Verfahren zur Herstellung neuer 20-Oxo-pregnan-18-säuren Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 20-Oxo-18- säuren der 5a- oder Sf Pregnanreihe.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 18,2U Cycl'o-20-hydroxy-steroide der 5a- oder 5ss-Pregnanreihe dehydratisiert und in den erhaltenen dls,=o-Cyclo--steroiden die 18,20-Doppelbindung unter Oxydation aufspaltet.
Das Verfahren äst im folgenden Teilformelschema wiedergegeben:
EMI0001.0019
R = z. $. CH;, CH20Ac worin auch gezeigt wird, dass die 20-Oxo-18-säuren zum Teil in. Form der 18-Oxo-18,20-oxido-20-hy- droxy pregnanverbindungen vorliegen können.
Die Verfahrensprodukte sind wichtige Ausgangs- stoffe zur Synthese physiologisch wirksamer 18-oxy- genierter Pregnanverbindungen, wie z.
B. des Aldo- sterons. Von besonderer Wichtigkeit für die Aldo- steron-Synthese ist die folgende, aus einem in 3- und 11-Stellung oxygenierten Verfahrensprodukt erhält liche Verbindung
EMI0001.0049
Die als Ausgangsstoffe dienenden 18,
20-Cyclo- 20-hydroxy-steroide der 5a- oder 5ss-Pregnanreihe können gemäss dem Verfahren des Schweizer Patentes Nr. 376 098 hergestellt werden.
Die Verfahrensprodukte können ausser den ge nannten Substituenten in den Ringen C und D wei tere Substituenten aufweisen, wie freie oder funk- tionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppen, Halogenatome, A1ky1 , wie Methylgruppen, z. B. in. den Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 19 und. 21.
Sie können im Ringsystem gesättigt sein oder Doppelbindungen aufweisen, bei spielsweise in, einer oder mehreren der Stellungen 4, 5, 9 (11), 11, 14 und 16. Unter funktionell ab gewandelten Hydroxy- bzw. Oxogruppen werden z.
B. veresterte oder verätherte Hydroxygruppen bzw. ketaldsierto oder enohsierte Oxogruppen oder Oxime, Hydrazone, Semicarbazone verstanden.
Die. Verfahrensprodukte mit freien Hydroxy- und/ oder Oxogruppen lassen sich in bekannter Weise in ihre funktionellen.. Derivate, wie Ester, Äther, Enol- ester, Enoläther, Acetale, ihre entsprechenden Thio- derivate, z.
B. Thioäther, Thioacetale und Ester von; Thiosäuren, ferner Hydrazone und Oxime über führen.
Für die Überführung der 18,20-Cyclo-20-hy- droxy Steroide in 18(20)-Dehydro-steroide spaltet man in erster Reaktion Wasser ab. Dazu verwendet man vorzugsweise dehydratisierende Mittel, wie Thio- nylchlorid, Phosphoroxychlorid, Methansulfochlorid usw. in Gegenwart basischer Stoffe, z. B. Pyridin, Collidin und dergleichen.
Die Wasserabspaltung lässt sich auch durch Behandlung mit Bromacetamid- oder Bromsucdnimid-Pyridin und anschliessende Schwefeldioxyd-Behandlung bzw. durch 17berführung in, 20-O-Acyl-Derivate und durch Pyrolyse erreichen. 20-Sulfonsäureestergruppen, z.
B. Tosylate oder Me- sylate, können durch Umsetzung mit einer Lösung von Lithlumchlorid in Dimethylformamid abgespal ten werden. Die Wasserabspaltung lässt sich auch mittels saurer Silikate, z. B. Fullererde, durchführen. Die Wasserabspaltungsprodukte sind Ais.2o-18,20- Cyclo- und 420:21-18,20-Cyclo-5a- oder -5ss-pregnene.
Die Herstellung der 20-Oxo-18-säuren durch Aufspaltung der 18,20-Doppelbindung unter Oxyda tion kann in allgemein bekannter Weise erfolgen. Die z. B. durch Einwirkung von Ozon erhaltenen Ozonide können reduküv, z. B. mit Zink und Essig säure, gespalten und anschliessend zu den 20-Oxo- 18-säuren oxydiere werden.
Es. ist aber auch möglich, die Doppelbindung zu hydroxylieren, z. B. durch Einwirkung von molaren Mengen Osmiumtetroxyd, und die entstandenen Glykole mit Perjodsäure, Blei tetraacetat oder Natriumwismuthat zu den 20-Oxo-18- säuren zu oxydieren. Man kann auch so vorgehen, dass man die Oxydation zu den 20-Oxo-18-säuren mit einem Alkalimetallperjodat, z. B.
Natrium perjodat, in. Gegenwart einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd unter Zusatz eines Alkalisalzes einer Carbonsäure, z. B. Kaliumacetat, in einem wässrigen Medium, durchführt.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
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<I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> 3ss <SEP> Acetoxy-20-hydroxy <SEP> 18,20-cyclo-allo pregnan <SEP> werden <SEP> in. <SEP> einem <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 10 <SEP> cm3 <SEP> Acet
<tb> anhydrid <SEP> und <SEP> 10 <SEP> cm3 <SEP> Eisessig <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> am <SEP> Rück fluss <SEP> erhitzt <SEP> und <SEP> das <SEP> nunmehr <SEP> gegen <SEP> Tetranitromethan
<tb> ungesättigte <SEP> Wasserabspaltungsprodukt <SEP> - <SEP> bestehend
<tb> aus <SEP> einem <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 41x.20- <SEP> und <SEP> d2o.21_18,
20 Cycl'o-3ss-acetoxy-allopregnen <SEP> - <SEP> in <SEP> 50 <SEP> cm3 <SEP> Methy lenchlorid <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> bei <SEP> -40 <SEP> mit <SEP> einem
<tb> 1 <SEP> /o-Ozonstrom <SEP> so <SEP> lange <SEP> behandelt, <SEP> bis <SEP> eine <SEP> heraus genommene <SEP> Probe <SEP> keine <SEP> Farbreaktion <SEP> mit <SEP> Tetra nitromethan <SEP> mehr <SEP> aufweist. <SEP> Man <SEP> dampft <SEP> nun <SEP> das
<tb> Lösungsmittel <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> bei <SEP> Zimmertemperatur
<tb> vorsichtig <SEP> ein., <SEP> löst <SEP> das <SEP> Ozonid <SEP> in <SEP> 50 <SEP> cm3 <SEP> Feinsprit
<tb> und <SEP> spaltet <SEP> es <SEP> nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> 7. Palladium-CalciumcarbonatKatalysator <SEP> reduktiv <SEP> auf.
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Das <SEP> erhaltene <SEP> 3ss-Acetoxy-18,20#-dioxo-allopregnan
<tb> liefert <SEP> bei <SEP> vorsichüger <SEP> Oxydation <SEP> mit <SEP> Kalium permanganat, <SEP> Chromsäure <SEP> oder <SEP> mit <SEP> Silberoxyd <SEP> die
<tb> 3ss-Acetoxy-20-oxo@allopregnan-18-säure, <SEP> die <SEP> auch
<tb> durch <SEP> direkte <SEP> oxydative <SEP> Spaltung <SEP> des <SEP> Ozonids <SEP> mit
<tb> Chromsäure <SEP> in <SEP> Eisessmglösung <SEP> oder <SEP> mit <SEP> Wasserstoff peroxyd <SEP> in <SEP> Eisessig <SEP> erhalten <SEP> wird.
<I>Beispiel 2</I> 600 mg des 18 -<B>-></B> 20-Cyelo-3ss-acetoxy-20e-hy- droxy-allopregnans werden in 3 cm3 Pyridin gelöst und mit 1,355 g frisch destilliertem Thionylchlorid in 4 cm3 Pyridin bei -40 versetzt und 5 Stunden bei 0 stehengelassen. Die gelbbraune Reaktions lösung wird auf Eis gegossen und<B>mit</B> Äther/Methy- lenchlorid extrahiert.
Die organischen Schichten wer den dreimal mit 2n Salzsäure, dreimal mit eiskalter 2n Pottaschelösüng und viermal mit Wasser gewa schen. Es resultieren 585 mg leicht braunes Öl. Tetra- nitromethan: positiv, IR (CCl@:
1730 cm-' und 1245 cm-' (Acetat), keine Hydroxylbanden, keine typischen Doppelbindungsbanden. Die Chromato- graphie dieses Öls an 19g Aluminiumoxyd ergibt mit Petroläther/Benzol 2 : 1 in den Fraktionen 1-4 159 mg farbloses Öl, welche sich alle mit Tetra nitromethan gelb färben.
Die Fraktionen 2 und 3 (151 mg) kristallisieren nach kurzer Zeit und erge ben nach zweimaliger Umkrsstallisation aus Hexan/ Methanol Nadeln. vom F. 90=92 . BeiTsteinprobe: negativ. UV: leer.
Nach Kristallisation aus Äthanol schmilzt das d18,20-18 -->20-Cyclo-3ss-acetoxy-allo- pregnen bei 95 , [a] D = + 34 3 (c = 0,874).
<I>Beispiel 3</I> Das im Beispiel 2 erhaltene d18.2o-3ss-Acetoxy- 18,20-cyclo-allopregnen kann auch aus dem 3ss-Acet oxy-20e- hydroxy-18,20-cyclo-allopregnan (300 mg) durch 2stündige Behandlung mit 4,5 g Phosphoroxy- chlorid in Anwesenheit von 5 g Pyridin auf dem Wasserbade bereitet werden..
Nach der Aufarbeitung erhält man 281 mg Rohprodukt, welches an einer Säule aus 9 g Aluminiumoxyd (Aktivität 1I) chroma- tographiert wird. Mit Petrolä.ther werden aus der Säule 205 mg Substanz vom Smp. 88-90 , [a]D = + 43 (im Chloroform) erhalten.
<I>Beispiel 4</I> 100 mg des 418,2o-18 -> 20-Cyclo-3ss-acetoxy- allopregnens werden in 10 cm3 Essigester bei -70 ozonisiert. Nach Zugabe von 20 cm3 Wasser und 4 cm3 30 % igern Wasserstoffsuperoxyd wird 21/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Der Äther wird gut mit Wasser und leicht ange säuerter Ferrosulfatlösung gewaschen. Die erhaltenen 112 mg farblosen Öls können mit 5 % iger Methanol- Kalilauge zu 27 mg der 3ss-Hydroxy 20-oxo-5a- pregnan-18-säure verseift werden. IR (CC14):
3440 cm-, Hydroxybgnde (schwach), 1775 cm-1 Pseudosäure (sehr stark), 1710 cm-1 schwache Bande (C-20-Keton); pK: 8,80.
<I>Beispiel 5</I> Chromatographisch gereinigtes und zweimal um kristallisiertes dls,2o-18->20-Cyclo-3ss-acetoxy-allo- pregnen (265 mg), F. 91-91,5 , [a] D = +34 (c = 0,740),
wird in 18 cms abs. Äther gelöst und mit 220 mg Osmiumtetroxyd in 5 cm3 Äther ver setzt. Es tritt sofort ein brauner Niederschlag (Osmiumester) auf. Nach Zugabe von 0,1 cm3 Pyri- din wird das Reaktionsgemisch 2 Tage im Dunkeln, stehengelassen. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, Benzol zugegeben und erneut abgedampft.
Dies wird wiederholt, bis der Pyridin- geruch verschwunden ist. Der Rückstand wird in 30 cm3 abs. Benzol gelöst und zu 600 mg Lithium- Aluminiumhydrid in, 20 cm3 abs. Äther getropft. Nach beendeter Zugabe wird weitere 5 Stunden am Rückfloss gekocht. Das Lithium-Aluminiumhydrid wird mit Essigester zerstört.
Nach dem Verdünnen mit Wasser wird mit 2n Schwefelsäure angesäuert und von der ausgefallenen Osmiumsäure abdekan- tiert. Das Hydroxylierungsprodukt wird in Äther aufgenommen und mit 2n Schwefelsäure und 2n Pottaschelösung gewaschen.
Das resultierende leicht gelbe Öl (255 mg), IR (Nujol): intensive Hydroxy- bande bei 3350 cm-1, wird durch die 20fache Menge Aluminiumoxyd filtriert. Die erste Fraktion (225 mg) wird aus Methylenchlorid/Aceton/Hexan umkristalli siert. Dabei werden 112 mg schlecht ausgebildete Kristalle vom F. 200-202 erhalten (Produkt A), die das 18 -->20-Cyclo-3ss,18,20e-trihydroxy-allo- pregnan darstellen.
Die Mutterlauge wird im Vakuum leicht eingeengt und über Nacht bei 5 stehengelas- sen. Es resultieren 60 mg feine Nadeln vom F.<B>1811</B> (Produkt B), die nach Kristallisation aus Methylen- chlorid/Aceton/Hexan bei 183 schmelzen, IR (Nujol): intensive Hydroxylbande bei 3320 cm-' (analoges Spektrum wie dasjenige des Rohproduktes), [a] D = + 13 (c = 0,776).
Produkt B stellt ein isomeres 18 -> 20-Cyclo-3ss,18,20e-trihydroxy-allo- pregnan dar. Die Mutterlauge wird im Vakuum zur Trockne eingedampft (Produkt C).
109 mg des 18 -.> 20-Cyclo-3ss,18,20e- trihydroxy- allopregnans (Produkt A) werden in 25 cm3 Eis essig gelöst und mit 162 mg Blei-IV-acetat (1,1 Mol) in 6 cm3 Eisessig versetzt. Nach Zugabe von 1 cm3 Chloroform wird bis auf 40 erwärmt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Die Lösung wird darauf während 6 Stunden auf 40-50 erwärmt und dann auf Eiswasser gegossen, welches mit Äther extrahiert wird. Die Ätherschichten wer den 12mal mit Wasser gewaschen. Die sauren An teile werden mit 3n Kalilauge ausgezogen. Nach der Auftrennung werden 86 mg Neutralteil und 18 mg saurer Anteil erhalten. Neutralteil: IR (CHC13): 3600 und 3450 cm-1 (Hydroxylbande), 1765 cm-', 1723 cm-'.
60 mg des durch Blei-IV-acetat Oxydation von Produkt C erhaltenen Neutralteils werden an 1,2 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit 50 cm3 Pe- troläther/Benzol 1 : 1 werden 28 mg farbloses Öl eluiert, das sich nicht mit Kaliumpermanganat oxy dieren lässt.
Mit Äther/Methanol werden daraus 8 mg <B>18--></B> 20 - Cycla - 3ss,18,20e wtrihydroxy - allopregnan eluiert, identisch mit Produkt B (Smp. 182 ).
Saurer Anteil: Die sauren Anteile aus der Blei- IV-Acetat-Spaltung der Produkte A und C werden vereinigt (31 mg) und an Silicagel chromatographiert. Mit Benzol-Methylenchlorid 1 : 1 werden 25 mg 3ss- Hydroxy-20-oxo-allopregnan-18-säure erhalten, pK: 8,70, IR: 1710 und 1735 cm-1 (in Nujol).
<I>Beispiel 6</I> Zwecks Wasserabspaltung wird 1 g 18,20-Cyclo- d5 - 3 - äthylendioxy-20e-hydroxy-11-oxo - pregnen in 200 cm3 abs. Xylol gelöst und die siedende Lösung mit 2,5 g Fullererde versetzt, welche durch 5stündiges Erhitzen im Wasserstrahlvakuum auf 330 aktiviert wurde.
Man erhitzt das Gemisch 3 Stunden am Rückfluss, gibt dann, noch weitere 2,5 g Fullererde zu und kocht weitere 3 Stunden am Rückfluss. An schliessend wird von der Fullererde abfiltriert, das Filtrat im Wasserstrahlvakuum zur Trockne einge- dampft und der Rückstand in bekannter Weise mit Äthylenglykol und p-Toluolsulfosäure behandelt,
falls im UV-Absorptionsspektrum eine Bande bei 240 mg, log e > 3,0 auftritt. Das Wasserabspaltungs- produkt 1'ässt sich bequem reinigen, wenn man es in Benzol löst und die Lösung durch eine Säule aus 30g Aluminiumoxyd filtriert.
Man erhält so 590 mg des kristallinen, 18 --> 20-Cyalo-d5:xs,2o-3-äthylen- dioxy-11-oxo-pregnadiens. <I>Beispiel 7</I> Durch Behandlung des d5-3-Äthylendioxy-20e- hydroxy-18,20-cyclo-pregnens (500 mg)
mit 2 g Thionylchlerid und 6 cm3 abs. Pyridin bei -45 und chromatographische Trennung des Reaktionsgerm- sches an Aluminiumoxyd der Akt. II erhält man:
1. 112 mg d5 a8,20 - 3 -Äthylendioxy-18,20-cyclo- pregaadien vom Smp. <B>170-1711</B> (aus Äther- Methanol). [a]D = + 350, C23H3202 Ber.: C 81,13 H 9,47 % Gef.: C 81,09 11 9,58 sowie 2. 305 mg des. Esters.
vom Smp. 191-191,5 (aus Methylenchlorid- Hexan); IR-Spektrum: keine Hydroxyl- und Carbonyl-Bande. C4sHssO7S Ber.: C 72,4.2 H 8,72 S 4,20 Gef.:
C 72,47 H 8,71 S 4,33 Durch Behandlung dieses Sulfitesters mit 5%igem Natriummethylat auf dem Wasserbade und chromato- graphische Reinigung des Rohproduktes wird in 80% Ausbeute der Ausgangsstoff d5-3 Äthylendioxy- 20e-hydroxy-18,
20-cyclo-pregnen zurückerhalten. <I>Beispiel 8</I> Zwecks Wasserabspaltung wird 1 g 45-3-Äthylen- dioxy-20e-hydroxy 21-acetoxy-18,20-cyclo-pregnen in. 50 cm3 abs. Äther gelöst,
die Lösung bei -15 vorsichtig mit 2 cm3 Phosphoroxychlorid und 4 cm3 Pyridin versetzt und 5 Stunden bei 0 besassen. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 950 mg eines amorphen, halogenfreien Rohproduktes, welches an einer Säule aus 45g Aluminiumoxyd der Aktivität II chromatographiert wird.
Mit Petroläther-Benzol 1 : 1 bis 1 : 5 Gemischen lassen sich aus der Säule insge samt 520 mg des krsstallinen d5;18,2o-3-Äthylen- dioxy-21-acetoxy-18,20-cyclo-pregnadiens eluieren. <I>Beispiel 9</I> Zwecks Wasserabspaltung wird 1 g d5-3-Äthylen- dioxy - 20e-hydroxy-21-acetoxy 11-keto-18,20-cyclo- pregnen in 50 cm3 abs. Äther gelöst,
die Lösung bei <B>-18'</B> mit 3 cm3 Phosphoroxychlorid und 4,5 cm3 Pyridin versetzt und das Gemisch 6 Stunden bei 0 belassen. Nach der Aufarbeitung gewinnt man 955 mg Rohprodukt, welches in 100 cm3 Petrol- äther-Benzol 1 : 1 gelöst und durch eine Säule aus 30g Aluminiumoxyd filtriert wird.
Mit diesem Lö- sungsmittelgemisch lassen sich aus der Säule insge samt<B>810</B> mg Kristalle (45:18,20-3 Äthylen(:hoxy-21- acetoxy-11-keto-18,20-cyclo-pregnadien) eluieren.