DE1568499A1 - Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Lactonen der Steroidreihe - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Lactonen der Steroidreihe

Es wurde bereits vorgeschlagen, ungesättigte Lactone der Steroidreihe beispielsweise ^⁰*" -R-(A -Androsten-3-on-17-yl)-butenolid herzustellen, indem man 21-Sulfonate von 20-0x0-21-hydroxy-steroiden mit Alkalisalzen der Melon»

vasd säurebenzylhalb-ester zur Reaktion briitgtV die erhaltenen

21-Mal-ona.te mit basiseh-ssa Iioxtd®nsatxonasnitteln behandelt*

Ai® Verfahren zwr Herstellung

Es wurde nuny.. .. ■ - . ungesättigten Lactonen der

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gefuncieii
Steroidreih<#y- das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ' 2'1=-Halog©nwasserstoi*f- ©d«r Siajf©asätire«ster vojs 3 ,'20-2l-hydroxy-5ß-preg3ntane2i tsswo -^J "«»pregneBOM, die falla in 15-Stellung eine w©it@3re

oueT ein Halogesa-atom 'enthalten _t m±t Älkalisalsea tobi säTia*ehalbes'iem uacssetst sasid. ö,i© Q

tertiären organischesi Basssaa, gegebenenfalls iss von deren.Salz&n, faeh&ndelt>

Das. erfindungsgemäße „.Verfahr<8n kasiii folgendem ForiUQiach'eraa

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Fw 5O3O

CI

I₂OSO₂-R'

(Hal)

CII₂-COOIIe (K)R' '

Γ«

COOR¹»

R-H, 0GO₀-R¹, Hal R*a niedr. Alkyl oder Aryl

Me « Alkalimetall

R - 11,0SO₀-R¹ , Hal R¹¹» Alkyl, Aralkyl

tert. Base/

tert. Base-H-Π¹'·

0SO₀-R'; Cl₁ Br,

An anderen Stellen dee Steroidgerüstee können gegenüber den Reagentlen inerte Substituenden, wie z.B. Alkyl oder Alkoxygruppen oder auch Doppelbindungen z.B. in Λ % Δ vorhanden sein.

,bisher nicht bekannten Die Herstellung derVals Auegangestoffe verwendeten

21-Ester der 3»20-ßioxo-pregnan- bzw.

^ -pregnen-derivate ist in den Patentanmeldungen F kj 966* IVb/12 ο (Fw 4958) und F 4β 307 IVb/12 ο (Fw 4786 a) be-B ehr leben.

Bei der Herstellung der Sulfonsäureester als Ausgangestoffe bei höheren Temperaturen können eich durch Auetauschreaktion x.B. zwischen gebildetem 21-Sulfonat und Pyridinhydrochlorid die entsprechenden 21-Chlor-derivate bilden, die sich la weiteren

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Reaktionsverlauf genau so wie die 2!-Sulfonate umsetzen lassen. Es können daher auch die den SuIfonsäuroestern entsprechenden 2!-Halogenide (deren Herstellung z.B. nach Fieser und Fieser "Steroide"' (1961) Seiten 682/6G3 und yko/7^lkl erfolgen kann) als Ausgangsstoffe herangezogen werden.

Die bei ihrer Herstellung anfallenden rohen 21-Sulfonsäure- bzw* !5,2t-Disulfensäureester oder, die entsprechenden 21-Halogeiiide werden zweckmäßig ohne weitere Reinigung mit Alkalisalzen von MalonsÜurehalbcstern in hierzu geeigneten Lösungsmitteln wie z.B. Aceton, Aceton/tfasser/Essigsäure-Mischung, vorteilhaft in Dimethylformamid, umgesetzt.

Die Reaktionszeit betrögt 5 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionatemperaturen liegen zwischen 50 und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die 15tf-Sulfonester bzw. Halogengruppe wird hierbei überraschender Weise nicht angegriffen. Als Malonsäurehalbester kommen vorwiegend die Halbester mit niedrigen aliphatischen oder araUphatbchen Alkoholen wie z.U. Äthanol, Methanol oder Benzylalkohol in Betracht. Als Alkalisalze werden insbesondere Natrium·^ und Kaliuinsalze verwendet.

Die so erhaltenen 21-Carbalkoxy- bzw. 21-Carbaralkoxyacetoxysteroide, die in 15-Steilung noch eine Estergruppe enthalten können, werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit tertiären organischen Aminen behandelt. Diese Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 90 durchgeführt. Die Reaktion ist im allgemeinen beendigt, wenn die Kohlendioxydentwicklung aufgehört hat. Die Reaktionszeit beträgt je nach Größe des Ansatzes von 10 Minuten bis zu mehreren (3 -6) Stunden. Als tertiäre organische Amine eignen sich besonders vorteilhaft hoch siedende Basen wie Collidin oder Chinolin, man kann jedoch auch in Pyridin oder aliphatischen tertiären Aminen wie Triethylamin, Tripropylamin oder Tributylamin arbeiten.

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Werden Steroiddorivate als Ausgangsstoffe verwendet, die in 15-Stellung keinen Substituenten tragen, so ist es zweckmäßig, zu dem verwendeten tertiären Amin ein SaIs dieses Amins zuzusetzen. Als Säureadditionssalze kommen z.B. Salze von organischen Sulfonsäuren wie Methansulfonsüure, p-rToluoleulfonsäure oder von anorganischen Säuren insbesondere Ilalogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure oder Bromwasserstoff säure infrage. Werden jedoch Steroidderivate eingesetzt, die in 15-Stellung eine weitere Estergruppe tragen, so ist der Zusatz des Aminsalzes nicht unbedingt erforderlich, da entsprechende Salze aus der Estergruppe in 15-Stellung und dem angewendeten Amin intermediär gebildet werden. Jedoch wird in fielen Fällen durch Zusatz des Aminsalzes die Ausbeute erhöht.

Zur Aufarbeitung wird das abgekühlte Heaktionsgemisch mit verdünnten Mineralsäuren wie z.B. Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt, wobei das entstandene Butenolid meist bereits in kristalliner Form ausfällt. Es ist oft er eckmäßig, vor der Zugabe der Salzsäure einen großen Tail das Amins im Vakuum abzudestillieren.

Gegenüber den bisher bekannten Verfahren werden nach dem Verfahren gemäß der Er findung mehrere Reaktionestufen eingespart. Das Verfahren ist besonders vorteilhaft jsur Synthese der ^ -Butenolide, die ' wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von herzwirksamen Cardenoliden darstellen. In einer einzigen Reaktionsstufe wird hier tier Biitenolidring geschlossen, zum unsubstituierten Butenolid deccirboxyliert und die Doppelbindung in ikyfy-Stellunc des Steroidjrerüates eingeführt. Die Verfahrensprodukto sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutisch .. Steroidderivate.

wirksamer

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4 Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden 5.25 g Δ -Pregnen-I5oi»21-diol-3,20-dion in einer Mischung aus 6θ ml Aceton 18 ml ,Pyridin suspendiert, werden bei 0° mit 9 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 5 Std. lang in einer Stickstoffatmosphäre bei dieser Temperatur gerührt. Nach Zugabe von 110 ml Wasser wird mit Methylenchlorid/Äther ausgeschüttelt. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und schließlich im Vakuum zur Trockne eingeengt.

L
Das erhaltene rohe Λ. -Pregnen-15 <*,21-diol-3 ,20-dion-15 ,21-dimesylat wird ohne weitere Reinigung mit 50 ml Dimethylformamid und 12,4 ι Kaliumsalz des Maloneäur^lfrenzylhalbesters versetzt und 2 1/2-Std. lang in einen Bad von 60° gerührt, dann abgekühlt, in ca. 150 ml Wasser eingegossen und das Ganze anschließend Ewelmal *it Meihylejichlorid ausgeschüttelt. Di® vereinigten Extrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei k3° im Vakuum zur Trockne eingeengt ..

4
Das so erhaltene rohe ü^Pregnen-15o(,»2l-diol-3,20-dion-15-mesylat-21-carbobenzoxyacetat wird ohne weitere Reinigung mit 70 ml Collidin 2 l/k Std. in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum der größte Teil des Collidine abgedampft. Es wird mit verdünnter Salzsäure versetzt, mit Methylenchiorid extrahiert. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit verdünnter Salzsäure und Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Methanol werden l,kS g ^<*»^ß_ft_(-A ' ^{1 i}-.Androstadiem»3~on-l7-yl)"*butenolid vom Schrnp. 275-278° (unkorr.) erhalten. 00 9812/1870

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Beispiel 2

4
Rohes Δ -Pregnen-^oc^l-diolO^O-dion-lS^l-dimesyla^ her gestellt durch Umsetzung von 4,25 g Δ -3,20-dion wird ohne weitere Reinigung mit 4θ ml Dimethylformamid und 5,6 g Kaliumsalz des Malonaäureraonoäthylesters versetzt und 3 Stunden lang unter einer Stickstoffatmoephäre bei einer Badtemperatur von 6θ gerührt. Dann wird abgekühlt und in etwa 200 ml Wasser eingegossen und mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Äther extrahiert. Die organische Phase wird 6 mal mit ausreichend Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich im Vakuum zur Trockne eingedampft .pDas erhaltene rohe Δ -Pregnen-l5ot»21-diol-3 _t20-dion-15-mesylat-21-carboäthoxy-acetat wird ohne weitere Reinigung mit 41 ml Collidin versetzt, etwa 3-5 Min. auf dem Dampfbad erwärmt bis alles in Lösung ist. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung 1 Stunde lang sich selbst überlassen. Nach Zugabe von S Tropfen Wasser und 12 g p-Toluolsulfonsäure wird für 3-5 Min. auf dem Dampfbad erwärmt wobei fast alles in Lösung geht. Dann wird das Ganze bei einer Bad- , temperatur von 205 und in einer Stickstoffatmosphäre 50 Min. lang zum Sieden unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Kohlendioxy«*- entwicklung ist nach etwa 30 bis 35 Min. beendigt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum stark eingeengt. Es wird danach mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Methanol werden 2,38 g ^⁰⁶' -ß-(A-Androstadien-3-on-17-yl)-butenolid vom Schmp. 275-278° (unkorr.) erhalten.

♦) in 48 ml Aceton und 14,5 ml Pyridin mit 7,3 ml Methansulf onsäurechlorid, wie in Beispiel 1 beschrieben, /7

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Beispiel 3
_Δ°*·^β-β.(Δ -Androeten-3-on-17-yl)-butenolid

Zu einer Suspension von 10 g Desoxycorticosteron in einer Mischung aus 115 ml Aceton und 35 ml Pyridin werden bei 0 17»2 ml Methansulfonsäurechlorid gegeben und 5 Std. bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Waβ8ei· versetzt und dreimal mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Äther ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene rohe Desoxycorticost«ron-2l»Hseeylat wird sofort ohne treitere Reinigung wie folgt umgesetzt.tPDae Rohprodukt wird mit 100 ml Dimethylformamid und l'l g Kaliumsalz des Halonsäuretaonoäthyleeters versetzt und 2 i/2 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Badtemperatur von 60 gerührt» Abschließend wird das abgekühlte Reaktionsgeinisch mit 600 ml Wasser versetzt und mit einer Mischung «ais Methylenchlorid/Äthar ausgeschüttelt. Der Extrakt 6 mal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedturtpf t. Das erhaltene rohe Λ ⁱ-Pregnen-21-ol-3,20-dion-21-carbäthoxyacetat geht nach Zugabe von 96 ml Collidin nach 6 Min. langem Erwärmen auf dein Dampfbad in Lösung. Nach I5 Hin. langem Stehen box Raumtemperatur wird abermals kurz auf dem Dampfbad erwärmt und die heiße LÖ3ung mit 2? g p-Toluoiöulfonsäure versetzt« Anschließend wird in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren box einer lladtemperatur von 205 ^!t0 Min. lan^.· tinter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Kohlendioxydentwicklung i3t nach ca. 35 Min. geendigt. I'as Rcaktionsgemisch eingeengt. Anschließend wird mit-verdünnter Salzsäure bis zum völligen Abbinden des Collidine versetzt. Hie hierbei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Vrsser. s^ewascnen und nach ,

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dem Trocknen im Vakuum bei Ao aus Methylenchlorid/Aceton umkristalliaiert. Ee werden so 5,88 g ^⁰*' -ß-CA -Androsten-3-on-17-yl)-butenolid vom Schinp. 242-244° (Kofler-Schmelzbank) erhalten.

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Claims (1)

1. - 9 -. ^Fw 5030

   Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Lactonen der Steroidreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man 21«IIalogenwasserstoff- oder Sulfonsäureester von 3,20-Dioxo-21-hydroxy-5ß-pregnanen bzw. -Δ -pregnenen,die gegebenenfalls in 15-Stellung eine weitere SuIfonsäureestergruppe oder ein Halogenatom enthalten, mit Alkalisalzen von Malonsäurehalbestern umsetzt und die erhaltenen Verbindungen mit tertiären organischen Basen, gegebenenfalls in Gegenwart von deren Salzen, behandelt.

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