DE1232140B - Verfahren zur Herstellung von 2, 19-Cyclo-3-ketosteroiden der Androstanreihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

Nummer: 1232140

Aktenzeichen: S 87726IV b/12 ο

Anmeldetag: 4. Oktober 1963

Auslegetag: 12. Januar 1967

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen 2,19-Cyclosteroide der Androstanreihe der folgenden allgemeinen Formel

In der obigen Formel steht Y für KetosauerstofF oder die Gruppierung

wobei R für ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen und R' für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe steht; Z steht für eine einfache oder Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5.

Die obengenannten Acyl- und Acyloxygruppen werden von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen hergeleitet, die gesättigt oder ungesättigt und gerade, verzweigtkettig, cyclisch oder cyclisch-aliphatisch oder aromatisch und mit funktionellen Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino- oder Halogengruppen substituiert sein können. Typische Estergruppen sind die Acetat-, Propionat-, Önanthat-, Benzoat-, Trimethylacetat-, tert.-Butylacetat-, Phenoxyacetat-, Cyclopentylpropionat-, Aminoacetat- und /3-Chlorpropionatgruppe.

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen der allgemeinen Formel A sind anabolischandrogene Mittel mit einem günstigen anabolischandrogenen Verhältnis. Weiterhin haben sie antiöstrogene, antigonadotrophe, antifibrilatorische und appetitanregende Eigenschaften. Außerdem verringern sie den Chloesterinspiegel des Blutes, erleichtern prämenstruelle Spannungszustände und unterdrücken die Sekretion der Hypophyse.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2,19-Cyclo-3-ketosteroiden der Androstan- bzw. Pregnanreihe ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 19-Sulfonoxy- oder 19-Halogen-3-ketosteroid mit einem Alkalimetallhydroxyd, Verfahren zur Herstellung von
2,19-Cyclo-3-ketosteroiden der Androstanreihe

Anmelder:

Syntex Corporation, Panama (Panama)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:
Dr. Alexander D. Cross,
Palo Alto, Calif. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. ν. Amerika vom 19. Oktober 1962

(231 827, 231828, 231829)

niedrigen Alkalimetallalkoholat oder Alkalimetallamid in einem polaren organischen Lösungsmittel oder mit einem Alkalimetallhydrid in einem nichtpolaren organischen Lösungsmittel behandelt und erhaltene 17ß-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise verestert.

Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen, für die im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt wird, setzt man eine entsprechende 3/3-Acyloxy-/d^s-verbindung mit unterbromiger Säure um, behandelt das erhaltene 5«-Brom-6/3-ol mit Bleitetraacetat, sodann das erhaltene Acetat des entsprechenden 5a-Brom-6/J,19-oxydo-3/3-ols mit Zink in einem niedrigen aliphatischen Alkohol; hydrolysiert das erhaltene 3-Acetat des 3/3,19-Dioxy-Zl ⁵-steorids in üblicher Weise zum entsprechenden freien 3/?,19-Dioxy-/l ^steroid, das schließlich unter Oppenauer-Bedingungen etwa 10 Minuten zur Bildung des gewünschten ,d⁴-3-Keto-19-oxysteorids behandelt wird.

Die 3-Keto-19-halogensteroide werden nach üblichen Verfahren aus den 19-Oxyderivaten hergestellt.

Das so erhaltene 19-Hydroxy (oder -halogen)-Zl⁴-3-Keton wird in üblicher Weise in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie z. B. 5 °/₀ Palladium auf

so Tierkohle, zum entsprechenden 19-substituierten 3-Keto-5a-steroid hydriert. Die erhaltenen 19-Oxyverbindungen werden in üblicher Weise mit einem

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Sulfonsäurechlorid, das vorzugsweise von einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, hergeleitet ist, in Pyridin, vorzugsweise bei O⁰C etwa 16 Stunden zum entsprechenden 19-Sulfonat umgesetzt.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das so erhaltene 19-Sulfonat oder 19-Halogen-3-ketosteroid mit einem niedrigen Alkalimetallalkoholat mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat oder Kalium-tertbutylat, einem Alkalimetallamid, wie Natriumamid, oder einem Alkalimetallhydroxyd, insbesondere Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in einem polaren organischen Lösungsmittel, z. B. einem niedrigen Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, oder einem niedrigen aliphatischen Amid mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Dimethylformamid, oder alternativ mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, in einem nichtpolaren organischen Lösungsmittel, z. B. einem homocyclischen aromatischen Lösungsmittel, insbesondere Toluol, behandelt und so das entsprechende 2,19-Cyclo-3-ketosteroid erhalten.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen 17/5-Hydroxyverbindungen können weiter mit Säureanhydriden oder -Chloriden mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen in üblicher Weise verestert werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Eine Lösung aus 5 g Androstan-19-ol-3,17-dion in 25 ecm Pyridin wurde auf 0⁰C abgekühlt. Unter Rühren wurde 1,3 g Tosylchlorid zugegeben, die Mischung 16 Stunden bei O⁰C gehalten, mit 100 ecm Chloroform verdünnt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. So wurde das Tosylat von Androstan-19-ol-3,17-dion; Schmelzpunkt 184 bis 186°C; [«to = +66° (CHCI₃) erhalten.

1 g des Tosylates von Androstan-19-ol-3,17-dion wurde in 50 ecm heißem 95°/oigem Äthanol gelöst, worauf 1 g Natriumhydroxyd zugefügt wurde. Die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Chromatographie an Tonerde lieferte das 2,19-Cycloandrostan-3,17-dion; Schmelzpunkt 129 bis 130⁰C; [^ = +97° (CHCl₃); X_maa 280 bis 284 ηιμ.; löge 1,87; vmax 1733 und 1709 cm-¹; n. m. r., 55 c. p. m. (18-H).

Beispiel 2

In gleicher Weise wie im Beispiel 1 wurde als Zwischenprodukt das Tosylat des 17-Cycloäthylendioxy-androstan-19-ol-3-ons hergestellt.

a) 1 g dieser Verbindung wurde in 30 ecm Toluol gelöst und dann 1 g Natriumhydrid, in Mineralöl suspendiert, zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt; dann wurden zur Zersetzung des überschüssigen Hydrids vorsichtig 5 ecm tert-Butanol zugegeben und das Ganze mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Chromatographie an Tonerde und anschließende Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan lieferte das 17-Cycloäthylendioxy-2,19-cyclo-androstan-3-on; S Vmax 1710 cm-¹; n. m. r. (c. p. s. aus Tetramethylsilan, Bezugnahme auf 60 M c. p. s.) 49 (18-H) 231 (Ketalprotonen).

b) 1 g dieser Verbindung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben mit Natriumhydroxyd umgesetzt. Es

^xo wurde die gleiche Verbindung wie unter a) erhalten.

c) 1 g dieser Verbindung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt, wobei das Natriumhydroxyd durch Natriummethylat ersetzt und die

Dauer der Rückflußbehandlung auf 3 Stunden verkürzt wurde. Es wurden die gleichen Ergebnisse erzielt.

d) c) wurde wiederholt, indem Lithiumhydrid an _ao Stelle von Natriumhydrid verwendet und die

Rückflußdauer auf 6 Stunden verlängert wurde. Es wurden die gleichen Ergebnisse erzielt.

e) Statt des Tosylates wurde das Mesylat hergestellt und wie unter a) beschrieben umgesetzt. Es wurde

ag das gleiche Endprodukt erhalten.

Beispiel 3

Beispiel 1 wurde wiederholt, indem 17«-Methyl- A *-Androsten-17jö, 19-diol-3-on-19-tosylat verwendet wurde. Es wurde das 17«-Methyl-2,19-cyclo-androstan-17ß-ol-3-on, n. m. r., 46 c. p. s. (18-H), 72 c. p. s. (17 Me); v_max 3410, 1708 mm-¹ erhalten.

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 1 wurden 2 g 19-Chlor-zl⁴-androsten-3,17-dion in Anwesenheit eines 5%igen Palladiumauf-Tierkohle-Katalysators zum 19-Chlor-androstan-3,17-dion; Schmelzpunkt 114 bis 115°C; [a]_D = + 81° (CHCl₃) hydriert.

Eine Lösung aus 1 g der obigen Verbindung in ecm Toluol wurde mit 1 g Natriumhydrid behandelt und die Reaktionsmischung 3 Stunden unter wasserfreien Bedingungen zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Reagens wurde dann durch vorsichtige Zugäbe von 5 ecm tert.-Butanol zersetzt, worauf Wasser zugefügt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft wurde. Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan lieferte das 2,19-Cyclo-androstan-3,17-dion, das mit den in den obigen Beispielen erhaltenen Verbindungen identisch war.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2,19-Cyclo-3-ketosteroiden der Androstanreihe der allgemeinen Formel

in welcher Y für Ketosauerstoff oder α-R', /?-OR

steht, R ein Wasserstoifatom oder den Rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, R' ein Wasserstoifatom, eine niedrige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe und Z eine 4(5)-ständige Einfach- oder Doppelbindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 19-Sulfonoxy- oder 19-Halogen-3-ketosteroid mit einem Alkalimetallhydroxyd, niedrigen Alkalimetallalkoholat oder Alkalimetallamid in einem polaren organischen Lösungsmittel oder mit einem Alkalimetallhydrid in einem nichtpolaren organischen Lösungsmittel behandelt und gegebenenfalls erhaltene 17/8-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise verestert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Natriummethylat in Methanol oder Natriumhydrid in Toluol verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 19-Chlor-3-ketosteroid als Ausgangsverbindung verwendet.

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