DE2325873A1

DE2325873A1 - Verfahren zur herstellung von 14,18epoxyaethanoiminosteroiden

Info

Publication number: DE2325873A1
Application number: DE19732325873
Authority: DE
Inventors: Oskar Prof Dr Jeger; Hansuli Dr Wehrli
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1972-05-30
Filing date: 1973-05-22
Publication date: 1973-12-13
Also published as: GB1413630A; FR2186260B1; JPS4961186A; FR2186260A1

Description

Anlage zur Eingabe vom 31. Juli 1973 A.Z.: P 23 25 873.3

Anm. : CIBA-GEIGYAG. CH-4OO2 Base!

eingegangen

tf, J— ^O

CIBAr-GBGY

•Gase 64-8206/1+2 Deutschland

Verfahren zur Herstellung von 14,18-Epoxyäthanoiniinosteroiden

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Steroidverbindungen der Formel

in welcher P eine der beiden folgenden Partialformeln bedeutet

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CIBA-GEIGY AG

a)

20 S Konfiguration 20 R Konfiguration

worin R eine freie₇veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, R, eine freie oder geschützte Oxogruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen'mit einem Wasserstoffatom., Rp zwei Wasserstoffatome, bzw. ein Wasserstoffatom neben einer 7,8-Doppelbindung, eine freie oder geschützte Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom'zusammen mit einer"freien, veresterten.oder verätherten Hydroxygruppe, R, Wasserstoff/ eine Niederalkylgruppe oder"' eine wonocyclische niadcraliphatischo Aralkyloruppe, R. zwei Wasserstoff atome bzw. ein Wasserstoffatom neben einer 9,11-Do· pelbindung oder eine freie oder geschützte Oxogruppe oder eine freie-, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, R,- ein Viasserstoff atom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R, zusammen mit'· R^ eine 3--Hydroxy-3,9-oxidogruppe oder eine solche Gruppe mit verätherter oder veresterter 3~Hydroxygruppe und R^. zwei Wasserstoff atome oder eine Oxogruppe bedeuten, und in welcher in einer der ^,5- oder 5,6-Stellungen und/ oder gegebenenfalls, im Falle dass R₂ bzw. R₁, ein Η-Atom bedeutet, auch in einer der 7,8 und/oder 9i-ll-^stellungen_i Doppelbindungen vorhanden sein können, und ihrer Salze.

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ClBA-GEIGY AG

Eine niederaliphatisehe Alkylgruppe R, ist insbesondere' eine solche mit 1-6-C-Atomen, vorzugsweise mit 1-3-C-Atomen, in erster Linie die Methylgruppe. Eine monocyclisehe niederaliphatisehe Aral· kylgruppe ist insbesondere eine Phenyl-niederalkylgruppe mit 1-6-C-Atomen, im aliphatischen Teil, vor allem die Benzylgruppe.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen leiten -sich vorzugsweise von .organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclisehen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ab, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. niederaliphatischen Carbonsäuren mit 1-6-C-Atomen, wie der Ameisensäure Propionsäure, der Buttersäuren,Valeriansäuren, wie n-Yaleriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propionsäure oder Diäthy!essigsaure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der ' Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, Cyelopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethanqarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthanearbonsäure, der Cyelopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, 'Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure₅ Dicarbonsäuren, wie"Bernsteinsäuren, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Puran-2-carbönsäurej, 6-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Pyrrolcarbonsäuren und substituierten, z.B. alkylsubstituierten Pyrrolcarbonsäuren, insbesondere solchen der

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- 2325573

allgemeinen Formeln ^ ·

I I

T · OQOH

und

χ ^ιπΛοοοη _x

worin X,Y und Z Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen darstellen, wie z.B. Pyrrol-2-carbonsäure, 3~M^etnyl~Py^rr°l-2-carbonsäure.» 3~ Aethyl-pyrroi-2-carbonsäure, 4-Methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-Aethyl-pyrrol-2-carbonsäure, 5-Methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 5~ Aethyl-pyrrol-2-carbonsäure, 3j^~-^Di^metnyl-py^rr°l---2-carbonsäure_> 3_J5-Dimethyl-pyrrol-2-carbonsäure_J 4,5-Dimethyl-pyrrol-2-carbonsäure, 3i^j5-Trimetb.yl-pyrrol-2-carbonsäurej Pyrro 1 -3-carbonsäure, 2-Methyl-pyrrol-3-carbonsäure, 2-Aethyl-pyrrol-3-carbonsäure_J 4-Methyl-pyr'rol-3-carbonsäure, 4-Aethyl-pyrrol-3-carbonsäure_J 5-Methylpyrrol-3-car bonsäure, 5-Aethyl-pyrrol-3-carbonsäure, 2,4-Dimethylpyrro1-3-carbonsäure, 2,4-Dimethyl-5-äthyl-pyrrol-3-carbonsäure_i 2,5-Dimethyl-pyrrol-3-carbonsäure, 4_J5-Dimethyl-pyrrol-3-carbonsäure, 2-Aethyl-4-methyl-pyrrol-3-carbonsäure, 2,4,5-Trimethyl-pyrrol-3-carbonsäure, oder von der 2,4,5-Trimethyl- oder -triäthyl-pyrrol-3-carbonsäure. Die genannten Pyrrolcarbonsäuren können auch am N-Atom alkyliert oder acyliert sein, wie z.B. im Falle der 2,4-Dimethyl-lacetyl-pyrrol-3-carbonsäure oder der l,2,4,5-Tetramethyl-pyrrol-3-carbonsäure. Die veresterten Hydroxygruppen können sich aber auch von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren, ableiten.

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Verätherte Hydroxygruppen sind vorzugsweise besonders diejenigen, welche· sich von Alkoholen mit 1^8 Kohlenstoffatomen ableiten,, v/le niederaliphatischen Alkanolen, Aethylalkohol, Methylalkohol j- Propy!alkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.'Weitere in Betracht kommende Acthergruppen sind die Tctrahydropyran-2-yloxygruppe, die ^-Methoxy-tetrahydropyran-^-yloxy-

gruppe. . - -

Geschützte Oxoreste sind z.B. Ketalgruppen, vorzugsweise solche, die sich von niederen Alkandiolen oddr Alkanolen, z.B. von Aethylenglykol, Methanol oder Aethanol ableiten.

Eine geschützte Oxogruppe in 3-Steilung kann insbesondere auch in Form der ^-Hydroxy-^^-oxido-Hemiketalgruppe, oder in Form der 3-Aether oder 3-Ester einer solchen Hemiketalgruppe vorliegen, wobei die Aether und Ester sich z.B. von den oben genannten Alkoholen bzw. Säuren ableiten, vorzugsweise"von niederaliphatischen Alkoholen bzw Sauren. Insbesondere stellt diese Hemiketalgruppe eine 3a,9a--Epoxy~3ßhydroxygruppe oder deren 3^-Aether oder Ester dar.

Die Salze .der Verbindungen der Formel I stellen Säure-Additionsalze dar"und leiten sich vorzugsweise von therapeutisch · verwertbaren Säuren ab, wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäurej aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfon-,

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säuren, vile Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-i Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorb'in-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulf on-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder SuI-fanilsäurej Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweekgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Verbindungen der obigen Formel I und die Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie erhöhen selektiv die Permeabilität von Muskel- und Nervenmenbranen für Natriumionen. Der dadurch gesteigerte Natriumioneninflux führt zu einer Beschleunigung der Depolarisation und damit auch der Muskelkontraktion. Da nach neueren Befunden herzwirksame Stoffe vom Digitalis-Strophanthin-

Typus den aktiven Natriumionen-Transport aus Muskelfasern durch Blockierung der Transport-ATP-ase der Membranen hemmen und damit ebenfalls Natriumionenkonzentration steigern, Depolarisierung und Muskelkontraktion beschleunigen, führen die Verbindungen der allgemeinen Formel I über den bereits erwähnten, andersartigen WirkungSv

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mechanismus-im Endeffekt zu therapeutischen Wirkungen, die denjenigen der herzwirksamen Digitalis-Stoffe ähnlich sind, wie Verstärkung der Systole und des Minutenvolumens des Herzens.

Die Verbindungen der Formel I sind aber auch Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind unter den Verfahrensprodukten die Verbindungen der Formel

(II)

worin P die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt, wobei die Gruppe R eine freie oder mit einer der oben angeführten Carbonsäuren veresterte Hydroxygruppe darstellt, Rg zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe, R, eine Niederalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, X eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, "Y eine freie oder veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder die Oxogruppe und Z ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und welche gegebenenfalls, wenn Z ein H-Atom bedeutet, auch eine. 7*8-Doppelbindung enthalten können, und ihre Salze. Die Estergruppen, worunter speziell auch eine veresterte Hydroxygruppe R zu verstehen ist, sind vorzugsweise wiederum jene der oben angeführten Carbonsäuren oder anorganischen Säuren oder Sulfonsäuren, Insbesondere sind veresterte Hydroxygruppen X, Y und Z solche, die

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-S-

sich von niederallphatischen. Carbonsäuren ableiten, vor allem der Essigsäure, während eine veresterte. Hydroxygruppe R in 20-Stellung vorzugsweise eine sich von den oben genannten Pyrrolcarbonsäuren ableitende ist. Die verätherten Hydroxygruppen - leiten sich vorzugsweise von niederallphatischen Alkoholen mit 1-8 C-Atomen oder von einem der oben genannten heterocyclischen Alkahole ab. Eine niederallphatische Alky!gruppe PL· ist vorzugsweise- eine solche mit 1-8 C-Atomen, insbesondere eine Methylgruppe..

Verbindungen der Formel II sind z.B. die bekannten Alkaloide der Batrachotoxln und; Batrachotoxinin-Gruppe, insbesondere das Batraehotoxinin A und seine 20-Es€er, die sieh von den oben gekennzeichneten Pyrrolcarbonsäuren und alkylsubstltuierten Pyrrolcarbonsäuren,, ableiten, wie die hoehwlrksamen Alkaloide Batraehotaxin und Homobatrach&toxin, sowie das J-O-Methyl-7,8-dihydroepibatrachotoxinin

Die übrigen Verbindungen- der Formeln I und II sind neu. Hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel (II), In welchen P die Seitenkette mit der Partialformel a) oder b) darstellt, vor allem solche, in welchen R,- zwei Η-Atome darstellt. Besonderes Interesse beanspruchen Verbindungen der Formel (II), in denen Z Wasserstoff neben einer 7,8-Doppelbindung oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und Rg 2-H-Atome bedeuten, uYid worin P die Seitenkette der Formel (b) darstellt und unter diesen in erster Linie die Verbindungen, in denen X und gegebenenfalls Z eine freie Hydroxygruppe oder eine nieder- Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine niederaliphatische Acyloxygruppe mit 1-6 C-Atomen und Y eine

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3!MAL INSPEGTED

freie Hydroxygruppe oder eine niederaliphatische Acyloxygruppe mit 1-6 C-Atomen und R_ eine nieder- Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen darstellt., während R in der Partialformel b) die"freie Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen darstellt., insbesondere eine niederaliphatische Estergruppe mit 1-6 C- ■ Atomen oder eine von einer Pyrrol-2-oder-3-carbonsäure oder einer Niederalkyl- substituierten Pyrrol-2-oder Pyrrol-3-carbonsäure oder ihren JNf-Niederalkyl oder Niederacyl-Derivaten abgeleitete Estergruppe darstellt. .

Von den Verbindungen der Formel II, worin P die Seitenkette mit der obigen Partialformel a) darstellt, sind Verbindungen, in denen Z Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R^ 2-H-Atome bedeuten, von Bedeutung, und unter diesen in erster Linie die Verbindungen in denen X und gegebenenfalls Z eine freie Hydroxygruppe oder eine nieder- Alkoxygruppe mit 1-6-C-Atomen oder eine niederaliphatische Acyloxygruppe mit 1-6 C-Atomen und Y eine freie Hydroxygruppe oder eine niederaliphatisehe Acyloxygruppe mit 1-6 O-Atomen und R, eine nieder- Alkylgruppe mit I-3 C-Atomen darstellt, während R in der Partialformel a) die freie Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe mit I-I8 Kohlenstoffatomen darstellt, insbesondere eine niederaliphatische Estergruppe mit 1-6 C-Atomen, oder eine von einer Pyrrol-2-oder-3-earbonsäure oder einer Niederalkyl- substituierten Pyrrol-2-oder-3-carbonsäure oder ihren N-Niederalkyl- oder Niederacyl-Derivaten abgeleitete Estergruppe darstellt.

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Spezifische Verbindungen sind z.B. das Epi-Batrachotoxinin A (d.h. die dem Batrachotoxin'in A entsprechende Verbindung mit 2OR Konfiguration statt 20-S-Konfiguration) und seine Ester und Aether, insbesondere solche, die sich von den oben als bevorzugt bezeichneten Säuren bzw. Alkoholen ableiten, insbesondere die 20-Ester mit den genannten Pyrrolcarbonsäuren, insbesondere der 2,4,5-Trimethyl-pyrrol-3-carbonsäure, der 2,4-Dirnethyl-pyrrol-3-carbonsäure oder der 2-Aethyl-^-methyl-pyrrol-carbonsäure', freher das 7j.8-Dihydro-batracb.otoxinin A (20-S-Konfiguration) und seine Ester und Aether, insbesondere die 20-Ester der soeben genannten Säuren.

Die vorstehend hervorgehobenen Verbindungen gemäss Formel II, worin IL- zwei Wasserstoffatome darstellt, besitzen die oben genannte cardiotone Wirkung in besonders ausgeprägtem Masse. Sie können ausser als. Medikamente in Human-oder Tiermedizin auch als wichtige Hilfsmittel zur Klärung verschiedener pharmakologiseher Probleme, namentlich mit Hinblick auf das Studium elektrogener Membranen, dienen. Diese Verbindungen können aus entsprechenden Verbindungen, in welchen IL- eine Oxogruppe darstellt oder aus Abwandlungsprodukten derselben hergestellt werden, welche Verbindungen also wichtige Zwischenprodukte darstellen.

Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel I ist dadurch gekennzeichnet,

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dass man eine Verbindung der Formel

(in)

worin R₁, R₂, R^, R und P die für Formel I angegebene Bedeutung haben, und in welcher in einer derΛ,5- oder 5,β-Steilung und/oder gegebenenfalls, im Falle dass Rp bzw. Rj, ein Η-Atom bedeutet, auch in einer der 7j8- und/oder 9*H~Steilung Doppelbindungen vorhanden sein können und worin W eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit einem aliphatischen Amin der Formel R-. - NH₂ worin R die oben für die Formel· I angegebene Bedeutung besitzt, bzw. mit Ammoniak umsetzt, die erhaltene Schiff'sehe Base mit einem Alkaliborhydrrd oder einem anderen komplexen Leichtmetallhydrid von geringerer Basizität .'

als die Alkaliborhydride zum entsprechenden Amin reduziert, dieses mit einem Halogenessigsäurehalogenld umsetzt, die so erhaltenen
Verbindungen der Partialformel

(IV)

X)

-P

N/

^w CH₂-X

worin R,, R^, P und M die obige Bedeutung besitzen und X ein Hälogenatom darstellt, mit einer starken Säure behandelt, wobei die

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Gruppe W in die Hydroxygruppe übergeführt wird, die erhaltenen
Verbindungen.durch Behandlung mit einem basischen Mittel cyclisiert, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen der Formel

worin R, - Rj, und P die für Formel III angegebene Bedeutung haben und in welcher gegebenenfalls wie für Formel III Doppelbindungen vorhanden sind, in beliebiger Reihenfolge die Laetamgruppierung mittels eines komplexen Metall-Hydrids zur entsprechenden Aminogruppe reduziert und/oder veresterte Hydroxygruppen oder Aethergruppen oder geschützte Oxogruppen in Freiheit setzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert und/oder eine gebildete
freie Hydroxygruppe Rp gegebenenfalls nach vorgängigem Schutz
weiterer vorhandener freier Hydroxygruppen," unter Bildung einer 7,8-Doppe!bindung abspaltet, und/oder eine freie Hydroxygruppe
Rj, zur Oxogruppe dehydriert.

In den oben definierten Ausgangsstoffen ist ¥ z.B. eine mit einem der oben für die Verfahrensprodukte der Formel !besonders hervorgehobenen Alkohole verätherte Hydroxygruppe. Insbesondere ist aber W eine mit einem 2-Thiapropanol oder 2-Thia-·

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9 *? ") R Ö 7 ^

aryläthanol einer der Formeln

_c) V₁ -c-s-c -V₄ t,^ _D) V₁-C -s -if

worin V, - V,- Wasserstoff oder Alkyl- oder Arylgruppen, insbesondere Niederalky!gruppen und fi eine Arylgruppe, insbesondere ein unsubstituierter oder substituierter Phenylkern bedeuten, verätherte Hydroxygruppen in erster Linie die 2'-Thiaprοpoxygruppe -0-CH₂-S-CIL.

Die verfahrensgemässe Umsetzung der genannten Ausgangsstoffe mit dem genannten aliphatischen^min der Formel IL-NH- kann bei niederer Temperatur, z.B. Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen ca. 80 bis I50 vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem chlorierten aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff-, wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid oder Aethylenehlorid, einem Alkohol, z.B. einem aliphatischen Alkohol-wie Methanol oder Aethanol, Isopropylalkohol, Propanol, Butanol, und je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in Gegenwart eines Wasser-bindenden Molekularsiebes. Das Min wird vorzugsweise im Ueberschuss ange- · wendet und kann gewünsentenfalls auch ohne Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden. Tritt bei der verfahrensgemässen Reaktion in-

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folge Aminolyse eine unerwünschte Spaltung von Acyloxygruppen ein, so v/erden diese in einer folgenden Stufe wieder acyliert.

Die Reduktion der Schiff'sehen Base zum entsprechenden Amin erfolgt vorzugsweise mit einem Alkalimetallborhydrid, insbesondere mit Natriumborhydrid, vorzugsweise bei Zimmertemperatur; als Lösungsmittel verwendet man vorteilhaft--niedere Alkanole, wie Methanol oder Aethanol, wenn erwünscht, in Gegenwart von Wasser. Man kann aber auch komplexe Leichtmetallhydride von geringerer Basizität, wie z.B. die Tri-tert.-niederalkoxy-lithiumäluminium-hydride, z.B. Tri-tert.burtoxy-lithium-aluminiumhydrid, anwenden und arbeitet dann in den für die Reduktion mit diesen Reduktionsmitteln bekannten Lösungsmitteln.

Die folgende Umsetzung des erhaltenen Amins mit einem Halogenessigsäurehalogenid, die Spaltung der Aethergruppe W, die Cyclisierung von den den Verbindungen der Formel IV entsprechenden Derivaten mit einer freien 1^-Hydroxygruppe zu den Verbindungen der Formel* (V) und die übrigen optioneil anzuschliessenden Reaktionen ge- . -mass 'dem oben gekennzeichneten Verfahren können in an. sich bekannter Weise ausgeführt werden.

So verwendet man zur Umsetzung des erhaltenen Amins mit einem Halogenessigsäurehalogenid vorzugsweise die Chloressigsäurehalogenide, insbesondere Chloressigsäurechlorid, und arbeitet vorzugsweise bei Raumtemperatur, z.B. bie ca. 0 -20 und in Gegenwart eines basischen Mittels,, wie einem Alkalihydroxyd, z.B. Natriurnhydroxyd in wässeriger Lösung.

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_; Die Cyclisierung zur Verbindung der Formel V erfolgt in

Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines Metallhydroxyds, wie Silberhydroxyd, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, basischer Metallsalze,, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat bzw", -biearbonat, Alkalimetallalkoholate, wie z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium tert. Butylat, eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid, Calciumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise aliphatisehe, alicyelische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol oder Toluol, Aether, wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder DimethyIsulfoxyd, Dimethylformamid und/öder Alkohole, wie z.B. Methanol, Aethanol oder tert. Butanol.

Eine vorteilhafte Ausführungsform der Cyclisierung ist'die Umsetzung der Ausgangsstoffe mit Natriumhydrid in einem Gemisch, vorzugsweise 1:1, von Benzol und Tetrahydrofuran in Gegenwart von katalytischen Mengen·eines Alkohols, insbesondere Methanol oder Aethanol.

Die Spaltung der Aethergruppe W in den Verbindungen- der

Formel IV unter Bildung der freien I^-Hydroxygruppe erfolgt mit . einer starken Säure, in an sich bekannter VJeise, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder einer anderen Mineralsäure, wie Perchlorsäure ₃ oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluol- oder Methansulfonsäure. Ist die Gruppe W eine von den oben genannten Schwefel-haltigen Alkoholen stammende Aethergruppe, wie die Methyl-thio-methoxyg'ruppe, so verwendet man vorzugsweise Chlorwasserstoff in einem Alkohol, wie Methanol, bei Raumtemperatur.

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Wenn erwünscht werden gemäss dem gekennzeicWifc^e-ia-Vetf atvreft. der vorliegenden Anmeldung die Verbindungen der Formel V zur Re- ' duktion der Lactamgruppe mit einem komplexen Metallhydrid behandelt. Man verwendet zu diesem Zweck insbesondere ein Leichtmetallhydrid., wie ein Alkalialuminiumhydrid, insbesondere Natrium- oder Lithiumaluminiumhydrid. Als Lösungsmittel verwendet man die für derartige Reduktionen üblichen, wie z.B. einen Aether* z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Veresterte Hydroxygruppen werden bei dieser Reduktion bei Verwendung z.B. von Alkalialuminiumhydriden in Freiheit gesetzt und können nachträglich durch Acylierung wieder gebildet werden.

Die optionelle Freisetzung von geschützten Oxo und/oder Hydroxygruppen erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. werden ketalisierte Oxo-Gruppen oder verätherte Hydroxygruppen durch saure Behänd^ lung, z.B. mit Essigsäure, Perchlorsäure oder einer Mineralsäure in Freiheit gesetzt, veresterte Hydroxygruppen dagegen mit alkalischen Mitteln, z.B. Alkallmetallhydroxyden, carbonaten- oder bicarbonaten oder durch die erwähnten Leichtmetallhydride vom Typus des Lithiurnaluminiumhydrids.

Die Spaltung von Ketalgruppen wird vorzugsweise unter milden sauren Bedingungen ausgeführt,. z.B. mit Gemischen von 70^-iger wässriger Perchlorsäure und Eisessig bei Zimmertemperatur oder p.-Toluolsulfonsäure in Aceton bei Siedetemperatur. Unter diesen Bedingungen wird insbesondere auch eine in 3-Stellung zusammen mit einem 3,9-Epoxyrest vorhandene Alkoxygruppe in die Hydroxylgruppe übergeführt.

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-YJ-

23258Ϋ3

Die Acylierung von freien Hydroxylgruppen kann ebenfalls in an sich bekannter Weise ausgeführt werden. Z.B. behandelt man erhaltene Verbindungen, die solche funktioneile Gruppen enthalten, mit einem Säurehalogenid, insbesondere einem Säurechlorid, oder einem Säureanhydrid, in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin oder Kollidin. Die Verätherung wird durch Behandlung mit dem gewünschten Alkohol in Gegenwart eines sauren Mittels oder vorteilhaft mit einem reaktiven funktioneile Derivat eines- solchen Alkohols, wie einem Alky!halogenid oder Alkyl—oder Dialkylsulfat in Gegenwart eines basischen Mittels, z.B. eines Alk'alihydroxyds, erlangt.

Eine in 7-Stellung vorhandene Hydroxylgruppe kann gewünschtenfalls unter Ausbildung einer Doppelbindung in 7.»8-Stellung abgespalten werden. Diese Dehydratisierung erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. durch Behandlung mit einem Säurehalogenid· in Gegenwart einer tertiären Base. Besonders geeignet ist die Verwendung von Thionylchlorid und Pyridin und die Reaktion vjird vorzugsweise bei Zimmertemperatur ausgeführt. Sind freie Hydroxygruppen in anderen Stellungen, wie z.B. in der 11- und/oder 20-Stellung vorhanden, so werden diese vor der genannten Dehydratisierung durch selektive Acylierung geschützt. Dies kann z.B. durch Einhaltung milder Bedingungen bei der Acylierung erreicht werden.

Schliesslich wird ei&e 11-Hydroxygruppe,' wenn erwünscht zur Oxogruppe dehydriert, was z.B. durch die Oppenauer-Methode. oder.durch Behandlung mit Verbindungen des sechswertigen Chroms, z.B. Chromtrioxyd in Pyridin, erreicht werden kann.

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• - 18 -

Die beschriebenen optionell durchzuführenden Reaktionen

können nach Erhalt der Verbindungen der Formel V in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden.

Wenn erwünscht kann die Freisetzung der l4-Hydroxygruppe auch vor dem Umsatz des durch Alkaliborhydrid-Reduktion erhaltenen' Amins mit einem Halogenessigsäurehalogenid bzw. vor der Reduktion erfolgen.

Eine bevorzugte Reihenfolge besteht darin, dass man zunächst die Reduktion der Lactamgruppe ausführt und verätherte und/oder veresterte Hydroxygruppen gegebenenfalls nach vorgängiger Dehydrierung einer 11-Hydroxygruppe zur Oxogruppe., in Freiheit setzt und, wenn erwünscht, freie Hydroxygruppen verestert und/oder veräthert. [Reaktionsfolge A].

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens

werden Verbindungen der Formel V, welche eine veresterte Hydroxygruppe in 7-Stellung aufweisen, mit nicht reduzierenden alkalischen Mitteln behandelt, so dass sämtliche vorhandene veresterte Hydroxygruppen in Freiheit gesetzt werden, sodann werden die vorhandenen freien Hydroxygruppen, misser der 7-Hydroxygruppe, wie oben beschrieben, selektiv acyliert, hierauf die 7-Hydroxygruppe unter Ausbildung der 7,8-Boppelbindung abgespalten, hierauf die Lactamgruppe zur Amingruppe reduziert und wenn erwünscht, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in Freiheit gesetzt, und/ oder freie Hydroxygruppen verestert und/oder verethert. (Reaktionsfolge B).

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Eine andere Variante (B-.) zur Darstellung von Verbindungen mit einer 7,8-Doppelbindung verwendet folgende Reihenfolge Reduktion der Lactamgruppe (wie in Reaktionsfolge A) zur Amingruppe, so dass sämtliche veresterte Hydroxygruppen in Freiheit gesetzt werden, selektive Acylierung aller Hydroxygruppen ausser der schwerer veresterbaren 7-Hydroxylgruppe und Abspaltung der 7-Hydroxygruppe, wie in Reihenfolge B, und Freisetzung von veresterten oder verätherten Hydroxygruppen bzw. Veresterung oder Verätherung von freien Hydroxygruppen, ebenfalls wie in Sequenz B.

Es werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe der Formel III verwendet, welche in den Ringen A, B und C und in der Seitenkette P die fUr die Formel I oder II oben spezifizierten Substituenten aufweisen und in welchen W eine mit einem 2-Thiapropanol der obigen Formel c) mit bis zu 8 C-Atomen, verätherte Hydroxygruppe insbesondere die 2-Thiapropoxy-gruppe (oder Methyl-thio-methoxygruppe) bedeutet.

Für die Herstellung der erwähnten Alkaloide Batraehotoxinin A und Epibatrachotoxinin A, sowie ihrer f₃ 8-Dihydro-Derivate beanspruchen die Verbindungen der folgenden Formeln grosses Interesse als Ausgangsstoffe:

0 H

AeO.

R¹O

OAe

AcO,,

E¹O

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in Vielehen ¥ die im vorangehenden Abschnitt angegebene Bedeutung

• besitzt, R^f .eine niedere Alley lgruppe mit 1-6 C-Atomen, R" zwei

_>QAc

Vfasserstoffatome oder die Gruppe v^« bedeutet, und wobei Ac Acylgruppen, insbesondere niederaliphatisch^ Acylgruppen in 1-6 C-Atomen» vor allem Acetylreste, sind. W ist vorzugsweise eine mit 2-Thiapropanol yerätherte Hydroxygruppe und R¹ eine Methylgruppe .-.

Die Herstellung von 7,8-Dihydrobatrachotoxinin A und 7.S-Dihydro-epibatrachotoxinin A und ihrer Ester und Aether erfolgt z.B. aus Ausgangsverbindungen der Formeln VT und VII durch -Anwendung der oben gekennzeichneten Reaktionsfolge A. Eine solche Ausführung^- form des Verfahrens gemäss der vorliegenden Anmeldung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI oder VTI, in welchen R" zwei Wasserstoffatome bedeutet und die übrigen Substituenten die oben·gegebene Eedeutung haben, nach den geschilderten allgemeinen Verfahren in die entsprechenden Verbindungen mit der obigen Formel V überführt, sodann die Lactauigruppe reduziert und, wenn erwünscht, die verätherte Hydroxygruppe in 3-

Stellung und/oder veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzt und/

- " 7 oder freie Hydroxygruppen verestert und/oder veräthert. Man geht vor

allem von Verbindungen aus, in Vielehen W die 2-Thiapropoxygruppe, R¹ die Methylgruppe und Ac Acetylgruppen darstellen. Bei der Reduktion der Lactamgruppe zur Amingruppe werden im allgemeinen sämtliche veresterte Hydroxygruppen in Freiheit gesetzt. Die verätherte Hydroxygruppe R'O- -in 3-Stellung wird z.B. in an sieh bekannter Weise, durch Erwärmen mit einem sauren Mittel,

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wie z.B. durch p-Toluolsulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Keton oder einem Alkohol, gegebenenfalls in Anwesenheit von.Wasser, z.B. in Aceton-Wasser, in die freie Hydroxygruppe übergeführt. Wenn erwünscht, können die so erhaltenen Verbindungen 7,8-Dihydrobatrachotoxinin A und 7,8-Dihydroepibatrachotoxinin A in ihre Ester oder Aether übergeführt werden, insbesondere in die 20-Monoester, z.B. diejenigen, die sich von den oben genannten Pyrrolcarbonsäuren ableiten. Diese selektive Veresterung in 20-Stellung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wie z.B. in der deutschen Offenlegungsschrift 2029169 beschrieben. Es können ausserdem Diester und Triester und gemischte Ester- Aether hergestellt werden.

Die Herstellung von Batrachotoxinin A und Epibatrachdtoxinin A erfolgt hingegen vorzugsweise ausgehend von Verbindungen der obigen Formel VI und VII durch Anwendung der obigen Reaktionsfolgen B oder B₁ . Eine Variante des Verfahrens dieser Erfindung zur Darstellung dieser Verbindungen und ihrer Ester und Aether ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI oder VII, in welchem R" die Gruppe \_H ° bedeutet und die übrigen Substituenten die für jene Formeln angegebene Bedeutung besitzen, nach dem geschilderten allgemeinen Verfahren in die entsprechenden Verbindungen gemä'ss der obigen Formel V überführt, in diesen durch alkalische Behandlung mit Mitteln, die die Lactamgruppe nicht reduzieren, die veresterten Hy τ droxylgruppen in Freiheit setzt, durch Acylierung unter milden Bedingungen selektiv die 11- und 20-Hydroxygruppen in veresterte Hydroxygruppen überführt, durch Behandlung mit einem dehydratisieren-

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• den Mittel die .7-Hydroxy!gruppe unter Bildung der 7,8-Doppelbindung abspaltet, sodann die Lactamgruppe zur Amingruppe reduziert, und, wenn erwünscht, die verätherte Hydroxygruppe in 3-Stellung und/oder veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert und/oder veräthert.

Die einzelnen Stufen werden wie oben beschrieben ausgeführt.

Die Freisetzung der veresterten Hydroxygruppen in Verbindungen entsprechend Formel V erfolgt vorzugsweise mit alkalischen hydroIysierenden Mitteln, wie Alkalihydroxyden, -carbonaten oder bicarbonaten.

Die Reacylierung der 11- und 20-Hydroxygruppen erfolgt unter milden Bedingungen, z.B. durch Behandlung mit einem Carbonsäureanhydrid bei Raumtemperatur in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin. Die eben besprochene Variante kann auch im Sinne der Reaktionsfolge B, abgewandelt werden, d.h. die der Formel V entsprechenden Verbindungen werden mit einem komplexen Metallhydrid vom Typus des Lithiumaluminiumhydrids behandelt, so dass gleichzeitig die Lactamgruppe zur Amingruppe reduziert und die veresterten Hydroxygruppen in Freiheit gesetzt werden. Sodann folgt selektive Veresterung der Hydroxygruppen in 11 und 20-Stellung, Dehydratisierung in 7-Stellung, und Freisetzung von veresterten und/oder verätherten Hydroxygruppen und/oder funktionelle Abwandlung von erhaltenen freien Hydroxygruppen.

Im erhaltenen Batrachotoxinin A oder Epibatrachotoxinin A können die freien Hydroxygruppen insgesamt oder partiell in ver-

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esterte oder verätherte Hydroxygruppen Übergeführt werden. Auch hier stehen die .20-Monoester und insbesondere diejenigen, die sich von den oben genannten Pyrrolcarbonsäuren ableiten im Vordergrunde, insbesondere das bekannte Batrachotoxin und Sein 20-Epimere. Sodann können auch in diesem Falle Di- und Triester, sowie gemischte Ester- Aether hergestellt werden.

Die verwendeten Ausgangsstoffe können nach dem Verfahren der Anmeldung Gesuch Nr. 4-82Op hergestellt werden. -Dieses Verfahren besteht darin, dass man ein 14,18-Ketal von 14,18-Steroid-diolen der Formel

(viii)

worin R₁, R„, R,, Rr die für Formel I angegebene Bedeutung haben und in welcher in einer der 4,5- oder 5_S6-Stellung und/oder gegebenenfalls im Falle dass R₂ bzw= R, ein Η-Atom bedeuten, auch in einer der 7,8 und/oder 9,11-Stellung Doppelbindungen vorhanden sein können, mit einem komplexen Metallhydrid_s welches eine Oxogruppe zur Hydroxygruppe reduziert, aber veresterte Hydroxygruppen intakt lässt, behandelt, mindestens einer der gebildeten 20 S- und 20 R Steroidalkohole aus dem Reaktionsgemisch isoliert, die 20-Hydroxygr«ppe acyliert* die Ketalgruppe spaltet und in erhaltenen 1^,18 Diolen die 18-IIydroxygruppe selektiv zur Oxogruppe dehydriert, die I¹I-Hydroxygruppe verethert-., und, wenn erwünscht, in den so erhaltenen

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18-Aldehyden veresterte Hydroxygruppen oder geschützte Oxogruppen . in Freiheit setzt, und/oder freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert oder freie Oxogruppen schützt. Zur selektiven Dehydrierung der 18-Hydroxygruppe zur l8-0xogruppe ist besonders die Methode von Albright und Goldmann geeignet, wonach man die l4,l8-Diole mit einem Gemisch eines organischen Sulfoxyds einer der Formeln

. τ* l· ■·

V -CH - V

0 =

oder

O =

worin V₁ - V Wasserstoff oder .Alkyl- oder Arylgruppen, insbesondere Niederalkylgruppen und 0 eine Arylgruppe, ir.s Oe sondere ein unsatstitu-

ierter oder substituierter Phenylkern bedeutet, und eines Carbonsäureanhydrids behandelt. Dabei wird neben der gewünschten Ueberführung

der 18-Hydroxygruppe in die Aldehydgruppe die 14-Hydroxygruppe mit den den genannten Sulfoxyden isomeren 2-THiapropanolen der Formeln

-C-S-C-V.

. bzw. D) V - C - S - 0 ¹I

veräthert. Man verwendet insbesondere DimethyIsuIfoxyd und Acetanhydrid oder Homologe oberer Verbindungen. Eine solchermassen gebildete l4-Aethergruppe kann, wenn erwünscht, in die freie 14-Hydroxygruppe übergeführt werden und dieselbe dann mit einem beliebigen anderen Alkohol veräthert v/erden. Dieses Verfahren wird

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COPY BAD ORIGINAL

durch das folgende Reaktionsschema für einen spezifischen Fall

illustriert:

MkO

NaBH. (-30 ) Methanol

XIII AIkO

OAc

ο oh <r

ρ-TosyI-OH

OAc

XV

AcO

^> Alk(/\/l

PyJOH

XIV

Ac_o0/Pyridin

AcO

AIkO

r—0

-V

H 'OAcW₂

XVI

O =

/^CH5

CH-

Ac

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COPY ORIGINAL INSPECTED

XVII

..O I 0-CH₂-S-CH₃
¹OAc

In diesem Formelschema bedeuten Ac niederaliphatische Acylgruppen, Alk eine niederaliphatische Alkylgruppe und 17, und W₂ ebenfalls niedere Alkylgruppen. In diesem Falle wird nach der Reduktion mit Natriumborhydrid, die bevorzugt das 20 S-Epimere liefert,'diese^Verbinduns isoliert und wie beschrieben weiter verarbeitet. Andere der oben genannten komplexen Leichtnietallhydride, wie z.B. Tri- tert. butoxy- lithiumaluminiumhydrid oder Tri- tert. amylqxy- lithiumaluminiumhydrid ergeben bevorzugt das 20 R-Epimere und im Falle, dass man gemäss dem Verfahren der Anmeldung Ausgangsstoffe mit dieser Konfiguration einsetzen will, verwendet man mit Vorteil diese Hydride. Die Acylierung der 20-Hydroxygruppe erfolgt durch Behandlung mit einem Säureanhydrid in an sich bekannter V/eise, z.B. durch Behandlung mit Acetanhydrid und Pyridin bei Raumtemperatur. Die Spaltung der 1*1,18-Ketalgruppe kann unter milden Bedingungen erreicht v/erden, z.B. durch Behandlung mit katalytischer! Mengen p-Toluolsulfonsäure. Die Behandlung der so erhaltenen 1^f,18-Diole mit einer 20-Acyloxygruppe mit dem genannten Gemisch eines Carbonsäureanhydrids und einem Dialkylsulfoxyd, z.B. Essigsäureanhydrid und Dirnethylsulfoxyd, ergibt die gewünschten Ausgangsstoffe gemäss Formel VI bzw. VII.

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COPY

Die oben genannten. Verbindungen der Formel VIII können nach publizierten Methoden dargestellt v/erden. Vgl. z.B. Helvetica Chim. Acta Vol. 54. (1971) p.2785-2788. So kann z.B. der Ausgangsstoff

- der Formel

H 0

P (1

OAc

der für die Darstellung von Batrachotoxinin von massgebender Bedeutung ist, nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt v/erden:

"OAc

7r=Ac Sr=H 6 5

Das Lakton 1 kann nach den Angaben in HeIv. 5^> 2795 (1971) in die Verbindung 2 übergeführt werden. Diese Verbindung wird unter drastischen Bedingungen acetyliert und das Triacetyl-Derivat 3 wird in 2 Stufen durch Brotnierung und Dehydrobromi'erung mittels Brornsuccinimid über das Enon h ins Dicnon 5 .übergeführt. Letzteres kann zum lA, lf>

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COPY
ORIGINAL INSPECTED

Oxido-Derivat 6 durch Behandlung mit p-Nitroperbenzosäure oxydiert vieräen. Durch katalytische V/asserstoffübertragung mit Cyclohexan-Palladium auf Bariumsulfat erhält man das Produkt 7, das zum I²1,18-Diöl 8 hydrolysiert wird. Die Herstellung der Ketale solcher l4,l8-Diole erfolgt mit einem Keton in an sich bekannter Weise oder auch mit einem niederaliphatischen Ketal· eines solchen Ketons. z.3. mit Dinethoxypropan in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure.

Nach diesem Reaktionsschoma können im Prinzip auch die anderen Verbindungen der Formel VIII hergestellt werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsforinen des oben beschriebenen Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die Erfindung betrifft ferner auch pharmazeutische Präparate, welche die oben als pharmakologisch wirksam bezeichneten Stoffe der Formeln I und II und die v/eiteren im einzelnen besprochenen Verbindungen, die unter diese Formeln fallen, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Als Träger kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. V/asser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öole, Benzylalkohol^ Gummi, PolyalkyJLenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen.Präparate

können in fester Form, z.B. als Tabletten/Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form al

ctXo

3 0 9 8 5 0/1271 ORIGINAL INSPECTED

- 29 -
Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vor- liegen'. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangs-

\ produkte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen,^

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch

als Futterzus.atzmittel verwendet v/erden. - ·

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben, die Drehungen sind in Chloroform gemessen (Temperatur 22 ), die IR-Spektren-Daten figurieren als Wellenzahl (cm ) wobei die Messung ebenfalls in ChIoroform vorgenommen ist und die UV- spektral-Daten beziehen sich auf die Messung in Aethanol, wobei die angegebenen Zahlen jeweils die der maximalen Absorption entsprechende Wellenlänge Λ j in Nanometer ausgedrückt bzw. die Extinktionswerte C wiedergeben.

Wenn nicht ausdrücklich anders vermerkt, bedeutet "Aufarbeitung¹' eines erhaltenen Reaktionsgemisches, Aufnahme des Reaktionsgeraisches in Essigester, Waschen mit Wasser oder gesättigter Natriumchlorid -Lösung bis zum Neutralpunkt, Trocknen über Magnesiumsulfat ■ und Eindampfen im Rotationsverdampfer. Wenn nicht anders vermerkt, ist bei der Chromatographie die Verwendung von Kieselgel reinst 0,05-0,2 mm Merck gemeint. ·· · ' ·

Wenn nicht anders vermerkt,, bedeutet "Kristallisation" be?.

"kristallisieren" das Umlösen aus Aceton-Hexan oder Aether- Hexan.

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QRlGSMAL INSPECTED

Beispiel 1

220 mg (2OS)-3ß-Methoxy-3a,9a-oxido-7a, 11a, 20-triaeetoxyl^ß-met:v/l-thiomethoxy-l8-oxo-Ä -5ß-pregnen vierden in k ml abs. Benzol gelöst, zusammen mit 1,5 ml einer gesättigten benzolischen >5ethylaminlösung 9 Stunden im Bonsbenrohr auf 85 erwärmt. Dann kühlt man ab und dampft im Vakuum ein. Dabei v/erden 220 mg (20S)-3ß-I4ethoxy-^a, 90-OXIdO-Ya, lla,20-triacetoxy-l^Il P-me thyl-thi omethoxy-

le-methylimino-A¹ -5ß-pregnen (IR.: 2770, 1730, 1ββ5, 12^0) erhalten, die ohne Reinigung in- 18 ml Methanol bei Zimmertemperatur .mit 220 mg NaBPk in 2 ml V/asser wahrend 10 Minuten reduziert werden. Dann verdünnt man mit Essigester., wäscht mit gesättigter wässeriger NaCl-Lösung neutral, trocknet über MgSO^ und dampft im Vakuum ein. Dabei resultieren 210 mg (20S)-3ß-Methoxy-3<i,9α-οχΐαο-7α,11α,20-triacetoxy-l^ßO-methyl-thiomethoxy-lS-methylarnino-Δ -5ß-pregnen (IR.: 33*iO, 2800, 173Ο, 12^0), die wiederum ohne Reinigung bei 0° in 20 ml alkoholfreiem Chloroform nacheinander versetzt v/erden mit 1,5 nil Chloraeetylehlorid sowie mit 0,28 g NaOH in 20 ml Wasser. Dann belässt man das Zweiphasensystern unter heftigem Rühren 15 Minuten bei 0°, gibt anschliessend auf gesättigte wässerige NaHCO-Lösung, extrahiert mit Essigester und wäscht mit gesättigter wässeriger HaCl-LcIsung neutral- Hach dem Trocknen und arischliessendem Eindampfen der organischen Phase ergeben sich 220 mg

Methoxy-3a,9a-oxido-7a,

309850/1271 BAD original

(N-methyl-N-chloracetyl-amino)-^ ~5ß-pregnen, die ohne vorherige Reinigung und Charakterisierung 1 3/4 Stunden bei Zimmertemperatur in 10 ml einer 0,05 N...HCl-Lösung in abs» Methanol belassen werden. Dann gibt man auf wässerige NaHCO -Lösung, extrahiert mit Essigester urd wäscht mit gesättigter wässeriger NaCl-Lösung neutral. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhaltene Rohprodukt wird sehliesslich in Benzol-Essigesteril: l)-Lösung an Kieselgel chromatographiert. Dabei fallen I50 mg Kristalle des j[20S)-3ß-Methoxy-3a,9a-oxido~7a_J,lla-20--triacetoxyl4ß-hydroxy-l8-(N-methyl-N-chloracetyl-amino)-A -5ß-pregnen an^ deren Smp. nach einer Kristallisation 203-204° beträgt. [°Ü_D - + 39° (0,40). IR.: 335O (breit), 1730, 1645, 12^5·

I70 mg NaH-Dispersion v/erden durch viermaliges Waschen mit absolutem Pentan vom anhaftenden Mijieralöl befreit. Dann überschichtet man mit f> ml abs ο Benzol und gibt unter Argon 80 mg (20S)-3ß-Methoxy-3cc, 9a-oxido-7a, 110,20-triacetoxy-l4ß-hydroxy-l8-(N-Methyl-N-chloracetyl-amino)-A ■ ¹5ß-pregnen in 5 ml abs. Tetrahydrofuran zu. Sehliesslich setzt man noch einen Tropfen einer Lösung von 20 mg Aethanol in 10 ml abs. Benzol zu und kot;hi> unte-r*-

Argon und" Rührung während 2 Stunden. Dann gibt man 0,4 ml Methanol zu und kocht zur Hydrolyse der Acetatgruppierungen an C-7, C-Il und C-20 eine v/eitere Stunde. Dann gibt man auf gesättigte wässerige (NHj )„SO^-Lösung, extrahiert mit Essigester, wäscht mit g&- sättigter wässeriger NaCl-Lösung neutral, trocknet und dampft die organische Phase irn Vakuum ein. Dabei resultieren ^cj0 i-g rohes

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.(20S)-3ß-Methoxy-3a,9a-oxido-7a,lla,20-trihydroxy-14ßO,18N-[ep(oxy-2¹-oxo-äthanoj-N-methylimino)]-A -5ß-pregnen (IR.? 35OO (breit),

j die ohne,Reinigung in 4 ml Acetanhydrid-Pyridin-(l:I)-Gemisch über Nacht bei Zimrr.tertemperatur acetyliert v;erden. Dann dampft man im Vakuum ein und chromatographiert in Essigester-Methanol- (9:1) -Lösung. Dabei werden 4γ mg Kristalle des (20S)~3ß-Methoxy^a^a-oxido-ya-hydroxy-lla^O-diacetoxy-^ßO, l8lT-[ep(oxy- ■ (2*-oxo-äthano)-N-methyliniino)].-A -5ß-pregnens erhalten, die nach

einer Kristallisation bei 254-255° schmelzen, [α] = + Il4° (0,40).

■-./·*. IR. s 3510, 2860, 2840, l?30, I635, 1240.

.mg des so erhaltenen Produkts werden in 0,9"ml abs.

Pyridin mit 0,02 ml SOCIp 2 Stunden bei Zimmertemperatur belassen. Dann gibt man auf wässerige NaHCO--Lösung, extrahiert mit Essig- -ester und wäscht mit gesättigter wässeriger NaC3-Lösung neutral. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der oganischen Phase anfallende Rohprodukt wird im Laufmittelsystem Essigestcr mittels präparativer ,Dünnschichtchromatographie gereihigt. Dabei werden I5 mg dünnschichtehrornatographisch einheitliches (203)-3ß-Methoxy-3a,oa-oxido-lla,20-diacetoxy-l4ßO,l8 N-ep[(oxy-(2^!-oxo-äthano)-N-methylimino^N)^-A''^± -5ß-pregnadien in amorpher Form erhalten ο IRt 2840, 1730, 1Ö50 und I635 (Doppelbande) I250.

19 mg dieses Produkts werden in 3 ml abs« Aether mit 40 mg LiAlHj 5 Stunden gekocht. Dann zerstört man den Hydridüberschuss durch vorsichtige Zugabe von gesättigter wässeriger (Nllj, J-SO^₁-Lösung

* s C— ff

und gibt anschließend' auf 5~?^°Ζο wässerige ilH^-Lösung. Dann extra-

098bö/ 12/ 1

hiert man mit Essigester., wäscht mit gesättigter' wässeriger HaCl-Lösung neutral, trocknet und dampft die organische PhaSe im Vakuum ein. Das anfallende Rohprodukt wird mittels präparativer BUnnschichtchromatographie im System Cyclohexan-Chloroform-Triäthylamin-Methanol (16:4:1:1) gereinigt. Dabei resultieren 10 mg des einheitlichen (20S)-3ß-Methoxy-3a_s9a-oxido-lla_s20-dihydroxy-14ßO_s 18 N-[epoxyäthano-N-methyliinino)3-Ä ^s -5ß-pregnadiens in amorpher Form. IR: 3340, 2840, HOO₅ 990. Nach 2-maliger Kristallisation aus Aether-Hexan schmilzt das Produkt bei 106-107° .[cc]_D = - 33° (0.60).

10 mg dieses Produkts werden in 1_S5 ml 90-proz, wässerigem Aceton mit 1_S5 mg p-Toluolsulfonsäure 1 Stunde gekocht- Dann gibt man auf verdünnte wässerige 5,-proz» NIL,-Lö sung _s extrahiert mit Essigester und.wäscht mit gesättigter wässeriger NaCl-Lösung neutral. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase resultierende rohe Batrachotoxinin A wird im System Cyclohexan-€hloroform-Triäthylamin-Methanol-(16:4:l:l) präparativ auf Dünnschichtplatten gereinigt. Dabei resultieren 5 mg Batrachotoxinin A in amorpher Form, das sich als mit natürlichem Batrachotoxinin A nach Dünnschichtchromatogramm in den Systemen Cyclohexan-Chloroform-Triäthylamin-Methanol-(16:4:1:1 bzw. 16:4:1:2) und Essigester-Methanol-(4:l), sowie IR-, Massen und NM R-Sp,ektrum, identisch erweist.

Batrachotoxinin kann man aus dem genannten 3ß-Methoxy-3a,9aoxido-lla,20-dihydroxy-14ß0₅18N [ ep(oxyäthano-N-methylimino)]-Δ⁷'¹⁶-5ß-pregnadien in kristalliner Form wie folgt erhalten: 23 mg der. eben genannten Verbindung werden mit 12 mg p~Toluois.ulfonsäure in 3 ml 90-

309 8 50/127

proz. wässerigem Aceton während einer Stunde gekocht."Man Verdünnt mit Essigester, gibt auf 5-proz. wässerige Ammoniak-Lösung, und arbeitet wie oben auf. Nach DUnnschichtchromatographie wie oben beschrieben erhält man 14 mg Batrachotoxinin A, die nach Kristallisation aus Hexan - Aether bei 160-162° schmelzen [a]_ß = - 42 (0,45) IR, : 3580, 3350 (breit).

Bei dem von Witkop (Journal of the American Chemical Society 91, 3931 (1969) veröffentlichten NMR.-Spektrum von natürlichem Batrachotoxinin A handelt es sich um das Spektrum des entsprechenden Deut erοchlorides, das vorgängig zur NMR.-Aufnähme in durch Deuterosalzsäure verunreinigtem Deuterochloroform entstanden ist. Ueberdies mussten zusätzlich diverse Signalzuordnungen verändert werden. Die NMR-Werte für synthetisches und natürliches Batrachotoxinin A lauten: NMR.: 0,88/s CH₃~19, l_s40/d/j = 7 CH₃-21, 2,3O-2₅8O/div. bm CH₂ = 2¹,

2,32 + 3,21/2d/J, _{ς τς} -= 19 (zusätzliche Feinstruktur durch J₁ , ,,

J-J)J-J 15,16

-= 3 bzw- 2) CH₂ = 15 (bei Einstrahlung mit der Frequenz des Olefinprotons CH- 16 vereinfachen sich die beiden, zusätzlich aufgespaltenen Dublette zu zwei Dubletten mit J_{15 15} = 19). 2,35/s NCH₃, 2 ,71/s CH -18, 3,78/d/J_{n 1?} =9 (zusätzliche Feinstruktur durch J = 4) CH - 11, 3,55 + 4,05/2m CH₂-I¹, 4,46/q/j = 7 CH-20 (bei Einstrahlung mit der Frequenz von CH- -21 vereinfacht sich das Signal zu einem Singlett), 5,66/m CH-16, 6,24/d/Jg _η = 6 (zusätzliche Feinstruktur durch J_{6oc 7} = 2) CH-7 [CDCl₃ + D₂O]

MS (Massenspektrum) M⁺ = 417(3,5%), 330(100%).

Die Identität vom oben erhaltenen Batrachotoxinin A mit natürlichem Batrachotoxinin A wird ausser durch NMR.-Spektrum, auch

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auf Grund des IR.-Spektrums _s Massenspektrums_s sowie der Dünnschichtchromatogramme in den Systemen Essigester-Methanol=(4:1) sowie Gyclohexan-Chloroform-Triäthylamin-Methanol-(16:4:l:l) erwiesen.

2 mg natürliches Batrachotoxinin A werden in 0,5 ml 0,1 N methanolischer Salzsäure 30 Minuten bei Zimmertemperatur belassen. Dann gibt man auf eine gesättigte wässerige Natriumbicarbonat-Lösung und arbeitet wie üblich auf. Das resultierende Rohprodukt wird mittels präparativer DUnnschichtchromatographie im Laufmittel'system Cyclohexan - Chloroform - TriMthylamin - Methanol = ( 16:4:lsi) gereinigt und die dabei erhaltenen Kristalle werden einmal aus Aether-Hexan umkristallisiert. Das Produkt erweist sich identisch mit dem oben beschriebenen 3ß-Methoxy-3a_s9a-oxido-lla₃2Q-dihydroxy-14ßO_s ISN [ep (oxyäthano-N-methylimino)]- J^ ^s -5ß-pregnadien nach Misch - Smp.₃ Massenspektrum und DUnnschichtchromatogrammen in den Systemen Cyclohexan-Chloroform-Triäthylamin-Methanol= (16:4:1:1) _s Benzo1-Chloroform-Triä*thylamin-Methanol-(16:4:l:i) sowie Essigester-Methanol=(4:1).

Beispiel 2

,-'20O mg des (20B)-3ß-Methoxy-3a,9a-.oxido-lla,20-diacetoxyl4ß-methyl-thiomethoxy-l3-oxo-A -5ß-pregnen vjerden in 4 ml abs,, Benzol mit 2 ml gesättigter benzolischer Methylaminlösung 7 Stunden im Bombenrohr auf 80° erwärmt» Dann kühlt man ab und dampft im Vakuum ein» Die resultierenden'205 mg der rohen Schiffsehen Base des eingesetzten Aldehyds werden in 15 ml Methanol mit 200 mß

309850/12 71-BAO ORiGiHAU

Natriuinborhydrid in 1 ml Wasser IO Minuten bei 15 reduziert. Dann arbeitet man "auf und löst darauf das erhaltene Amin (200 mg) in 20 ml alkoholfreiem Chloroform. Bei 0 versetzt man diese Lösung unter heftigem Rühren mit 1,5 ml Chloracetylchlorid sowie l4o mg Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser. Nach 15 Minuten arbeitet man auf. Dabei· resultieren 250 mg rohes 3ß-Methoxy-3cc, 9a-oxido-lla, 20-diacetoxy-l4ß-methyl-thiorπethoxy-l8-(^Γ-methyl-N~Qhloracetyl-amino) -Δ -5ß-pregnen das wiederum ohne Reinigung 2 Stunden bei Zimmertemperatur in 20 ml 0.05 N-abs. KCl in Methanol belassen wird. Nochmalige Aufarbeitung und Chromatographie in Benzol-Essigester (l:l)-Lösung liefert schliesslich 80 mg .kristallines (20R)-3p-]fethoxy-3a,9a-oxido-lla,20-diacetoxy-l^Jlß-hydroxy-l8-(N-methyl-!'iehloracetyl-amino)-A -5ß-pregnen, das nach Reinigung durch Kristallisation den Smp. 176-178⁰J die Drehung [α] = + 35° (0,29) unö die IR-Banden 3350 (breit), 1725, 16*10, 12^5, aufweist und welches mit dem in Helvetica Chimica Acta 5^, P- 2793 (1971) beschriebenen als 3ß-Methoxy-3a,9a-Qxido-lla,20^-diacetoxy-l^ß-hydroxy-l8-(N-methyl

i6
N-chloracetyl-amino)-A ~5ß-pregnen bezeichnete Verbindung identisch

ist. · · .

. Die Ueberführung dieses Produkts gemäss den Angaben in HeIv.. Chimiea Acta loc. cit. in die dort als 3-O-Methyl-2of-7,8-dihydrobatrachotoxinin beschriebene Verbindung liefert das 2OR Epimere des 3~°-W^sthyl-7,8-dihydroepi-batrachotoxinin.A, aus dem man durch Verseifung der verätherten Hydroxygruppe in 3-Stellung in an sich bekannter Weise das 7i8-Dihy'dro_repi-batrachotoxinin A erhält.

309850/127 1

Beispiel 3

Das- (20S)~3£-l-5ethoxy~3a_i9ct-oxido-lla_i20-diäcetoxy-l4ii-

methyl-thiQir.e.irhoxy-18-οχο-Δ -5£-pregnen wird gemäss den im vor hergehenden Beispiel v/i ed ergebenen Anleitungen" in das (20S)-3jS-

chloracetyl-ainino)~A ~5ß-pregnen) übergeführt, wobei durch Chromatographie in Benzol-£ssigester-(1:1)-Lösung 213 mg dieser amorphen Verbindung erhalten werden. *
IR: 3*»50 (breit), 1725, 1^5, 1250.

320 mg Ka Η-Dispersion v/erden durch viermaliges Waschen mit absolutem- Pentan vom anhaftenden Mineralöl befreit. Dann überschichtet man mit 10 ml abs. Benzol und gibt unter Argon 228 mg des obigen Chloracetates in 10 ml abs. Tetrahydrofuran zu. Schliesslich setzt man noch einen Tropfen einer Lösung von 20 rag Aethanol 'in 10 ml abs. Benzol zu und kocht unter Argon und Rührung während 6 Stunden. Darauf wird auf 0- abgekühlt und der Hydridüberschuss vorsichtig mit gesättigter wässeriger (NHj₁)^O₄-Lösung zersetzt, liebliche Aufarbeitung und Chromatographie in Essigester ergeben schliesslich 15δ mg Kristalle des (20S)-3ß-Methoxy-3a,9a-oxiao-lla,20-diacetoxy-lⁱtß0,l8N-[ep(oxy-(2^f-oxo-äthano)-H-methylimino)]-A -5ß-pregnens. Smp. nach Kristallisation 106-168°.' [α]_β = +12° (i;i4).

1730, I634, I25O. ,- .

40 mg der erhaltenen Verbindung werden nun während 5 Stunden mit 100 mg LiAlH₁₁ in"10 ml siedenden abs. Aether reduziert. Nach Zerstörung des Hydridüberschusses.durch vorsichtige Zugabe von

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. gesättigter wässeriger (HH^)₂ ^S0i_i -Lösung γ/ird auf 5-pfoz." wässerige NH..-Lösung gegeben und wie üblich aufgearbeitet, Präparative Dünnschicht trennung im System Cyclöhexan-ChloroforKi-TriSthylamin-MsthanaL (16:4:1:1) ergibt 30 mg Kristalle des (20S)-3£-Metfcoxy-3a,9a-oxido-11a, 20-dihydroxy -1*ίβΟ, l8H-[ ep(oxyäthano-M-raethyliaino) ] -A^l6-5^-pregnen. Smp. nach eJner Kristallisation bei 15I-I52⁰. [α] =. +57° (0,33) IR.: 3600, 3^50 (breit), 2310, I105,.1000, 960.

36 rag der so erhaltenen Verbindung werden mit 28 mg p-Toluol- · sulfonsäure.in einem Gemisch aus 7 ml Aceton und. 0.7 ml V/asser 1 Stunde gekocht. Dann gibt man auf 5-proz. wässerige IiH-Lösung und arbeitet wie üblich auf. Präparative Dünnschichtchromatographie des Rohproduktes im System Cyclohexan-Chlorofora-Triäthylamin-Methanol-(l6:4:l:3) liefert 31 mg Kristalle von (203)-3p-Hydroxy-3a,9a- · oxido-lla,20-dihydroxy-l²tß0, l8N-[ep(oxyäthano-H-methylimino)] -Δ -~5ßpregnen (=7,8-Dihydrobatrachotoxinin A), die einmal umkristallisiert bei I69-I7O⁰ schmelzen. [a]_ß = +57° .(0,64), IR.: 3580, 3^00 (breit),' 2810, 1100, 1080, 1065., 1030, loio, looo, 960, 925> 855.^

Beispiel 4

Der im Beispiel 1 verwendete Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: ·

720 mg 3ß-Methoxy-3a,90-OxIdO-To^yUrOXy-Ha, 18-diacetoxy-20-oxo-5β-pregnan [HeIv. 5^. 2879 (1971)] v/erden in 30 ml Acetan-

309850/1271

hydrid-Pyridin-(l:l)-Gemisch unter Ng-Atmosphäre 6 Stunden bei Ί30⁰ acetyliert. Dann dampft man im Vakuum ein und chromatographiert in

Essigester-Chloroform-(1:1)-Lösung an Kiesclgel. Dabei resultieren 470 mg des 3ß-Methoxy-3a, 9a-oxido-7a, lla, -le-triacetoxy-^O-oxo-Sß-pregna.n, die einmal umkristallisiert'-bei lH6-lhj° schmelzen. [a]_D = + 81° (0,6-Ό. IR: 1735, 1710, " 12*5. ■

Zum wesentlich gle ichen Resultat gelangt man auch wenn man 4,8 g desselben Ausgangsstoffes mit 150 ml des gleichen Acetylierungsgemisch\ 20 Stunden bei 105 behandelt.

470 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-oxido-7oc,llcc,18-triacetoxy-20-oxo-5ß-pregnan werden in 40 ml CGI, mit 200 mg N-Bromsuccinimid unter Zusatz von 10 rng Azobisisobutyronitril unter externer Bestrahlung ' mit einer 1000/W Glühlampe ^5 Minuten gekocht. Dann filtriert man vom ausgefallenen Succinimid ab und dampft im Vakuum ein. Das resultierende rohe Bromierungsprodukt löst man in h0 ml abs. Dimethylformamid und erwärmt mit hjO mg LiBr und ^;!70 mg Li₀CO-, während 2 1/2 Stunden unter Ν_? auf I30 . Dann engt man im Vakuum ein, verdünnt rr.it Essigester und wäscht mehrmals mit V/asser. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase resultierende Rohprodukt chrcmatographiert man in Essigcster-Chloroform-Cl:l)-Gemisch an Kiecelgol.

Dabei v.'erden 2o5 mg Kristalle des 3ß-Methoxy-3c_J,9a-oxido-7a._F lic, 18-triacetoxy-20-οχο-Δ -5ß-pregnens erhalten, die einmal umkristallisiert bei 187-188° schmelzen, [fc] = + 53° (0,5η)« IH.: 1730, l©70, 1595,12*0; W. 235 (8550).- .

309850/1271 BAD ORIGINAL

265 mg des so erhaltenen Produktes und 110 mg N-Bromsuccinimiä sowie 10 ing Azobisisobutyronitril werden unter externer Bestrahlung wit einer 1000 Vi Glühlampe in ho ml CCl_Jt 20 Minuten gekocht. Dann kühlt man ab, filtriert vom ausgefallenen Succinimid ab und dampft im Vakuum ein. Das rohe Bromierungsprodukt erwärmt man unter M_ mit 265 mg LiBr und 265 mg Li₂CO in 20 ml abs. Dimethylformamid 15 I-li^ 'nuten auf..I3O⁰. Darauf dampft man im Vakuum ein, nimmt in Sssigester auf und wäscht mehrmals mit Wasser. Das nach dem Eindampfen

irn Vakuum anfallende Rohprodukt chromatographiert man in Benzol-Essigester- (1:1) -Lösung an Kieselgel. Dabei v/erden I85 mg Kristalle des 3ß-Methoxy-3a, 9cc-oxido-7a, lKi,l8-triacetoxy~20-oxo-A ■' -5ß-

prognadiens erhalten die einmal umkristallisiert bei 209⁰ schmelzen. [a3_D = + 227° (0,60). IR.: 1735, l64O, I53O, 1*65; 12^0. UV.: 3O9 " (IO9OO).

I87 des so erhaltenen Produkts werden in 18 nl CKCl-.-Methanol-(l00:l)-Gemisch mit I85 mg p-Nitroperbenzoesäure im Dunkeln 24 Stunden bei Zimmertemperatur epoxydiert. Dann verdünnt man mit

4· .

Essigester und wäscht nacheinander mit wässerigen Lösungen von NaJ,Na₂S₂0 ,NaCl, NaHCO und nochmals NaCl. Darauf wird über

On getrocknet, im Vakuum eingedampft und in Essigester-Chloroform- (1:1)-Lösung an Kieselgel chromatographiert. Dabei eluiert man IO9 mg Kristalle des 3jS-Methoxy-3a, 9a;l^ß, 15 β-dioxide-7a, lic, 18-triaeetoxy-20-oxo-Δ °-5.£-pregnens, die einmal urr.kristallisiert bei 199-200° schmelzen, t^.= + 33° (0,65). IR.: I735, l6?Ö, l6O5, I25O. UV.: 2hh (785Ο).

309850/1271

Dieselbe Verbindung kann auch in folgender Weise hergestellt werden:

516 mg 3ß-Methoxy-3a_s9a-oxido-7a,lla,18-triacetoxy-20-oxo-A * -5ß-pregnadien werden in 30 ml Chloroform-Methanol (100:1) Gemisch mit 219 mg (= 1,2-Aequiv.) p-Nitroperbenzoesäure und 3 mg 2,4,6-Tri-tert.-butylphenol als Radikalstabilisator versetzt und anderthalb Stunden unter Rückfluss gekocht. Man verdünnt dann mit Essigester und wäscht nacheinander mit ^wässerigen Lösungen von NaI, ^Na2^S2°3> ^NaC1> NaHCO₃ und nochmals NaCl. Die über Magnesiumsulfat getrocknete organische' Phase wird im Vakuum eingeengt und in Benzol-Essigester (4:1)-Lösung chromatographiert. Dabei eluiert man in den ersten Fraktionen 210 mg des 3ß-Methoxy-3cc,9a;14ß,15ß-dioxido-7a,lla-18-triacetoxy-20-oxo-A -5ß-pregnens, die nach 2-Umkristallisationen aus Aether-Hexan bei 199-200° schmelzen.

25O mg des so erhaltenen Produkts werden in Gegenwart von 375 mg 5-proz. Pd-BaSO₂,-Katalysator in einem Gemisch aus 28 ml Methanol und 2 ml Cyclohexen unter heftigem Rühren 3 Stunden bei einer Oelbadtemperatur von 120° gekocht. Dann filtriert man durch Celite vom Katalysator ab,.dampft im Vakuum ein und chromatographiert in Benzol-Methanol-(²K):1)-Gemi5ch an Kieselgel. Dabei werden · 155 .mg 3ß-Methoxy-3a,9a-oxido-7a, 11a,l8-triacetoxy-l^ß-hydroxy-20-οχο-Δ -5ß~pregnert in amorpher Form erhalten. IR: 3530, 1735., 1670* 1615, 125O; UV: 830 (9860). ·

205 mg des so erhaltenen Produkts werden in 20 ml 0_} 1 NaHCCL in 90~P^roz· wässerigem Methanol I5 Minuten unter N gekocht (OgI-badtempcratur 80 ). Dann verdünnt man mit Essigester, v.'äscht mit

309850/1271 BAD ORIOtNAU

gesättigter, wässeriger MaCl-Lösung neutral und dampft im Vakuum ein. und chromatographiert in Essigester an Kieselgel. Dabei werden 1'iO mg Kristalle des 3ß-Methoxy-3a,9a-oxido-7a, 3.la-diÄcetoxy-I^, 3£- dihydroxy-20-oxo-Δ -5ß-pregnens erhalten, die nach zweimaliger Kristallisation bei 222° schmelzen, [α] = - 4l° (0,50). IR.: 3600, 3^50, I73O/I655, I6IO,. 12-Ί0.. ..UV.: 236 (9960).

120 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-oxido-7a, lla-diacetoxy-l^ß^lß-dihydroxy-20-οχο-Δ -5ß-pregnen vier den r.jit 3 ^mS p-Toluolsulfonsäure während 10 Min. bei Zimmertemperatur in 3 ml 2,2-Diine thoxy propan gerührt. Dann gibt man auf wässerige NaKCO -Lösung, extrahiert mit Essigester und wäscht mit gesättigter wässeriger NaCl-Lösung neutral. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhaltene' Rohprodukt wird in Benzol-Essigester~(l:l)-Lösung an Kieselgel ehromatographiert. Dabei resultieren 100 mg Kristalle des (l4—> l8)-Acetonids von 3ß-Methoxy-3a,ga-oxido-7a, lla-diacetoxy-l^ß,18-dihydroxy-20-οχο-Δ -5ß-pregnens (Smp. 19^-195°, einmal umkristallisiert). _D = - 65⁰ (0,60), IR. :. I73O, 1665,' I62O, 12-'JO. UV.: 236 (9580).

■^0 mg des (I^—^l8).-Acetonids von

9a-oxido-7a,Ila-diacetoxy-l4ß,l8-dihydroxy-20-oxo-A -5ß-pregnen Vierden in 3 ml abs. Dioxan mit ΙβΟ mg Li[Al(t-Amyloxy)-,H] 15 Minuten bei 80° reduziert. Dann gibt man auf gesättigte wässerige (NH^)pSO^- Lösung, extrahiert mit Essigester und wäscht anschliessend mit gesättigter wässeriger NaCl-Lösung neutral. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase ergaben sich ^O mg Piohnrodukt, die in

309850/1271

--43 - - ■

Methylenehlorid-Methanol-(100;l)-Lösung an Kieselgel ehromatogra.-phiert werden. Dabei eluiert man zuerst 23 mg (14-^13)-Acetonid von (20R)-3ß-Methoxy-3a,Οα-οχϊΰρ-γα, lla-diacetoxy-l-'iß, 18,20-trlhydroxy-Δ -5ß-pregnen, die nach einer Kristallisation bei 206-207 schmelzen, [α] = - 33° (0,45). IR.:3^60 (breit), 1730, 1240.

Spätere Fraktionen liefern 7 mg (lh—>18)-Acetonid von •(20S)-3ß-Methoxy-3a,9a-oxido-7ä,lla-diacetoxy-l^ß,l8,20-trihydroxy-

Δ -5ß-pregnen, die nach Kristallisation bei I6O-I6I schmelzen. [a3_D = - 36° (0,50). IK.: 3590, 3^50 (breit), I73O, 1240. .

200 mg des verwendeten Ausgangsmaterials v:erden in I5 ml abs. Methanol bei -30 mit 200 mg festem' NaBH^ versetzt. Dann belässt man unter Rühren während 24 Stunden bei -30°, wobei nach 5 Stunden nochmals 100 mg NaBIk zugegeben we.rden. Darauf wird mit Essigester verdünnt und mit gesättigter wässeriger ITaCl-Lösung neu-'tral gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen

• ■ ·

Phase wird v/ie oben chromatographlerto Dabei.werden zuerst 50 mg der oben beschriebenen (20R)-Verbindung eluiert, welche nach 2-maliger Kristallisation aus Aether-Hexan bei 215° schmilzt. Spatere Fraktionen ergeben 120 mg der oben beschriebenen (20S)-Verbindung.

120 mg (14—>18)-Acetonid von (20S)-^-Msthoxy^a, 9aoxido-7a, lla-diaeetoxy-l^ß, 18,20-trihydroxy-A^lD-5ß-pregr.en werden in 5 ml Acetanhydrid-Pyridin-(l:l)-Gemisch 3 Stunden bei Zii

temperatur acetyliert« Dann dampft man in Vakuum ein, wobei 125 r.:g *i8)-Aeetonid von (20S)-3M-tethoxy-3a,9a-oxido-7=..lla,2O-

triacetoxy-l4ß,l8-dihydroxy-A^l6-5ß-pregnen (IR:.: 1730. -12^) er-

3 0 9850/1271. _v

halten, werden, die ohne Reinigung in 6 ml abs. Methanol mit einer Lösung von 6 mg p-Toluolsulfonsäure in v/eiteren 6 ml abs. Methanol 15 Min. bei'Zimmerteiriperatur umgesetzt v/erden. Dann verdünnt man

mit Essigester, wäscht mit gesättigter wässeriger NaCl-Lösung neutral, dampft im Vakuum ein und kristallisiert das Rohprodukt (115 mg) aus Aether-Hexan. Man erhält so,das (20S)-3ß-Methoxy-3a,9a-oxido-7a, lla,20-triacetoxy-14ß,18-dihydroxy-A -5ß-pregnen vom Smp. 172-173° [cx3_D = + 48° (0,35), IR: 3580, 3460 (breit), 1730, 1240.

l60 mg (20S)-3ß-Methoxy-j5a,9a-oxido-7a,lla_J20-triacetovy-

-5ß-pregnen werden in 3 ml abs. Dirnethylsulfoxyd gelöst, mit 3 ^¹ abs.- Acetanhydrid versetzt und über !lacht bei temperatur belassen. Dann gibt man auf eiskalte wässerige NaHC0., Lösung, extrahiert mit Essigester und wäscht mit viel V/asser neutral Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhaltene

V-

Rohprodukt wird'in Benzol-Essigester-(3:l)-Lösung an Kieselgel chrc-

matographiert. Dabei werden I30 mg Kristalle -des (20S)~3ß-Methoxy-' 3a,9a-oxido-7a, 11a, 20-triacetoxy-l4ß-0--methylr"thiorr.ethoxy-l8-oxo-A -5ß-pregnen erhalten, die nach Kristallisation bei 125-126° ..schmelzen.

[cc]_D = + 25° (0-.40). IR. : 27^0, 1730, 1240.

309850/1271

Beispiel 5

Der im Beispiel' 2 verwendete Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:'

2 g 3ß-Methoxy-3a,9a-oxido-lla-acetoxy-l^ß_Jl8-dihydroxy- 20-οχο-Δ '-5ß-pregnen werden mit 60 mg p-Toluolsulfonsäure in 80 ml 2, 2-Dirnethoxypropan 20 Minuten grührt. Dann wird mit wässeriger Natriumbikarbonat-Lösung neutralisiert und aufgearbeitet. Einmalige Kristallisation des Rohproduktes sowie Chromatographie der dabei resultierenden Mutterlauge in Eenzol-Essigester-(l:l)-Lösung liefert insgesamt 1,9 g des· (iHß, -^18)-Acetonids von 3ß-Methoxy-3a, pa-oxido-oxido-lla-acetoxy-l^ß, l8-dihydroxy-20-oxo-A -5ß-pregnens, Smp. 183-18^°. [α]_β = -4γ° (0,38) IR: 1730, 1665, I6I5, I37O (stark), 12^0. UY 239 (83ΟΟ)

^tOO mg des (l4 >18)-Acetonids von 3ß-Methoxy~3a,9a-oxido-

lla-acetoxy-l4ß,l8-dihydroxy-20-oxo-A -5ß-pregnen v/erden in 30 ml abs. Dioxan mit 1,2 g Tri-tert.amyloxy-lithium-aluminiumhydrid während 20 Minuten bei 80 reduziert. Aufarbeitung und Chromatographie in Methylenehlorid-Methanol-(50:l)-Lösung ergeben 213 mg des (l^l\ —> 18)-Acetonids von (20R)-3ß-Methoxy-3a,9a-oxido-lla-acetoxy-l^iß,l8,20-trihydroxy-Δ -5ß-pregnen sov/ie 77 mg des (l4 —^ l8)-Aeetonids von (2qS)-3ß-Methoxy-3a,9a-oxido-lla-acetoxy-l^ß,l8,20-trihydroxy-A^ie-5ß-pregnen.

'331 mg des (lh —^ 18)-Acetonids von (20R)~3ß-Methoxy-

A¹

-5ß-pregnen v;erden über Nacht bei Zimmertemperatur in hO ml Acetanhydrid-Pyridin-

3 0 9-850/1271

(1:1)-Gemisch acetyliert. Dann dampft man im Vakuum ein und filtriert das Rohprodukt in Methylenchlorid an neutralem Aluminiumoxyd (Akt. III). Dabei resultieren 320 mg amorphes (l4 >l3)-

Acetonid von '(20R) ^ß-Methoxy^a,9a-oxido-lla,20-diacetoxy-l4ß, 18-dihydroxy-Δ¹ -5ß-pregnen. IR: 1730,^1240.

33° rag des (l4 ^ 18)-Aeetonids von (20R)~3ß-Methoxy-

3a,9(X-OXIdO-Ha,20-diacetoxy-l4ß,l8-dihydroxy-A -5ß-pregnen löst man in HO ml Methanol und vorsetzt mit einer Lösung von ^O mg p-Toluolsulfonsäure in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 4 ml V/asser. Dann lässt man 1 3/4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und arbeitet anschliessend auf. Dabei resultieren 2S0 mg (20R)-3ß-Methoxy-3a_J 9a-oxido-lla, 20-diacetoxy-l'iß, l8-dihydroxy-A^l6-5ßpregnen, die nicht gereinigt werden. IR: 355O (breit), 3^00 (breit), I73O, I25O. '■

26O mg (20R)-3ß-Methoxy-3a,9a-oxido-lla,20-diacetoxy-l4ß, 18-dihydroxy-Δ -5 β-pre gnen v/erden in 6 ml abs. Dircethylsulfoxyd gelöst, mit δ ml abs. Acetanhydrid versetzt und 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann arbeitet man auf und chromatographiert das angefallene Rohprodukt in Benzol-Essigester (4:1)-Gemisch. Dabei erhält man 220 mg (20R)-3ß-KGthoxy-3a,oa-oxido-lla,20-diacetoxy-l4ß-._B"₁e-thyl-tiiior:;etLoxy-l8-oxo-A^J"⁰-5ß-Dres!-ien in ar.orpher Form. IR.: 2750, 1735, 1945-

309850/ 1271 BAD

Beispiel 6

Der irss Beispiel 3 verwendete Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: ■

2 β 3ß-Methoxy-3a,9a-oxido-lla-acetoxy-l^ß,l8-dihydroxy-

i6 ■ ^- ·

20-οχο-Δ ' -5ß-pregnen werden mit 60 mg p-To.luolsulfonsäure. in 80 ml 2,2-Dimethoxypropan 20 Minuten grührt. Dann v.^Tird mit wässeriger Natriumbikarbonat-Lösung neutralisiert und aufgearbeitet. Einmalige Kristallisation des Rohproduktes s"ov;ie Chromatographie der dabei resultleidenden Mutterlauge in Benzol-E3sigester-(l:l)-Lösung liefert insgesamt 1,9 g des (l^ß,-3.l8)-Acetonids von 3ß-Methoxy-30;, oa-oxido -llc-acetoxy-l4ß_J l8-dihydroxy-20-oxo-A -5ß-pregnens, Smp. 183-18^°. [a]_D = -^7° (0,38) IR: 1730, 1665, I615, I37O (stark), 12^0» UV 239 (83ΟΟ)

700 mg des {lh p- 18)-Aeetonids von 3ß-Methoxy-30,90-0x100-

lla-acetoxy-l4ß,l8-dihydroxy-20-oxo-A -5ß-pregnen kühlt man gelöst in 50 rnl abs. Methanol auf -30 und fügt 5OO mg festes Natriumborhydrid zu. Dann rührt man I9 Stunden bei -30 , arbeitet auf und chroniatographiert in Methylenchlorid-Methanol-(50:l)-Lösung. Dabei -werden zuerst 121 mg des (l4 —^18)-Acetonid von (20R)-3ß-Methoxy-3a,oa-oxido-Ila-acetoxy-l4ß,l8,20-trihydroxy-A -5ß-pregnen eluiert. Spätere Fraktionen ergeben 462 mg des entsprechenden (20S)-Epimeren.

495 mg des (lifp—^ 18)-Acetqnids von (20S)-3A-HetKo^y-3<x,o«- oxido-lla-a-cetoxy-l^ß, 18, 20-trihydroxy-A " -5ß-pregnen vrerden über

309850/1271

Nacht bei Zimmertemperatur in 60 ml Acetanhydrid-Pyridin (1-ί-ί) Gemisch acetyliert. Dann dampft man im Vakuum ein und filtriert das Rohprodukt in Methylenchlorid an neutralem Aluminiumoxyd (Akt. III). Dabei resultieren 501 mg amorphes (l4ß—=>l8)-Acetonid von (20S)-3ß-Methoxy-3a_jaa_ oxido-lla^O-diacetoxy-l'lßjlS-dihydroxy-A¹ -5ß-pregnen. IR 1730, 12*10.

53Ο mg des (Ik > 18)-Acetonids von (20S)~3ß-Methoxy-

jSa^a-oxido-lla., 20-diacetoxy-l^ß, lS-d'ihydroxy-A¹ -5ß-pregnen werden in 35 ml. abs. Methanol mit 15 mg p-Toluolsulfonsäure I5 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Aufarbeitung und einmalige Kristallisation des Rohproduktes aus Methylenchlorid-Hexan ergeben 398 mg Kristalle des (203)-3ß-Methoxy-3c_i9a-oxido-lla_J(20-diaeetoxy-l^ßjlS-dihydroxy-A -5ß-pregnen von Sinp. I75-I76⁰ [d_D= -1° (0.65). IR: 3520, 3^00, I725, 1250.

298 mg (20S)~3ß-Methoxy-3a_i9a-oxido-lla_J20-diaeetoxy-l4ß, l8-äihydroxy-A -5ß-pregnen v/erden in 9 ml Dimethylsulfoxyd-Acetanhydrid-(l:l)-Gemisch v/ie im vorhergehenden Beispiel umgesetzt, dann aufgearbeitet und in Benzol-Essigester-(2:l)-Lösung chromatographieri Es resultieren so 255 mg Kristalle des (20S)-3ß-Fiethoxy-3a_J,9a-oxidolla_J20-diacetoxy-lⁱfß-methyl-thiomethoxy-l8-oxo-A -5ß-pregnen vom Smp. 114-115°. [c0_D = + 2'I- (0.75), IKi 2830, 27^JK>, 1735, 1245-

3098 50/1 271
BAD ORIOiNAL

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

(D

in welcher P eine der beiden folgenden Partialformeln bedeutet

H Ji

a)

20 S Konfiguration . 201 Koniicuration

worin R eine freie veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, R.. eine freie oder geschlitzte Oxogruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoff atom, R„ zwei Wasserstoffatome, bzw. ein Wasserstoffatom neben einer 7,8-Doppelbindung, eine freie oder geschützte Oxogruppe

oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer freien, veresterten oder verätherten Hydroxygruppe, R₃ Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe oder

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eine monocyclische niederaliphatische Aralkylgruppe, R₂. zwp»i Wasserstoff atome bzw. ein Wasserstoffatom neben einer 9*11-Doppelbindung oder eine freie oder geschützte Oxogruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, IL. ein Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R, zusammen mit R eine 3-Hydroxy-3,9~oxidogruppe oder eine solche Gruppe mit verätherter oder veresterter 3-Hydroxygruppe und R/- zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe bedeuten, und in welcher in einer der 4-, 5- oder 5*6-Stellungen und/oder gegebenenfalls, im Falle dassrR bzw. R₂, ein Η-Atom bedeutet, auch in einer der 7^8 und/odei • 9jll.-Stellungen Doppelbindungen vorhanden sein können, und· ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

(III)

worin R^ Rg, R^, R und P die für Formel I angegebene Bedeutung haben, und in v/elcher in einer der 4,5- oder 5,6-5teilung und/oder gegebenenfalls, im Falle dass Rp bzw, R₁₁ ein II-Atom bedeutet, auch in einer der 7,8- und/oder 9, ll.-Stellung Doppelbindungen vorhanden s,ein können und worin V/ eine verätherte Hydroxy gruppe bedeutet, rr.it einem aliphatischen Amin der Formel R₇ - NHp, worin. R₇ die oben fUr

309850/1271

BAD

die Formel I angegebene Bedeutung besitzt^ bzw. mit Ammoniak umsetzt, die erhaltene Schiffsche Base mit einem Alkaliborhydrid oder einem anderen komplexen Leichtmetallhydrid von geringerer Bazizität

als die Alkaliborhydride zum entsprechenden Amin reduziert, dieses mit einem Halogenessigsäurehalogenid umsetzte die so erhaltenen . Verbindungen der Partialformel · .

(IV)

worin TL, R^, P und W die obige Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom darstellt, mit einer starken Säure, behandelt _s wobei die Gruppe W in die Hydroxygruppe,übergeführt wird, die erhaltenen Verbindungen durch Behandlung mit einem, basischen Mittel eyelisiert, und., wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen der Formel

309850/127

v/oriii R,. - Rn. und P die für Formel III angegebene Bedeutung haben und in welcher gegebenenfalls wie für Formel III Doppelbindungen vorhanden sind, in beliebiger Reihenfolge die Lactamgruppierung mittels eines komplexen Hydrids zur entsprechenden Aminogruppe reduziert und/oder veresterte Hydroxygruppen oder Aethergruppen oder geschützte Oxogruppen in Freiheit setzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert und/oder eine gebildete
freie Hydroxygruppe R₂ gegebenenfalls nach vorgängigem Schutz
v/eiterer vorhandener freier Hydroxygruppen,, unter Bildung einer 7,8-Doppelbindung abspaltet, und/oder eine freie Hydroxygruppe R₂, zur Oxogruppe dehydriert..

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Ausgangsstoffe mit dem Amin der Formel
JL· - NHp bei erhöhter Temperatur in einem inerten organischen
Lösungsmittel vornimmt.

3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung im Temperaturbereich von ca. 80 - 15O vornimmt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass man einen aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch K, dadurch -Gekennzeichnet, dass man Benzol oder Toluol verwendet.

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6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-5, dadurch gekennzeichnet, dass man im geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in Gegenwart eines Wasser-bindenden Molekularsiebes arbeitet. -

7. ' Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass . man die Umsetzung der Ausgangsstoffe mit dem Amin der Formel R₂^-NII bei erhöhter Temperatur ohne Lösungsmittel vornimmt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Reduktion der Schiff'sehen Base zum entsprechenden Arnin

' ein Alkalimetallborhydri^:« verwendet und bei Zimmertemperatur arbeitet. " .

9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Reduktion der Schiff'sehen Base zum·' entsprechenden Amin ' ein komplexes Leichtmetallhydrid verwendet, welches eine geringere Basizität als die Alkaliborhydride besitzt.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumborhydrid in einem niederen Alkanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Umsetzung des durch Reduktion der Schiff'sehen Base erhaltene Amins rait einem Kalogenessigsäurehalogenid in Gegenwart einer Base bei Raumtemperatur arbeitet.

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12. Verfahren, nach Anspruch 11,- dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd, als Base verv.'endet, und in 'wässeriger Lösung arbeitet. '

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ChloresSigsäurechlorid verwendet.

14. Verfahren nach Anspruch 1; dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung der Verbindung der Partialforrnel IV durch Einwirkung eines säurebindenden Mittels vornimmt.

15. ' Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Metallhydroxyd, wie Silberhydroxyd als säurebindendes Mittel verwendet.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Silberhydroxyd, Natriurrjhydroxyd oder Kaliurnhydroxyd verwendet.

17· Verfahren nach Anspruch I¹I₃ dadurch gekennzeichnet* man ein Alkalimetallcarbonat als säurebindendes Mittel verwendet.

18. 'Verfahren nach Anspruch lh_} dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalirnetallalkoholat als säure bindendes Mittel verv:endet

19· Verfahren nach Anspruch lh, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Metallhydrid als säurebindendes Mittel verv/endet.

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20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, das: man Natriumhydrid verwendet.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 14-20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung in einem Kohlenwasserstoff, einem Aether oder einem Alkohol ausführt.

22. .Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung in einem Gemisch von Benzol und Tetrahydrofuran ausführt. -

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass

man ein Gemisch im Verhältnis lsi gegebenenfalls -in Anwesenheit voji • katalytischen Mengen eines Alkohols verwendet.

2h. Verfahren nach Anspruch I₅ dadurch gekennzeichnet, dass man zur Reduktion der Lactamgruppe in Verbindungen der Formel V ein komplexes Metallhydrid verwendet.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man Leichtrnetallhydrid wie ein Alkalimetall-aluminiurnhydrid verwendet.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man Natrium- oder Lithiumaluminiunihydrid in. einem Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet.

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2?. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man geschützte Oxo- oder Hydroxygruppen in an sich bekannter V/eise durch saure bzw. alkalische Hydrolyse in Freiheit set2.t.

28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man veresterte Hydroxygruppen durch Behandlung mit komplexen Leichtmetallhydriden vom Typus des Lithiumaluminiumhydrids in Freiheit setzt. '

29· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung oder Verätherung von freien Hydroxygruppen und/oder die Dehydrierung einer 11-Hydroxygruppe zur Oxogruppe in an sich bekannter V/eise ausführt.

50. Verfahren nach Anspruch' 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung einer Hydroxylgruppe in- 7-Stellung in an sich bekannter Weise ausführt.

31. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Abspaltung der Hydroxygruppe mit einem Säurehalogenid in Gegenwart einer tertiären Base behandelt.

32. Verfahren nach Anspruch J>1, dadurch gekennzeichnet, dass man Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridin bei Zimmertemperatur verwendet.

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33· Ve'rfahren nach einem der Ansprüche 3^{1 uric}* 3², dadurch gekennzeichnet, dass man vor der Dehydratisierung andere freie Hydroxygruppen, wie in 11- und/oder 20-Stellung vorher unter milden Bedingungen selektiv acyliert. '

34. ' Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Spaltung der Aethergruppe W zur freien 14-Hydroxygruppe durch Behandlung mit einer starken Säure oder mit Chloramin P in Dioxan-Wasser bewirkt..

35. Verfahren nach Anspruch }4, dadurch gekennzeichnet, dass man verdünnte Salzsäure in.einem niederaliphatischen Alkohol bei Zimmertemperatur verwendet. -

3β· Verfahren nach einem"der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe gemass Anspruch 1 verwendet, in welchen veresterte Hydroxygruppen sich von Carbonsäuren mit I-I8-Kohlenstoffatomen und verätherte Hydroxygruppen sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlens t of fat piiien ableiten und eine Ik -Hydroxy gruppe auch mit einem 2-Thiapropanel verethert sein kann.

Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe gemäss Anspruch 1 verwendet, in Vielehen veresterte Hydroxygruppen sich von niederaliphatischen Carbonsäure mit 1-6-C-Atomen ableiten und eine Kydroxygrisppe in lk-Steilung mit einem 2-Thiapropanol mit 2.-8 C-Atomen verät-hert ist.

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38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln

AcO

R¹O

AcO,,

O OAc Tr

in v;elchen W eine mit einem 2-Thiapropanol mit 2-8 C-Atomen verätherte Hydroxygruppe, R¹ eine niedere. Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen.,

Tl" zv/ei Wasserstoffatome oder die Gruppe *\_H ° , und wobei Ac. niederaliphatische Acylgruppen mit 1-6 C-Atomen bedeuten, darstellen,

als Ausgangsstoffe verwendet.

39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R¹ in den angegebenen Formeln eine Methylgruppe, A Acetylgrüppen und W die Methyl-thio-methoxygruppe-O-CH,,-S-CHL darstellen.

40. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, 'dadurch gekennzeichnet, dass man die optiönellen Massnahmen gemäss Anspruch 1 in folgender Reihenfolge ausführt:

Reduktion der Lactamgruppe, Freisetzung von verätherten oder veresterten Hydroxygruppen, gegebenenfalls nach vorgängiger Dehydrierung einer 11-Hydroxygruppe zur Oxogruppe.

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41. Verfahren nach einem der Ansprüche 38,39 und 40, dadurch gekennzeichnet, dass man 7,8-Dihydrobatrachotoxinin A oder 7,6-Dihydro-epi-batrachotoxinin A oder ihre Ester und Aether herstellt.

42. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche 1-39, dadurch gekennzeichnet, dass man die optioneilen Massnahmen gemMss Anspruch 1 in Verbindungen, welche eine veresterte Hydroxygruppe in 7-Stellung aufweisen, in folgender Reihenfolge ausführt: Behandlung mit nicht reduzierenden alkalischen Mitteln zur Verseifung sämtlicher vorhandener veresterter Hydroxygruppen, selektive Acylierung der Hydroxygruppen unter milden Bedingungen, ausser der 7-Hydroxygruppe, Abspaltung der 7-Hydroxygruppe unter Ausbildung der 7,8-Doppelbindung, Reduktion der Lactämgruppe zur Amingruppe und gegebenenfalls Freisetzung von veresterten und/oder verätherten Hydroxygruppen.

43. Verfahren nach einem der Ansprüche 38₅39 und 42, dadurch gekennzeichnet, dass man Batrachotoxinin A, Epi-batrachotoxinin A, oder ihre Ester und Aether herstellt.

44. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, äass man von einer Verbindung der Formel VI oder VII des Anspruchs 38 ausgeht, in welcher R" 2 Η-Atome bedeuten und die übrigen Substituenten die im Anspruch 38 gegebene Bedeutung haben, nach dem Verfahren der Formel V entsprechende Verbindungen hers.tellt," in diesen die Lactam·· gruppe reduziert und, wenn erwünscht, die verätherte■Hydroxyrrupcc

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BAD ORIOIWkL

in 3-Stellung und/oder veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setst und/oder freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert.

45. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel VI oder VII des Anspruchs 38 ausgeht, in welcher R" die Gruppe %^„ bedeutet, nach dem Verfahren des Anspruchs 1 der Formel V entsprechende Verbindungen herstellt, in-diesen durch alkalische Behandlung die veresterten Hydroxygruppen in Freiheit setzt, durch Acylierung unter milden Bedingungen die 11- und 20-Hydroxygruppen in veresterte Hydroxygruppen überführt, durch Behandlung mit einem dehydratisierenden Mittel die 7-Hydroxygruppe unter Bildung der 7,8-Doppelbindung abspaltet, sodann die Lactamgruppe zur Amingruppe reduziert, und, wenn erwünscht, die verä'therte Hydroxygruppe in 3-Stellung und/oder veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert und/oder veräthert.

46. Verfahren nach einem der Ansprüche 38-39j dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel VI oder VII des Anspruchs 38 ausgeht, in welcher R" die Gruppe '"X₀ ⁰ bedeutet, nach dem Verfahren des Anspruchs 1 und eventuell weiterer Ansprüche der Formel V entsprechende Verbindungen herstellt, in diesen durch Behandlung mit einem komplexen Leichtmetallhydrid vom Typus des Lithiumaluminiumhydrids die Lactamgruppe zur Amingruppe reduziert und gleichzeitig alle veresterten Hydroxygruppen in Freiheit setzt, durch Acylierung unter milden Bedingungen die 11- und 20-

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Hydroxygruppen in veresterte Hydroxygruppen Überfuhrt, durch Behandlung mit einem dehydratisierenden Mittel die 7-Hydroxygruppe unter Bildung 'der 7,8-Doppelbindung abspaltet und wenn erwünscht, die. verätherte· Hydroxygruppe in 3-Stellung und/oder veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzt und gewünschtenfalls so erhaltene freie Hydroxygruppen verestert ^oder verethert.

47. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass man 7,8-Dihydro-batraehotöxinin A oder 7,8-bihydro-epi-batrachotoxinin A oder ihre Ester herstellt.

48. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass man Batrachotoxinin A oder Epi-batrachotoxinin A oder ihre Ester herstellt. < - '

49. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I des Anspruchs 1 herstellt, worin veresterte Hydroxygruppen sich von Carbonsäuren mit 1-18-Kohlenstoffatomen und verätherte Hydroxygruppen von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten.

50. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I des Anspruchs 1 herstellt, worin veresterte Hydroxygruppen sich von niederalipha-.tischen Carbonsäuren mit 1-6-C-Atomen ableiten.

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51. Verfahren nach einem der vorangehenden AnsprUchV, '"dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I des Anspruchs 1 herstellt, in welchen eine 20-Hydroxygruppe mit einer Pyrrol-2-oder Pyrrol-3-carbonsäure oder deren im heterocyclischen Anteil durch ,niedere Alkylgruppen substituierte Derivate verestert ist.

52. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

(II)

Y >

N R,

in welchen ^P die für Formel I des Anspruchs 1 angegebene Bedeutung besitzt, worin R eine freie oder veresterte' Hydroxy gruppe, R^ zwei V/asserstoffatome oder eine Oxogruppe, R eine Niederalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, X eine freie veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, Y eine freie oder veresterte .Hydroxygruppe zusammen mit einem V/asserstoff atom oder die Oxogruppe und Z ein Wasserstoffatom oder eine e oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten und welche gegebenenfalls, wenn Z ein Η-Atom bedeutet, auch eine 7j8-Doppelbindung enthalten können und/oder ihre Salze herstellt.

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53. Verfahren nach Anspruch 51* dadurch gekennzeichnet,, dass man Verbindungen, in denen eine veresterte Hydroxygruppe sich von einer Carbonsäure mit 1-18 C-Atomen ableitet, oder ihre Salze herstellt.

54. Verfahren nach einem der Ansprüche 51 oder 52, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 51 angegebenen Formel, in v/elcher veresterte Hydroxygruppen X,Y und Z solche sind,' die sich von niederaliphatischen Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen ableiten-, während eine veresterte Hydroxygruppe R in 20-Stellung eine von einer Pyrrol-2-oder Pyrrol-3-carbonsäure oder ihrer im heterocyclischen Anteil durch niedere Alkylgruppen substituierte Derivate •abgeleitete veresterte Hydroxygruppe ist, oder ihre Salze, herstellt. . ·

54. Verfahren nach einem der Ansprüche hl. und 51-53> dadurch gekennzeichnet, dass man 7,8-D5hydro-batrachotOxinin A oder 7,8-Dihydro-epi-batrachotoxiniri A herstellt und, wenn erv/wiSchf, diese in ihre 20-Ester von Pyrrol-2-oder Pyrrol-3-carbonsäure oder ihren im heterocyclischen Anteil durch niedere Alkylgruppen substituierte Derivate überführt und gegebenenfalls ihre Salze herstellt.

55. Verfahren nach einem der Ansprüche ^3 und 51-53* dadurch gekennzeichnet, dass, man Batrachotoxinin A oder Epi-batrachotoxinin A herstellt und, wenn erwünscht, diese- in ihre 20-Ester von Pyrrol-2-oder Pyrrol-3-carbonsäure oder ihren im heterocyclischen Anteil durch niedere Alkylgruppen substituierte Derivate überführt.

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56. ' . Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 20-Ester des 7,8-Dihydro-batrachotoxinin A oder 7j8-Dihydroepi-batrachotoxinin A herstellt, welche sich von.der 2,4,5-^ririmethylpyrrol-3-carbonsäure, der 2,4-Dimethyl-pyrrol-3-carbonsäure oder der S-Aethyl-^-rnethyl-pyrrol-carbonsäure ableiten.

57. Verfahren nach Anspruch' 55* dadurch gekennzeichnet, dass man einen 20-Ester des Dihydro-batrachotoxinin A oder Epi-batrachotoxinix A herstellt/ welche sich von der 2,4,5-Trir;'.ethyl-pyrrol-3-car-bonsäure, der 2,4-Dimethyl-pyrrbl-3-carbonsäure oder der 2-Aethyl-4-methyl-pyrrolcarbonsäuren.

Verbindungen der Formel

in welcher P eine der beiden folgenden Partialformeln bedeutet

H -

b)

20 S Konfiguration.

^R. /^H

20 R Konfi^ration

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ORIGINAL INSPECTED

worin R eine freie, veresterte, oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, R-. eine freie oder geschützte Oxogruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit .einem V/asserstoff atom, Rp zwei Wassers toff atome, bzw. ein Wassers toff atom neben einer 7j8-Doppelbindung, eine freie oder geschützte Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer freien, veresterte»} oder verätherten Hydroxygruppe, R, Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe oder eine mono eye Ii sehe niederäliphatische.-Ara-lky-lgruppe, Rj, zwei Wasserstoff atome bzw. ein Wasserstoffatom" neben einer 9j 'll-Doppe-ibinduns .oder eine freie oder geschützte Oxogruppe oder eine freie, veresterte 'oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, R,- ein Wassers toff atom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R zusammen mit R^ eine J>-llyäroxy-J)_}S)-oxlaogr\ipr>e oder eine solche Gruppe mit verätherter oder veresterter 3-Hydroxygruppe und R^ zv/ei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe bedeuten, -und in welcher in einer der 4,5- oder 5j6-Stellungen und/oder gegebenenfalls, im Falle dass R_ bzw. Rj, ein Η-Atom bedeutet, auch in einer der 7j8 und/oder 9*11-Stellungen, Doppelbindungen vorhanden sein können, und ihrer Salze, mit Ausnahme des Batrachotoxinins A und seiner 20-Ester von Pyrrol-2-oder Pyrrol-3-carbonsäuren und ihrer Alkylsubstituierten Derivate und ihrer ίί-Älky !-Derivate und des 3-0-Methyl-7,8-dihydro-epi-batrachotoxinin A.

59. Verbindungen nach Anspruch 58, worin sich veresterte Hydroxygruppen von Carbonsäuren mit I-I8-C-Atomen und verätherte Hydroxygruppen von Alkoholen mit 1-8-C-Atomen ableiten.

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60. Verbindungen nach Anspruch 58, worin, sich veresterte Hydroxygruppen von niederaliphatischen Carbonsäuren mit 1-6 C-Atornen ableiten und verätherte Hydroxygruppen von niederaliphatischen Alkoholen mit 1-3 C-Atomen.

Verbindungen der Formel

(II)

worin P die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt, wobei die Gruppe R eine freie oder mit einer der oben angeführten Carbonsäurer. veresterte Hydroxygruppe darstellt, R/- zwei V/asserstoffatcme oder eine Oxogruppe, R₇. eine Niederalky!gruppe mit 1-6 C-Atomen, X eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, Y eine freie cder veresterte. Hydroxygruppe 2usamrncn mit einein V/asser st ofTat on oder die Oxogruppe und Z ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte .Hydroxygruppe bedeuten, und welche gegebenenfalls, wenn Z ein H-Atom bedeutet, auch eine 7,8-Doppelbindung enthalten vkcnnen, und ihre Salze, mit.Ausnahme des Batrachotpxinins A und seiner 20-Ester von Pyrrol-2-oder Pyrrol-3-carbonsäuren und ihrer Alkylsubstituierten Derivate und ihrer N-Alkyl-Derivate und des ^-O-Kethyl-Y^S-ciihydro-epi-batrachotoxinin A.

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62, Verbindungen nach Anspruch 6l, worin sich veresterte Hydroxy gruppen von Carbonsäuren mit 1-18-C-Atonien und verät-kerte Hydroxy g von Alkoholen mit 1-8 C-Atomen ableiten.

53_# Verbindungen nach Anspruch .61, worin sich veresterte Hydroxygruppen von niederaliphatischen Carbonsäuren mit 1-6 C-Atornen und verätherte Hydroxygruppen vo_xn niederaliphatischen Alkoholen mit .1-3 C-Atomen ableiten.

64 Verbindungen nach einem der Ansprüche 61-63, in welchen R zwei Wasserstoffatome darstellen.

55 _t Das 7j8-Dihydrobatraehotoxinin A und seine Ester.

55. 20-Ester von Pyrrol2-oder Pyrrol-3-carbonsäuren und ihren O-oder N-alkylierten Derivate oder N-acylierten Derivate des 7^8-Dihydrobatrachotoxinins A-.

67. ■ Das 20-Epiinere von Batrachotoxinin A^O-Epi-batrachotoxinin A, und seine Ester.

68. 20-Ester von Pyrrol-2-oder Pyrrol-3-Carbonsäuren und ihren

C-oder N-alkylierten Derivate, oder N-acylierten Derivate des 20-

•» · . ■

Epi-batrachotoxinins A.

69. Das 7j8-Dihydro-20-epi-batrachotoxinin A und seine Ester.

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7-0. ' 20-Ester von Pyrrol-2-oder -^-carbonsäuren und ihren C- oder N-aikylierten Derivaten oder N-acylierten Derivaten des 7,8-Dihydro-20-epi-batrachotoxinin, A.

71, Die 2Ö-Ester von 7,8-Dihydrobatrachotoxinin A, 20-Epi-batrachotoxinin A und 7,8-Dihydro-20-epi-batrachotoxinin A mit 2,^,5-Triinethyl-pyrrol-3-carbonsäuren, 2_J4-Dirnethyl-pyrrol-3-earbonsäure oder 2-Aethyl-^{^}l·-methyl-pyrrolearbonsäure.

72. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung der Formel

(D

in welcher P eine der beiden folgenden Partialformeln bedeutet

a)

20 S Konfiguration

20 R Konfiguration

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',MSPECTED

worin R eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe' darstellt, R, eine freie oder geschützte Oxogruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoff atom, Rp zwei Wasserstoff atome, bzv/. ein V/assers toff atom neben einer 7,8-Doppelbindung, eine freie oder geschützte Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom■zusammen mit einer freienj veresterten oder verätherten Hydroxygruppe, R Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe oder eine monoeyeIisehe niederaliphatische Aralky!gruppe, R, zwei Wasser- ' stoff atome bzw. ein Wasserstoff atom neben einer 9->H-^DoPPelbindung oder eine freie oder geschützte Oxogruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Viasserstoffatom, R₁. ein Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte

Hydroxygruppe und R" zusammen mit R,_ eine 3-Hydroxy-3,9-pxidogruppe oder eine- solche Gruppe mit verätherter oder veresterten 3-Hydroxy-.gruppe und R^ zwei Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe bedeuten, und in welcher in einer der 4,5- oder 5,6-Steilungen und/oder gegebenenfalls, im Falle dass R_? bzw. R₂, ein H-At orn bedeutet, auch in einer der 7*8 und/oder 9 jll'-Stellungen, Doppelbindungen vorhanden sein können, und ihrer Salze, mit Ausnahme des Batrachotoxinins A und seiner 20-Ester von Pyrrol-2-oder Pyrrol-3-carbonsäuren und ihrer Alkylsubstituierten Derivate und ihrer N-Alkyl-Derivate und des 3-0-Methyl-7,8-dihydro-epi-batrachotoxinin A.

73. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 72, enthaltend eine der in einem der Ansprüche 59-71 genannten Verbinduncen.

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74V Die neuen in den Beispielen hergestellten Verbindungen.

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