CH577446A5 - Anabolic progestational anti-androgenic 9-beta 10-alpha - Google Patents

Anabolic progestational anti-androgenic 9-beta 10-alpha

Info

Publication number
CH577446A5
CH577446A5 CH760568A CH760568A CH577446A5 CH 577446 A5 CH577446 A5 CH 577446A5 CH 760568 A CH760568 A CH 760568A CH 760568 A CH760568 A CH 760568A CH 577446 A5 CH577446 A5 CH 577446A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
desa
hydroxy
group
hydroxyl group
hydrogen atom
Prior art date
Application number
CH760568A
Other languages
English (en)
Inventor
M Uskokovic
T Williams
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CH577446A5 publication Critical patent/CH577446A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/215—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing singly bound oxygen containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   9ss,1 0ss-desA-Androstan-(oder    Pregnan)5-onen der Formel
EMI1.1     
 in der X ein Wasserstoffatom oder einen Halogen-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoylthiosubstituenten in der 6oder 7-Stellung; T ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe und D den Steroid-D Ring einer der Teilformeln Ia und Ib
EMI1.2     
 darstellt, worin R1 eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe;

  R1 und R2 zusammen auch eine Oxogruppe, eine Niederalkylendioxygruppe oder eine   1 7ss -Hydroxy-1 7a-      niederalkancarbonsäurelaktongruppierung    der Teilformel
EMI1.3     
 wobei W Niederalkylen bedeutet;
R3 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; R4 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; R5 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe oder ein Halogenatom und   1,6    ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten und in der eine 20-Oxogruppe in geschützter Form vorliegen kann.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein desA-Androst-(oder Pregn)-9-en5-on der Formel II
EMI1.4     
 in der der Substituent R2 im Steroid-D-Ring ausserdem auch eine Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppe darstellen kann und in der eine 20-Oxogruppe in geschützter Form vorliegen kann, katalytisch hydriert.



   In den oben angeführten Verbindungen kann eine niedere Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl. Eine niedere Alkanoylgruppe ist z. B. die Acetylgruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe ist z. B. die Acetoxygruppe, eine niedere Alkenylgruppe die Vinylgruppe und eine niedere Alkinylgruppe die Äthinylgruppe. Als Halogenatome kommen alle 4 Halogene, d. h. Jod, Brom, Chlor und Fluor, in Betracht.



   In 6- und 7-Stellung substituierte Verbindungen sind vorzugsweise solche mit Niederalkyl in 6- oder 7-Stellung und Halogen in 7-Stellung.



   Der Schutz einer 20-Oxo-Gruppe erfolgt geeigneterweise    durch l Überführung in ein 20-Ketal durch Reaktion mit einem    Niederalkandiol.



   Eine Dihydroxyacetonseitenkette in 17-Stellung (z. B. in einer Verbindung mit   R6    = Hydroxy) kann durch Bildung einer   17,20;20,21-bis-Methylendioxygruppe    oder durch Bildung eines 17,21-Acetals oder -Ketals oder durch Bildung eines 17,21-Diesters geschützt werden. Das 17,21-Acetal oder -Ketal und der 17,21-Diester hindern die 20-Oxogruppe an der Teilnahme an unerwünschten Nebenreaktionen. Sind sowohl eine 16a-Hydroxy- als auch eine 17a-Hydroxygruppe anwesend, können sie durch Bildung eines 16a,17a-Acetals oder -Ketals geschützt werden. Die verschiedenen oben erwähnten Schutzgruppen können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch schwach saure Hydrolyse, entfernt werden.



   Ist weder eine 17a-Hydroxygruppe noch eine 21 Hydroxygruppe anwesend, kann eine 20-Oxogruppe durch Reduktion zur 2-Hydroxygruppe geschützt werden; z. B. kann eine 17-Acetylseitenkette durch Überführung in eine 17-(a Hydroxyäthyl)-Seitenkette geschützt werden. Die Regenerierung der 17-Acetyl-Seitenkette kann durch übliche Oxydationsmethoden, z. B. durch Oxydation mit   Chromtrioxyd    in einem organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, bewerkstelligt werden.



   Die oben erwähnten 17a,21-Acetale und -Ketale werden bevorzugt durch Reaktion eines einfachen Acetals oder Ketals, z. B. eines Niederalkylenglykolacetals oder -ketals eines geeigneten Aldehyds oder Ketons, mit den zu schützenden Gruppen erhalten.



   Besonders geeignet sind solche Aldehyde oder Ketone, die mit der 17a,21-bis-Hydroxygruppierung ein Acetal oder Ketal der Formel
EMI1.5     
  bilden, worin P Wasserstoff oder Niederalkyl, Q Niederalkyl und P und Q zusammen auch Niederalkylen, insbesondere Polymethylen, wie Tetramethylen und Pentamethylen, bedeuten.



   Die erfindungsgemässe katalytische Hydrierung wird vorzugsweise mit einem Edelmetallkatalysator durchgeführt.



  Bevorzugte Edelmetallkatalysatoren sind Palladium, Platin und Rhodium. Besonders vorteilhaft ist die Anwendung von Rhodium, z. B. Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxyd.



  Im Gegensatz zu der Erwartung wurde gefunden, dass die katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel II überwiegend Verbindungen der Formel I liefert. Die katalytische Hydrierung wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, einem Äther, wie Dioxan oder Dimethylglykol, einem Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan oder Hexan, durchgeführt. Darüber hinaus erfolgt sie zweckmässig in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, z. B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, oder einer Mineralsäure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure. Die Reaktion kann oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur, z. B. zwischen -5 und   100"    C, vorzugsweise zwischen 0 und   35     C, durchgeführt werden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können z. B. durch Kondensation mit Methylvinylketon in   9ssl0a-Steroide    übergeführt werden, die eine pharmazeutisch wertvolle Verbindungsklasse darstellen. Die in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten desA-Androst-(oder Pregn)-9-en-5-one der Formel II können dadurch hergestellt werden, dass man ein 3-Oxo-androst-(oder pregn)-4-en ozonolysiert, die erhaltene   5-Oxo-3,5-seco-A-norandrostan-(bzw.    norpregnan)-3-säure in Form eines Alkalimetallsalzes pyrolysiert und in das erhaltene desA-Androstan-(bzw. Pregnen)-5-on mittels Halogenierung und anschliessende Dehydrohalogenierung eine 9,10-Doppelbindung einführt.



   Beispiel 1
Eine Suspension von 262 mg von 5 %igem Rhodium-Aluminiumoxyd-Katalysator in einem Gemisch von 26 ml 95 %igem Äthanol und 5,25 ml 2n Natriumhydroxydlösung wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck vorhydriert.



  Danach wurden 262 mg 17a-Äthyl-17ss-hydroxy-desA androst-9-en-5-on in 15 ml 95 %igem Äthanol zugesetzt und das Gemisch bis zur Aufnahme eines Moläquivalentes Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Es wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 1 ml Eisessig versetzt und in einem Liter Äther gelöst. Die wolkige Lösung wurde mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft.



   Die Reaktion wurde noch dreimal wiederholt und die erhaltenen Produkte wurden gemeinsam an  Florisil  chromatographiert. Die Eluate mit 1 % Äthylacetat enthaltendem Benzol gaben zuerst kristalline Fraktionen, die von nichtkristallinen gefolgt wurden. Die nichtkristallinen Fraktionen wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2,5 ml 2% CrO3 in 90%iger Essigsäure versetzt und über Nacht gerührt.



  Die überschüssige Chromsäure wurde durch Waschen der Methylenchloridlösung mit 10 ml   10%iger    Natriumbisulfitlösung, 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser entfernt, danach wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml wasserfreiem Äthanol, das 172 mg Natriumäthylat enthielt, gelöst und über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde nach Zusatz von 0,5 ml Eisessig im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 1 Liter Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand an  Florisil  chromatographiert.



  Man erhielt kristallines   1 7a -Äthyl- 1 7ss-hydroxy-desA-      9ss,10ss-androstan-5-on,    Schmelzpunkt   142-144  C    (aus Äther) [a]D25 =   -      11,65      C [c = 1,245 in Methanol], nach Dünnschichtchromatographie identisch mit dem aus der ersten Fraktion erhaltenen kristallinen Material.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 3,2 g 17a-Äthyltestosteron in 50 ml   Methylenchlorid und 25 ml Äthylacetat wurde bei -70" C    (Aceton-Trockeneisbad) bis zur Blaufärbung der Lösung ozonisiert. Nach Durchleiten von Sauerstoff wurde die Lösung bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft, der sirupöse Rückstand in 100 ml Eisessig gelöst und nach Zusatz von   5 ml 30 %igem Hydrogenperoxyd 24 Stunden bei 0-5"   C be-    lassen. Danach wurde zum Trocknen eingedampft, in 1500 ml Äther gelöst und mit 2n Natriumcarbonatlösung extrahiert.



  Der Extrakt wurde in eiskalte Salzsäure gegossen, der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton schmolz die 17a-Äthyl-17ss   hydroxy-5-oxo-3 ,5-seco-A-norandrostan-3-säure    bei 196 bis   197" C.   



   a) Eine Lösung von 1,5 g 17a-Äthyl-17ss-hydroxy-5oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-säure in 100 ml Methanol wurde mit 2n Natriummethylatlösung zur Rötlichfärbung von Phenolphthalein titriert, darauf im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei das Natriumsalz der   1 7a -Äthyl- 17ss -    hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-säure als Rückstand erhalten wurde. Zu diesem Rückstand wurden 5 g Natriumphenylacetat gegeben und das Gemisch wurde im Vakuum ( <  0,1 mm) bei   285-295"    C   21/2    Stunden pyrolisiert.



   Das Sublimat wurde in Aceton gelöst, filtriert, das Filtrat im Vakuum konzentriert und der erhaltene sirupöse Rückstand an 60 g  Florisil  chromatographiert. Die mit Benzol und Benzol mit 0,5 % Äthylacetat erhaltenen Eluate wurden vereinigt und gaben   17a-Äthyl-17ss-hydroxy-lOa-desA-    androstan-5-on, Schmelzpunkt 94-95   OC    (aus Petroläther).



  Die mit Benzol mit 2 und   5 %    Äthylacetat eluierten Fraktionen wurden vereinigt und gaben 17a-Äthyl-17ss-hydroxy   l0ss-desA-androstan-5-on,    Schmelzpunkt   185-185,5"C    (aus Petroläther).



   b) Zu einer Lösung von 100 mg 17a-Äthyl-17ss-hydroxy   ldss-desA-androstan-5-on    in 10 ml absolutem Äthanol wurde 1 Äquivalent Natriumäthylat, gelöst in 5 ml absolutem Äthanol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, darauf mit Eisessig angesäuert, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Durch Dünnschichtchromatographie wurde das Produkt als 17a-Äthyl-17sshydroxy-l0a-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 89 bis   95"    C (aus Petroläther-Äther) identifiziert.

 

   Eine Lösung von 1,13 g   17a-Äthyl-17ss-hydroxy-    10a-desA-androstan-5-on in 120 ml wasserfreiem Äther (oder 1,13 g des 10ss-Isomeren in 300 ml wasserfreiem Äther) wurden unter Eiskochsalzkühlung mit einigen Tropfen 30 %iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und darauf während 5 Minuten tropfenweise mit 0,684 g Brom in 2 ml Essigsäure versetzt, wobei die Zugabe durch die Entfärbungsrate der Lösung geregelt wurde. Unmittelbar darauf wurden 5 ml gesättigte Natriumbisulfitlösung und 5 ml 2n Natriumcarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch mit 500 ml Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und die erhaltenen Bromide in 100 ml Dimethylformamid gelöst.

  Nach Zusatz von 3 g Lithiumcarbonat wurde die Lösung 45 Minuten auf   100"    C erwärmt, danach gekühlt, in einen Liter Äther gegossen, mit Wasser,     1n    Salzsäure, 2n Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml Eisessig gelöst, mit 1,2 g Natriumacetat und 1,2 g Zinkstaub versetzt und das Gemisch 10 Minuten auf   80"    C erwärmt. Es wurde dann in einen Liter Äthylacetat gegossen, die erhaltene Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Florisil chromatographiert.

  Die mit Benzol und Benzol mit   1/2%    Äthylacetat erhaltenen Fraktionen lieferten Ausgangsmaterial, die Fraktionen mit Benzol mit 1 und   2%    Äthylacetat   17&alpha;-Äthyl-17ss-hydroxy-desA-androst-9-    en-5-on, glasige Masse nach Sublimation   (140     C und 0,1 mm Hg),   [a]r25      = -36,6"    C (c = 1 Chloroform).



   Beispiel 2    Eine Suspension von 262 mg 5 Sto Rhodium-Aluminium-    oxydkatalysator in einem Gemisch von 26 ml 95   Woigem    Äthanol und 5,25 ml 2n wässrigem Natriumhydroxyd wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Zusatz von 262 mg 20ss-Hydroxy-desA-pregn-9-en-5-on in 15 ml 95 %igem Äthanol wurde bis zur Aufnahme eines Moläquivalentes Wasserstoff bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert, danach   wurde    vom Katalysator abfiltriert.



  Nach Stehen über Nacht wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit 1 ml Eisessig versetzt und in 1 Liter Äther gelöst. Die wolkige Lösung wurde mit 2n wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft. Das erhaltene farblose Öl wurde an Silicagel mit   1%    Äthylacetat enthaltendem Benzol als Elutionsmittel chromatographiert. Zuerst wurde   20ss-Hydrnxy-10n-desA-    pregnan-5-on, Schmelzpunkt   107-108"C    (Methylenchlorid/ Petroläther) eluiert. Rotations-Dispersionsspektrum (in Methanol):   [&alpha;]500-25,3 C;      [a]400 890 C;    [a]350   -2740 C; [aJ305 13350 C; [a]300 11650 C.   



   Weitere Elution lieferte   20ss-Hydroxy-9ss,10ss-desA-    pregnan-5-on als farbloses Öl. Rotations-Dispersionsspektrum (in Methanol):   [&alpha;]500 -14,80     C;   [aj400      -4,4     C; [a]350   +22,2 C; [a]3l0 +2148 C.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
1 la-Hydroxy-progesteron wird mit   1 1a-Mesyloxy-pro-    gesteron, Schmelzpunkt   159,5-160  C    (Methanol) [a]D25 +   145,6     C (c = 1 in Chloroform) übergeführt.



  Durch Ozonolyse wird daraus 1 la-Mesyloxy-5,20-dioxo3,5-seco-A-nor-pregnan-3-säure, Schmelzpunkt   152-153        C;    (Aceton-Petroläther) [a]D25   +      47,9     C (c = 1 in Chloroform) erhalten. Pyrolyse dieser Secosäure als Natriumsalz in Gegenwart von Natriumphenylacetat liefert desA-Pregn-9en-5,20-dion; Schmelzpunkt   111-113"C    (Äther) [a]D25   +      56,8     C (c = 0,25 in Methanol). Dieses Diketon wird durch Behandlung mit Natriumborhydrid und Nachoxydation der 5-Ketogruppe mittels Mangandioxyd in 20ss-Hydroxy-desApregn-9-en-5-on, farblose Nadeln, Schmelzpunkt   122-123"C;      (Methylenchlorid/Petroläther) [ai25 - 330 C (c = 0,5    in absolutem Äthanol) übergeführt.



   Beispiel 3
Eine Suspension von 262 mg   5%    Rhodium-Aluminiumoxydkatalysator in einem Gemisch von 2 ml 3n wässriger Salzsäure und 18 ml 95   %igem    Äthanol wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Zusatz von   262mg20ss-Hydroxy-desA-pregn-9-en-5-on    in 5 ml absolutem Äthanol wurde bis zur Aufnahme eines Moläquivalentes Wasserstoff bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat mit 2n wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit einem Überschuss von 5 ml 2n wässriger Natriumhydroxydlösung über Nacht stehengelassen. Das Äthanol wurde darauf unter vermindertem Druck abdestilliert und die Lösung nach Zusatz von 1 ml Eisessig mit 1 Liter Äther extrahiert.

  Der Extrakt wurde mit 2n wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das erhaltene farblose Öl wurde an Silicagel mit   2%    Äthylacetat enthaltendem Benzol als Elutionsmittel chromatographiert. Die ersten Fraktionen lieferten 20ss Hydroxy-lOa-desA-pregnan-5-on, aus der unmittelbar folgenden Fraktion wurde   20ss-Hydroxy-9ss,10ss-desA-pregnan-    5-on erhalten. Beide Verbindungen waren identisch mit den nach Beispiel 2 erhaltenen.



   Beispiel 4
Aus   1 7a -Acetoxy-20ss -hydroxy-desA-pregn-9-en-5 -on    erhält man durch Hydrierung unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäss Beispiel 3   17a-Acetoxy-20ss-hydroxy-9ss,1 Oss-desA-pregnan-5-on.   



   Das Ausgangsmaterial kann aus 17a-Acetoxyprogesteron durch mikrobielle Hydroxylierung in   1 1a-Stellung,    Veresterung mit Methansulfonylchlorid, Ozonolyse des 17a-Acetoxy1 la-mesyloxy-progesterons, Pyrolyse der Secosäure und partielle Reduktion des 17a-Acetoxy-desA-pregn-9-en, 5,20-dions hergestellt werden.



   Beispiel 5
Eine Lösung von 236 mg 17ss-Hydroxy-desA-androst9-en-5-on in 40 ml 95 %igem Äthanol und 5,25 ml 2n wässriger Natriummethoxydlösung wird mit einem Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von 236 mg vorhydriertem   5 %    Rhodium-Aluminiumoxyd-Katalysator hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in einem Liter Äther   aufge-    nommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Kristallisation   17ss-Hydroxy-9ss,1 Oss-desA-androstan-5-on,    Schmelzpunkt   144,5-145"    C   [a]D25      = 220    C (c = 0,103, in Dioxan).



   Das Ausgangsmaterial kann durch Ozonolyse von Testosteron, Pyrolyse der Secosäure und Bromierung und Dehydrobromierung des so erhaltenen   17ss-Hydroxy-lOa-desA-    androstan-5-ons hergestellt werden.



   In analoger Weise wird 17ss-Acetoxy-9ss,10ss-desAandrostan-5-on, Schmelzpunkt   118-119  C,      [a]D25    =   -280    C (c = 0,103 in Dioxan) hergestellt.



   Beispiel 6    1 6a-Acetoxy-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on    wird unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäss Beispiel 2 hydriert und liefert 16a   Acetoxy-20-äthylendioxy-9ss,10ss ,10ss-desA-prebnan-5 10ss -desA-pregnan-5-on.   



   Das Ausgangsmaterial kann durch Acetylierung von 16a   Hydroxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3 -on;    Ozononolyse des   16&alpha;-Acetoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on    zu 16a Acetoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3   ,5-seco-A-norpregnan-3-    säure; Pyrolyse des Natriumsalzes der Secosäure und Reacetylierung zu   16&alpha;   -Acetoxy-20-äthylendioxy-1 Oa -desA-pregnan5-on und   16&alpha;-Acetoxy-20-äthylendioxy-10ss-desA-pregnan-    5-on; Bromierung und Dehydrobromierung von 16a-Acetoxy   20-äthylendioxy- 1 0a-desA-pregnan-5-on    hergestellt werden.

 

   Beispiel 7    1 6a -Methyl-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on    wird unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäss Beispiel 2 hydriert und liefert 16a   Methyl-20-äthylendioxy-9ss, 1    Oss-desA-pregnan-5-on.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:    3ss-Hydroxy-16&alpha;-methyl-pregn-5-en-20-on   wird mit Äthylenglykol ketalisiert. Pyridin-Chromsäureoxydation des  so erhaltenen 3ss-Hydroxy-16a-methyl-20-äthylendioxypregn-4-ens gibt   16a-Methyl-20-äthylendioxy-pregn-4-en-    3-on, aus dem durch Ozonolyse 16a-Methyl-20-äthylendioxy5-oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure erhalten wird. Durch Pyrolyse des Natriumsalzes dieser Secosäure werden 16a Methyl-20-äthylendioxy- 1   Oa-desA-pregnan-5-on    und 16a   Methyl-20-äthylendioxy-      10ss -desA-pregnan-5 -on    erhalten.



  Bromierung und Dehydrobromierung von 16a-Methyl-20   äthylendioxy-1 Oa-desA-pregnan-5-on    liefert   1 6a -Methyl-    20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on.



   Beispiel 8
Durch Hydrierung von 21-Acetoxy-20-äthylendioxydesA-pregn-9-en-5-on unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Rhodium-Katalysators gemäss Beispiel 3 erhält man   2 1-Acetoxy-20-äthylendioxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-    5-on.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden    2 1-Acetoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on    wird auf mikrobiologischem Weg in 21-Acetoxy-lla-hydroxy-20 äthylendioxy-pregn-4-en-3-on übergeführt. Behandlung mit Methansulfonylchlorid gibt   21 -Acetoxy- 1 1a-mesyloxy-20-    äthylendioxy-pregn-4-en-3-on, das zu 21-Acetoxy-lla    mesyloxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3 ,5-seco-A-norpregnan-    3-säure ozonolysiert wird. Pyrolyse des Natriumsalzes dieser Secosäure und Reacetylierung des Rohprodukts vor der Aufarbeitung liefert 21 -Acetoxy-20-äthylendioxy-desA-pregn9-en-5-on.



   Beispiel 9    20ss-Hydroxy- 1 6a, 1 7u -isopropylidendioxy-desA-pregn-    9-en-5-on wird durch Hydrierung gemäss Beispiel 2 in 20ss   Hydroxy- 16a,17a -isopropylidendioxy-9ss,10ss -desA-pregnan-    5-on übergeführt.



   Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird   1 la-Hydroxy      16a,l7a-isopropylidendioxy-progesteron    zu   1 la-Mesyloxy-      16a,l7a-isopropylidendioxy-progesteron    verestert und dieses durch Ozonolyse in 5,20-Dioxo-lla-mesyloxy-16al7a-iso   propylidendioxy-3 ,5-seco-A-norpregnan-3-säure    übergeführt.



  Pyrolyse des Natriumsalzes dieser Secosäure gibt 16a,17a   Isopropylidendioxy-desA-pregn-9-en-5,20-dion,    das partiell zu   20ss-Hydroxy- 1 6a, 1 7a-isopropylidendioxy-desA-pregn-    9-en-5-on reduziert wird.



   Beispiel 10
Aus   7a, 1 7n-Dimethyl- 17ss-hydroxy-desA-androst-9-    en-5-on erhält man durch Hydrierung in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäss Beispiel 1 7a,17a-Dimethyl   1 7ss-hydroxy-desA-9ss - 1 0ss-androstan-5-on.   



   Das Ausgangsmaterial kann durch Ozonolyse von 7a,17a Dimethyltestosteron, Pyrolyse der erhaltenen 7a,17a-Di   methyl- 1 7ss-hydroxy-5-oxo-3 ,5-seco-A-norandrostan-3-    säure als Natriumsalz unter Bildung von 7a,17a-Dimethyl   17ss -hydroxy- 1 Oa -desA-androstan-5-on    und 7a,17a-Di   methyl- 1 7ss-hydroxy- 10ss -desA-androstan-5-on    und Bromierung und Dehydrobromierung von 7a,17a-Dimethyl-17ss   hydroxy- 1 0a -desA-androstan-5-on    hergestellt werden.



   Beispiel 11
Aus   20-Hydroxy-1 7a-methyl-desA-pregn-9-en-5-on    erhält man gemäss Beispiel 3 das 20ss-Hydroxy-17a-methyl   9ss 1 0ss-desA-pregnan-5-on.   



  Herstellung des Ausgangsmaterials:    1 1a-Hydroxy-17a-methylprogesteron    wird mit Methansulfonylchlorid verestert. Ozonolyse von   1 la-Mesyloxy-17a-    methylprogesteron gibt 11a-Mesyloxy-17a-methyl-5,20dioxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure aus der durch Pyrolyse als Natriumsalz 17a-Methyl-desA-pregn-9-en-5,20-dion erhalten wird. Partielle Reduktion liefert 20-Hydroxy-17a   methyl-desA-pregn-9-en-5-on.   



   Beispiel 12
Durch Hydrierung von 17a-Methyl-17ss-hydroxy-desAandrost-9-en-5-on gemäss Beispiel 1 wird 17a-Methyl-17ss   hydroxy-desA-9ss, 1 0ss-androstan-5-on,    Schmelzpunkt 94,5 bis 95,5,   [a]D25 -36"    C (c = 0,0998 in Dioxan) erhalten.



  Herstellung des Ausgangsmaterials:
Durch Ozonolyse von 17a-Methyltestosteron erhält man   1 7a-Methyl- 1 -hydroxy-5-oxo-3 ,5-seco-A-norandrostan-    3-säure, Schmelzpunkt   191-194     C; [a]D25   +9,8     C (c = 1 in Chloroform), daraus durch Pyrolyse des Natriumsalzes 17a-Methyl-17ss-hydroxy- 10a-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt   96-97     C, [a]D25   -82,2     C (c = 0,5 in Chloroform) und   1 7a-Methyl- 17ss-hydroxy- 10ss-desA-    androstan-5-on, Schmelzpunkt   165-167     C, [a]D25   -19,8     C (c = 0,5 in Chloroform). Aus 17a-Methyl-17ss-hydroxy10a-desA-androstan-5-on wird durch Bromierung und Dehydrobromierung   17a-Methyl-1 7ss-hydroxy-desA-androst-9-    en-5-on erhalten.



   Beispiel 13
Hydrierung von   1 1a ,20ss-Diacetoxy-desA-pregn-9-en-    5-on mit 5 %igem Rhodium/Aluminiumoxyd-Katalysator in äthanolischer Salzsäure gemäss Beispiel 3 gibt   1 1a,20ss-      Diacetoxy-9ss,10ss-desA-pregnan-5-on.   



  Herstellung des Ausgangsmaterials:
Ozonolyse von   1 la,20ss-Diacetoxy-pregn-4-en-3-on    gibt   1 la ,20ss-Diacetoxy-5 -oxo-3,5 -seco-A-norpregnan-3 -säure .   



  Diese Secosäure wird als Natriumsalz in Gegenwart von Kaliumacetat pyrolysiert und gibt   1 1n,20ss-Diacetoxy-10ss-    desA-pregnan-5-on, aus dem man durch Bromierung und Dehydrobromierung   lla,20ss-Diacetoxy-desA-pregn-9-en-    5-on erhält.



   Beispiel 14    3-( 1      -(17ss-Hydroxy-5 -oxo-desA-androst-9-en-    17a-yl)propionsäurelakton liefert durch Hydrierung in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäss Beispiel 1 3-(17ss-Hydroxy-5-oxo-9ss,1 Oss-desA-androstan-17a-yl)-propionsäurelakton.



  Herstellung des Ausgangsmaterials:
Ozonolyse von 3-(3-Oxo- 17ss-hydroxy-androst-4-en17a-yl)-propionsäurelakton gibt 3-(17ss-Hydroxy-5-oxo   3 ,5-seco-A-norandrostan-17a-yl-3-säure)-propionsäure-    lakton das, als Natriumsalz pyrolysiert, 3-(17ss-Hydroxy-5   oxo-lOa-desA-androstan-    17a-yl)-propionsäurelakton und 3-(17ss-Hydroxy-5-oxo- 1 Oss-desA-androstan- 17a-yl)propionsäurelakton liefert. Durch Bromierung und Dehydrobromierung von   3-(1 7ss-Hydroxy-5-oxo- 10a-desA-androstan-      17a-yl)-propionsäurelakton    wird   3 - (1 7ss -Hydroxy-5 -oxo-    desA-androst-9-en- 17a -yl)-propionsäurelakton erhalten.

  

   Beispiel 15
Hydrierung von   17a,20 20,21 -Bis-methylendioxy-desA-    pregn-9-en-5-on in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäss Beispiel 2 gibt 17a,20;20,21-Bis-methylendioxy   9ss, 1 0ss-desA-pregnan-5-on.   



  Herstellung des Ausgangsmaterials:
17a ,20 ;20,21-Bis-methylendioxy- 1 la-hydroxy-pregn4-en-3-on wird mit Methansulfonylchlorid verestert. Durch Ozonolyse von   17a,20;20,21-Bis-methylendioxy-lla-mesyl-    oxy-pregn-4-en-3-on erhält man   17a,20;20,21-Bis-methylen-      dioxy- 1 la -mesyloxy-5 -oxo-3,5 -seco-A-norpregnan-3 -säure,     daraus durch Pyrolyse des Natriumsalzes 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von 9ss,10ss-desA-Androstan- (oder Pregnan)-5-onen der Formel I EMI5.1 in der X ein Wasserstoffatom oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoylthiosubstituenten in der 6- oder 7-Stellung; T ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe und D den Steroid-D-Ring einer der Teilformeln Ia und Ib EMI5.2 darstellt, worin R1 eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; 1,4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe; R1 und R2 zusammen auch eine Oxogruppe, eine Niederalkylendioxygruppe oder eine 17ss-Hydroxy17a-niederalkancarbonsäurelaktongruppierung der Teilformel EMI5.3 wobei W Niederalkylen bedeutet;
    ; 1,4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; 1,4 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; 1,4 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe oder ein Halogenatom und 1,4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten und in der eine 20-Oxogruppe in geschützter Form vorliegen kann, dadurch gekennzeichnet,
    dass man ein desA Androst-(oder Pregn)-9-en-5-on der Formel II EMI5.4 in der der Substituent R2 im Steroid-D-Ring ausserdem auch eine Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppe darstellen kann und in der eine 20-Oxogruppe in geschützter Form vorliegen kann, katalytisch hydriert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Rhodium als Hydrierkatalysator verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17a-Niederalkyl-17ss-hydroxy-desAandrost-9-en-5-on zu einem 17a-Niederalkyl-17ss-hydroxy desA-9ss, 10ss-androstan-5-on hydriert.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 7a-Äthyl-17ss-hydroxy-desA-androst9-en-5-on zum 1 7a-Äthyl-17ss-hydroxy-desA-9ss, 10ss- androstan-5-on hydriert.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 20-Hydroxy-desA-pregn-9-en-5-on hydriert.
CH760568A 1964-09-29 1965-03-25 Anabolic progestational anti-androgenic 9-beta 10-alpha CH577446A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US400206A US3412107A (en) 1964-09-29 1964-09-29 11-hydroxy-5-oxo-3, 5-seco-a-nor-androstan-3-oic acid 3, 11-lactones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH577446A5 true CH577446A5 (en) 1976-07-15

Family

ID=23582655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH760568A CH577446A5 (en) 1964-09-29 1965-03-25 Anabolic progestational anti-androgenic 9-beta 10-alpha

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3412107A (de)
AT (1) AT280489B (de)
BE (1) BE663197A (de)
CH (1) CH577446A5 (de)
DE (3) DE1618507C3 (de)
DK (3) DK126031B (de)
ES (1) ES311225A1 (de)
FI (6) FI42552B (de)
GB (8) GB1103988A (de)
IL (3) IL31354A (de)
MY (8) MY6900077A (de)
NL (2) NL6901813A (de)
NO (1) NO125273B (de)
SE (3) SE317968B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3761503A (en) * 1964-09-29 1973-09-25 Hoffmann La Roche Substituted-3,5-seco-a-nor-pregnan-3-oic-acids
DE2331997A1 (de) * 1973-06-21 1975-01-16 Schering Ag Verfahren zur herstellung von bicycloalkan-derivaten
CA1195997A (en) * 1979-02-23 1985-10-29 Andor Furst Dea-steroids
FR2500441A1 (fr) * 1981-02-23 1982-08-27 Roussel Uclaf Nouveaux medicaments derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one, produits derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one et leur procede de preparation
DE3434451A1 (de) * 1984-09-20 1986-03-27 Austgen, René, 6625 Püttlingen Dieselkraftstoff-filter

Also Published As

Publication number Publication date
NL6901812A (de) 1969-04-25
DE1518980B2 (de) 1973-08-16
IL31354A (en) 1970-02-19
FI43593B (de) 1971-02-01
GB1103982A (en) 1968-02-21
BE663197A (fr) 1965-10-29
SE317968B (de) 1969-12-01
DK123235B (da) 1972-05-29
NL6901813A (de) 1969-04-25
MY6900078A (en) 1969-12-31
MY6900083A (en) 1969-12-31
GB1103574A (en) 1968-02-14
MY6900079A (en) 1969-12-31
FI42552B (de) 1970-06-01
MY6900082A (en) 1969-12-31
NO125273B (de) 1972-08-14
DK126031B (da) 1973-06-04
MY6900077A (en) 1969-12-31
IL23180A (en) 1969-09-25
FI43594B (de) 1971-02-01
US3412107A (en) 1968-11-19
FI43591B (de) 1971-02-01
DE1618507A1 (de) 1971-02-25
DK123234B (da) 1972-05-29
DE1518980A1 (de) 1969-09-11
FI43592B (de) 1971-02-01
GB1103985A (en) 1968-02-21
AT280489B (de) 1970-04-10
GB1103987A (en) 1968-02-21
MY6900076A (en) 1969-12-31
DE1618508A1 (de) 1971-04-22
ES311225A1 (es) 1966-01-16
GB1103984A (en) 1968-02-21
SE353904B (de) 1973-02-19
DE1618507B2 (de) 1980-07-17
SE353905B (de) 1973-02-19
GB1103986A (en) 1968-02-21
GB1103988A (en) 1968-02-21
DE1618507C3 (de) 1981-03-12
DE1518980C3 (de) 1974-03-14
GB1103983A (en) 1968-02-21
MY6900081A (en) 1969-12-31
MY6900080A (en) 1969-12-31
IL31353A (en) 1969-11-30
FI43590B (de) 1971-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1593427A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Steroiden
DE1468035C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 19äthylsteroiden und die Verbindung 19äthyl-5alpha-androstan-3beta, 17betadioL
DE2423485C2 (de) 3-Oxotricyclo[2,2,1,0&amp;uarr;2&amp;uarr;&amp;uarr;,&amp;uarr;&amp;uarr;6&amp;uarr;]heptan-5-anti-carbonsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH577446A5 (en) Anabolic progestational anti-androgenic 9-beta 10-alpha
CH628907A5 (en) Process for the preparation of 24,25-dihydroxycholesterol derivatives
EP0285548B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen Zwischenprodukte für dieses Verfahren
AT276644B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen desA-Steroiden
AT271753B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen desA-Steroiden
US3096350A (en) 6, 16alpha-dimethyl-delta1, 4, 6-pregnatriene-17alpha-ol-3, 20-dione and esters thereof
US3117141A (en) Delta1 and delta 1, 3-pregnenes and derivatives thereof
DE1264441B (de) Verfahren zur Herstellung von 17alpha-AEthinyl-delta 5(10-19-nor-androsten-17beta-ol-3-on und 17alpha-AEthynil-19-nor-testosteron sowie dessen Estern
DE2222544C3 (de) Neue 16,17-Secoöstradi- und triene Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel
CH558343A (de) Verfahren zur herstellung von 9(beta),10(alpha)-steroiden.
DE843411C (de) Verfahren zur Gewinnung in 21-Stellung substituierter Pregnanderivate
DE1813083A1 (de) 17alpha-Acyloxy-11ss-methyl-19-norpregn-4-en-3,20-dione und deren Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DE2015800B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden sowie d S (10), 9 (10-4-Oxasteroide als Zwischenprodukte
US3179673A (en) 17-(aliphatic hydrocarbonthio)- and 17-(substituted aliphatic hydrocarbon-thio) estrane derivatives
DE1468227C (de) Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 4 - bzw. Delta hoch 5 -ungesättigten Steroiden der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe mit einer freien oder veresterten Hydroxygruppe in 19-Stellung
CH398584A (de) Verfahren zur Herstellung neuer 20-Oxo-pregnan-18-säuren
CH505809A (de) Verfahren zur Herstellung 1(10)-5-oxo-5,10-Seco-steroiden
DE1138766B (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-3-acyloxy- (bzw. 3-hydroy)-?-steroiden
DE1195765B (de) Verfahren zur Herstellung von Oxapregn-4-en-3, 20-dionen und deren Dehydroderivaten
DE2459684A1 (de) Verfahren zur herstellung von cyclischen verbindungen
DE1008285B (de) Verfahren zur Herstellung von 4b-Methyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a-dodecahydrophen-anthren-4-ol-1, 7-dion
CH380116A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Cyclosteroide

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased