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogen-carbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene rohe 5ss-Pregnan-15a,21 -diol-3,20-dion-1 5,21 -dimesylat wird ohne weitere Reinigung mit 135 ml Dimethylformamid und 18,5 g Kaliumsalz des Malonsäure-monoäthylesters versetzt und 10 Minuten bei 22", dann 10 Minuten bei 25 , dann 10 Minuten bei 30 , 60 Minuten auf 35 , 20 Minuten auf 45 , 20 Minuten auf 50 ,
20 Minuten auf 55" und schliesslich noch 3 Stunden lang auf 57 bis 59" unter ständigem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Dann wird abgekühlt und in einem Liter Wasser eingerührt. Anschliessend wird das Ganze zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Nach mehrmaligem Waschen der Auszüge mit reichlich Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und bei 45" im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Das erhaltene rohe 5ss-Pregnan-15a,21-diol-3,20-dion-15-me- sylat-21-carbäthoxy-acetat wird ohne weitere Reinigung mit 132 ml Collidin versetzt, etwa 3 bis 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt bis alles in Lösung ist. Anschliessend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung eine Stunde lang sich selbst überlassen. Nach Zugabe von 8,6 g p-Toluolsulfonsäure und 1,1 ml Wasser wird abermals unter Umschwenken auf dem Dampfbad erwärmt. Nach 15 Minuten langem Stehen bei Raumtemperatur wird schliesslich mit weiteren 29 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und eine Stunde und 40 Minuten lang unter Rückfluss und in einem Stickstoffstrom bei einer Badtemperatur von 210 zum Sieden erhitzt.
Nach etwa 1 ' Stunden ist die Kohlensäureentwicklung been- digt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum stark eingeengt. Es wird danach unter Kühlung mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Methanol werden 6,28 g A(IL(A 4-5j3-Androsten-3-on-1 7-yl > butenolid vom Schmp. 256 bis 259 erhalten.