Natürliche Steroide besitzen 9α, 10ss-Konfiguration. Steroide mit der unnatnrlichen 9pl0a-Konfiguration stellen eine pharmazeutisch wertvolle Klasse von Verbindungen dar, die bisher nicht auf rein klassisch-chemischem Wege erhalten werden konnten. Die bisher bekannten Methoden zur Herstellung von 9filGa-steroiden erforderten vielmehr eine im Vergleich mit rein chemischen Reaktionen sehr unergiebige photochemische Reaktion mit intensiver und anhaltender U1traviolettbestrahlung.
Nach der vorliegenden Erfindung ist es nun möglich, ohne photochemische Reaktion zu 3-Keto-A4-bzw. t'4-93,- 1Ga-steroiden der Androstan- und Pregnanreihe zu gelangen, insbesondere zu Verbindungen der nachstehend angegebenen Formeln I-V:
EMI1.1
In der Formel I bedeutet R1 eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, wie zi3. eine niedere Alkanoyloxygruppe; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe; R1 zusammen mit R2 auch eine Oxogruppe oder eine 1 7p-Hydroxy-1 7a-niederalkancarbonsäurelaktongruppie- rung; R3 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, wie z.B. eine niedere Alkanoyloxygruppe; Y ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe;
X ein Wasserstoffatom oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoylthiosubstituenten in 6 oder 7-Stellung und T ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe.
EMI1.2
EMI1.3
In den Formeln II und m besitzen R,, R3, T, X und Y die gleiche Bedeutung wie oben.
EMI1.4
In der Formel IV besitzen T, X und Y die obige Bedeutung R3, bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, wie z.B. eine Niederalkanoyloxygruppe; R5 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; und R6 ein Was-.
serstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Hydroxygruppe.
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In dieser ] Formel bedeuten T, X, Y, Ra' und R6 dasselbe wie oben.
In den oben angeführten Verbindungen kann eine niedere Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele sol cher Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl.
Eine niedere Alkanoylgruppe ist z.B. die Acetylgruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe ist z.B. die Acetoxygruppe, eine niedere Alkenylgruppe die Vinylgruppe und eine niedere Al kinylgruppe die Äthinylgruppe. Als Halogenatome kommen alle 4 Halogene, d.h. Jod, Brom, Chlor und Fluor in Be Nacht.
Eine 17ss-Hydroxy-17α-niederalkancarbonsäurerelakton- gruppierung entspricht der Teilformel
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wobei W Niederalkylen, z.B. Polymethylen, wie Äthylen oder Propylen bedeutet.
In 6- und 7-Stellung substituierte Verbindungen sind vorzugsweise solche mit Niederalkyl in 6- oder 7-Stellung und Halogen in 7-Stellung.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 4-Stellung eine Niederalkylgruppe tragenden 4- bzw. #1,4-9ss,10α-Steroiden der Androstan- bzw.
Pregnanreihe ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9p,- 10ss-desA-Androstan-5-on oder ein 9lp,lOP-desA-Pregnan-5-on mit einem entsprechenden Alkyl-vinylketon, einem entsprechenden Alkyl-äthinylketon, einem entsprechenden Alkyl-p -dialkylaminoäthylketon oder einem Quartärsalz davon, einem entsprechenden Alkyl-ss-bromäthylketon oder einem Niederalkylenketal davon, einem entsprechenden Alkyl-p-bromäthyl- carbinol, einem entsprechenden Alkyl-ss-dialkylaminovinyl- keton oder einem Quartärsalz davon oder einem entsprechenden Alkyl-p-niederalkoxyvinylketon kondensiert und das bei Verwendung eines ketalisierten Alkyl-p-bromäthylketons erhaltene Reaktionsprodukt mit Säure behandelt,
und das bei Verwendung eines Alkyl-P-bromäthylcarbinols erhaltene Produkt oxydiert.
Verbindungen der Formeln I-V können aus 9X8,1 0p-desA- Androstan-5-onen bzw. 9,1 Op-desA-Pregnan-5-onen der Formel VI erhalten werden
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in der T und X die gleiche Bedeutung wie oben haben und D den Steroid-D-Ring einschliesslich der in den Formeln I-V angegebenen Substituenten in 16- und 17-Stellung bedeutet.
9ss,10α-Androstane der Formel I können aus 9,S,10p-des- -A-Androstan-5-onen der Formel VII
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in der R1, R2, R3, T und X die gleiche Bedeutung wie oben haben, erhalten werden.
9ss,10α-Androstane der Formel II können aus 9ss, 10ss-des.
A-Androstan-5-onen der Formel VIII und 9ss, 10α-Androstane der Formel III können aus 9ss, 10ss-desA-Androstan-5-onen der Formel IX
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in denen R1, R3, T und X die gleiche Bedeutung wie oben haben, erhalten werden.
9ss, 10α, 17ss-Pregnane der Formeln IV und V können aus 9ss, 10ss-desA-Pregnan-5-onen der Formeln X und XI
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in denen R'3, R5, R6, T und X die gleiche Bedeutung wie oben haben, erhalten werden.
Die Kondensation kann oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur, z.B. bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches oder bei 0 oder darunter durchgeführt werden.
Geeigneterweise wird sie in einem organischen Medium, vorzugsweise einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, oder einem anderen nichtketonischen Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, einer organischen Säure, wie Essigsäure, durchgeführt. Zweckmässig wird die Kondensation katalysiert, z.B. mit einem Alkalimetallniederalkylat, z.B. Natriumäthylat, einem Alkalihydroxyd oder einem quaternären Ammoniumhydroxyd, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxyd oder mit p-Toluolsulfonsäure.
Wird für das Methyl- oder Äthyl-vinyl-keton oder für das Methyl- oder Äthyl-äthinyl-keton eine diese Verbindungen liefernde Vorstufe eingesetzt, wird die Kondensation zweckmässig unter alkalischen Bedingungen durchgeführt.
Wie oben aufgezeigt, sind solche Vorstufen l-Dialkylami- no-butan (bzw. pentan)-3-on und Methyl-(oder Äthyl)-P-dial- kylaminovinyl-keton. Bevorzugte Dialkylaminogruppen sind Niederalkylaminogruppen, wie Dimethylamino und Diäthylamino. Bevorzugte quaternäre Ammoniumsalze solcher tertiärer Aminogruppen sind die mit Niederalkylhalogeniden, wie Methyljodid, gebildeten. Ein Beispiel für ein Niederalkyl-p- -niederalkoxyvinyl-keton ist Äthyl-methoxvvinyl-keton.
Die Überführung einer 9p,10p-desA-Verbindung der Formel VI in ein 9p,10a-Steroid der Formeln I-V (d.h. VIIoI, VIIIvII, IX+III, X+IV und XIeV) kann, wie oben gesagt, durch Kondensation der 9p,lop-desA-Verbindung mit einem Niederalkyl-vinyl-keton oder mit einer der genannten Ersatzverbindungen erhalten werden. Es ist dabei zweckmässig, vor der Kondensation eine in Verbindungen der Formeln X und XI anwesende 20-Oxogruppe zu schützen, in welchem Fall sich ein Schutz von anwesenden 16a,17a- oder 21-Hydroxygruppen erübrigt. Gegebenenfalls bereits vorhandene Schutzgruppen für diese Hydroxygruppen können jedoch belassen werden.
Wird ein sich vom Butan herleitender Reaktionspartner, d.h. ein solcher mit einer C4-Kette verwendet, so werden Verbindungen der Formeln I-V mit Y=Wasserstoff erhalten.
Analog gibt ein sich vom Pentan ableitender Reaktionspartner eine Verbindung der Formeln I-V mit Y= Methyl.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren ist es weiterhin möglich, Verbindungen der Formeln I-V herzustellen, in denen der A-Ring neben der Doppelbindung in 4(5)-Stellung eine weitere Doppelbindung in 1(2)-Stellung enthält. Solche den Verbindungen der Formel I-V entsprechende 1,4-Diene können durch Kondensation von Verbindungen der Formeln VI-XI mit einem Niederalkyl-äthinylketon oder mit einer der genannten Ersatzverbindungen erhalten werden. Die Kondensationsbedingungen sind hierbei die gleichen wie zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I-V.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen kann wie folgt vorgegangen werden:
Ein 3-Oxo-androst-(bzw. 17p-pregn)-4-en wird der oxydativen Öffnung des A-Rings unterworfen, wobei eine 5-Oxo -3,5-seco-A-norandrostan (bzw. A-norpregnan)-3-säure gebildet wird. Diese Säure kann in ein Gemisch von lOa-desA- androstan (bzw. 17p-pregnan)-5-on und eines lOp-desA-an- drostan (bzw. 17z-pregnan)-5-ons übergeführt werden, z.B.
durch Pyrolyse eines Salzes der genannten 3-Säure oder über das Enollakton, d.h. ein 4-Oxo-androst-(bzw. 17p-pregn)-5-en- -3-on, welches mit einem Grignardreagens ein Aldol ergibt, das seinerseits in das gewünschte desA-Steroid übergeführt werden kann. Das so erhaltene desA-Steroid kann durch Halogenierung und anschliessende Dehydrohalogenierung in das entsprechende desA-Androst (bzw. 17,-Pregn)-9-en-5-on umgewandelt werden.
Die Hydroxygruppe eines Steroids der 1 1-Hydroxy-3-oxo- -androst-4-en- oder 11 -Hydroxy-3-oxo- 1 7p-pregn-4-en-Reihe wird in eine abspaltbare Gruppe, z.B. eine Sulfonsäureestergruppe oder eine Carbonsäureestergruppe überführt. Oxydative Ringöffnung des A-Ringes gibt die entsprechende in 11-Stellung veresterte 5-Oxo-3 ,5-seco-A-norandrostan (bzw.
A-norpregnan)-3-säure, aus der durch Pyrolyse des Salzes das gewünschte desA-Androst (bzw. 17p-Pregn)-9-en-5-on erhalten werden kann.
Oxydative Ringöffnung des A-Ringes von 11-Hydroxysteroiden der 3-Oxoandrost-4-en- oder 3-Oxo-17-ss-pregn-4-en- -Reihe gibt 5-Oxo-ll-hydroxy-3,5-seco-A-norandrostan (bzw.
A-norpregnan)-3-säure-3,1 l-laktone die durch Pyrolyse der Salze der entsprechenden Ketosäure 11 -Hydroxy-desA-androstan (bzw. 17p-pregnan)-5-one liefern. Veresterung der 11 -Hydroxygruppe und Abspaltung der veresterten Hydroxygruppe gibt die gewünschten des A-Androst (bzw. 1 7p-pregn)- -9-en-5-one. Als Ausgangsmaterialien der obigen Reaktionsfolge können sowohl 11 a-Hydroxy- als auch 1 1-Hydroxy- -Steroide eingesetzt werden; bevorzugt verwendet man jedoch 1 la-Hydroxy-Steroide als Ausgangsmaterial.
Bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen kann es notwendig oder zweckmässig sein, Substituenten in 16- und/ oder 17-Stellung während einzelner Reaktionsschritte oder im Verlauf der gesamten Reaktionsfolge zu schützen. Die Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen kann hierbei nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Beispiele für gegebenenfalls zu schützende Gruppen sind 16-, 17a-, 17j8-, oder 21-Hydroxygruppen und 17- und 20-Oxogruppen.
Der Schutz einer 17-Oxo- oder 20-Oxo-Gruppe erfolgt geeigneterweise durch Überführung in ein 17- oder 20-Ketal durch Reaktion mit einem Niederalkandiol.
16-Hydroxy-, 17cc-Hydroxy-, 17p-Hydroxy- oder 21-Hydroxygruppen können durch Veresterung und/oder Verätherung geschützt werden. Die Veresterung kann z.B. mit Niederalkansäuren, wie Essigsäure und Capronsäure; mit Benzoesäure oder Phosphorsäure und mit Niederalkandicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, durchgeführt werden, 16a-Hy- droxy-, 17a-Hydroxy- oder 21-Hydroxygruppen können ferner durch Überführung in ihre Niederalkyl-orthoester geschützt werden. Eine geeignete Ätherschutzgruppe ist beispielsweise der Tetrahydropyranyläther.
Eine Dihydroxyacetonseitenkette in 17-Stellung (z.B. in einer Verbindung der Formel V mit R6=Hydroxy) kann durch Bildung einer 17,20; 20,21-bis-Methylendioxygruppe oder durch Bildung eines 17,21-Acetals oder-Ketals oder durch Bildung eines 17,21-Diester geschützt werden. Das 17,21-Acetal oder-KetaI und der 17,21-Diester hindern die 20-Oxo-Gruppe an der Teilnahme an unerwünschten Nebenreaktionen. Sind sowohl eine 16a-Hydroxy- als auch eine 17a-Hydroxygruppe anwesend, können sie durch Bildung eines 1,17a-Acetals oder -Metals geschützt werden. Die verschiedenen oben erwähnten Schutzgruppen können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch schwach saure Hydrolyse, entfernt werden.
Ist weder eine 17,a-Hydroxygruppe, noch eine 21-Hydroxygruppe anwesend, kann eine 20-Oxogruppe durch Reduktion zur 20-Hydroxygruppe geschützt werden; z.B. kann eine 17-Acetylseitenkette durch Überführung in eine 17-(a-Hydroxyäthyl)-Seitenkette geschützt werden. Die Regenerierung der 17-Acetylenkette kann durch übliche Oxydationsmethoden, z.B. durch Oxydation mit Chromtrioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, bewerkstelligt werden. Auch eine 17-Oxogruppe kann zu einer 17p-Hydroxy- gruppe reduziert werden, aus der sie, wie oben beschrieben, durch Oxydation regeneriert werden kann. Die 20-Hydroxyoder 173-Hydroxygruppen können selbst wieder, z.B. durch Veresterung mit einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Capronsäure, geschützt werden.
Die oben erwähnten 1Q,17a- oder 17,21-Acetale und -Ketale werden bevorzugt durch Reaktion eines einfachen Acetals oder Ketals, z.B. eines Niederalkylenglykolacetals oder -ketals eines geeigneten Aldehyds oder Ketons, mit den zu schützenden Gruppen erhalten.
Besonders geeignet sind solche Aldehyde oder Ketone, die mit der lGa,17a- oder 17α, 21-bis-Hydroxygruppierung eine Acetal- oder Ketalgruppe der Formel
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in der P Wasserstoff oder Niederalkyl, Q Niederalkyl und P und Q zusammen auch Niederalkylen, insbesondere Polymethylen, wie Tetramethylen und Pentamethylen, bedeuten.
Verbindungen der Formel I sind anabol, Verbindungen der Formel II anti-androgen, Verbindungen der Formeln III und IV progestativ wirksam. Verbindungen der Formel V sind salzretardierende Mittel, d.h. zur Behandlung der Addison'schen Krankheit brauchbar.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Unter Pregnanen sind in der Regel Verbindungen der 17p-Pregnanreihe zu verstehen, soweit nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Zu 132 mg 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-desA-9ss,10ss-andro- stan-5-on in 12,5 ml absolutem Äthanol, das 34 mg Natrium äthylat enthielt, wurden 0,15 ml frisch destilliertes Methylvinylketon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt, danach gekühlt, mit 0,1 ml Eisessig versetzt und in einen Liter Äther gegossen.
Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Fluorescenzsilicagel mit 60% Äthylacetat-40% Heptan als Solvens chromatographiert. Der fluoreszierende Teil der Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert; der nach Eindampfen des Extraktes erhaltene Rückstand wurde zuerst aus Petroläther, danach aus reinem Äther kristallisiert und lieferte 17c-Äthyl-9p,l Oc-testosteron, Schmelzpunkt 131-135 .
Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 3,2 g 17cc-Äthyltestosteron in 50 ml Methylenchlorid und 25 ml Äthylacetat wurde bei-70 (Aceton-Trockeneisbad) bis zur Blaufärbung der Lösung ozonisiert. Nach Durchleiten von Sauerstoff wurde die Lösung bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft, der sirup löse Rückstand in 100 ml Eisessig gelöst und nach Zusatz von 5 ml 30%igem Hydrogenperoxyd 24 Stunden bei 0-5" belassen. Danach wurde zum Trockenen eingedampft, in 1500 ml Äther gelöst und mit 2n Natriumcarbonatlösung extrahiert.
Der Extrakt wurde in eiskalte Salzsäure gegossen, der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton schmolz die 17oc-Äthyl-17ss- -hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-säure bei 196-197"
Eine Lösung von 1,5 g 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-5-oxo-3,5- -seco-A-norandrostan-3-säure in 100 ml Methanol wurde mit 2n Natriummethylatlösung zur Rötlichfärbung von Phenolphthalein titriert, darauf im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei das Natriumsalz der 170c-Äthyl-17,3-hydroxy- -5-oxo-3 ,5-seco-A-norandrostan-3 -säure als Rückstand erhalten wurde.
Zu diesem Rückstand wurden 5 g Natriumphenylacetat gegeben und das Gemisch wurde im Vakuum ( < 0,1 mm) bei 285-295" 2/2 Stunden pyrolisiert.
Das Sublimat wurde in Aceton gelöst, filtriert, das Filtrat im Vakuum konzentriert und der erhaltene sirup löse Rückstand an 60 g Florisil chromatographiert. Die mit Benzol und Benzol mit 0,5% Äthylacetat erhaltenen Eluate wurden vereinigt und gaben 17a- thyl-17P-hydroxy-lûo,-desA- -androstan-5-on, Schmelzpunkt 94-95 (aus Petroläther). Die mit Benzol mit 2 und 5% Äthylacetat eluierten Fraktionen wurden vereinigt und gaben 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-10ss-des A-androstan-5-on, Schmelzpunkt 185-185,5 (aus Petroläther).
Zu einer Lösung von 100 mg 17,cc-Äthyl-1743-hydroxy- .10p-desA-androstan-5-on in 10 ml absolutem Äthanol wurde 1 Äquivalent Natriumäthylat, gelöst in 5 ml absolutem Äthanol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, darauf mit Eisessig angesäuert, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Durch Dünnschichtchromatographie wurde das Produkt als 17cc-Äthyl- -17ss-hydroxy-10α-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 89-95 (aus Petroläther-Äther) identifiziert.
Eine Lösung von 1,13 g 170c-Äthyl-17ss-hydroxy-10cc-desA- -androstan-5-on in 120 ml wasserfreiem Äther (oder 1,13 g des 10ss-Isomeren in 300 ml wasserfreiem Äther) wurden unter Eiskochsalzkühlung mit einigen Tropfen 30%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und darauf während 5 Minuten tropfenweise mit 0,684 g Brom in 2 ml Essigsäure versetzt, wobei die Zugabe durch die Entfärbungsrate der Lösung geregelt wurde. Unmittelbar darauf wurden 5 ml gesättigte Natriumbisulfitlösung und 5 ml 2n Natriumcarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch mit 500 ml Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und die erhaltenen Bromide in 100 ml Dimethylformamid gelöst.
Nach Zusatz von 3 g Lithiumcarbonat wurde die Lösung45 Minuten auf 100 erwärmt, danach gekühlt, in einen Liter Äther gegossen, mit Wasser, In Salzsäure, 2n Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 nil Eises sig gelöst, mit 1,2 g Natriumacetat und 1,2 g Zinkstaub versetzt und das Gemisch 1D Minuten auf 80 erwärmt. Es wurde dannin einen Liter Äthylacetat gegossen, die erhaltene Lösung mitgesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Florisil chromatographiert.
Die mit Benzol undBenzol mit /2% Äthylacetat-erhaltenen Fraktionen lie- ferten Ausgangsmaterial, die Fraktionen mit Benzol mit 1 und 2% Äthylacetat 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-desA-androst-9- -en-5-on, glasige Masse nach Sublimation (1400 und 0,1 mm Hg), [α]D25 = 36,60 (c=1 Chloroform).
Eine Suspension von 262 mg von 5%igem Rhodium-Aluminiumoxyd-Katalysator in einem -Gemisch von 26 ml 95%igem Äthanol und 5,25 ml 2n Natriumhydroxydlösung wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck vorhydriert. Danach wurden 262 mg 17x-Äthyl-17A-hydroxy-desA- -androst-9-en-5-on in 15 ml 95%igem Äthanol zugesetzt und das Gemisch bis zur Aufnahme eines Moläquivalentes Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Es wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 1 ml Eisessig versetzt und in einem Liter Äther gelöst. Die wolkige Lösung wurde mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft.
Die Reaktion wurde noch dreimal wiederholt und die erhaltenen Produkte wurden gemeinsam an Florisil chromatographiert. Die Eluate mit 1% Äthylacetat enthaltendem Benzol gaben zuerst kristalline Fraktionen, die von nichtkristallinen gefolgt wurden. Die nichtkristallinen Fraktionen wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2,5 ml 2% CrO3 in 90%iger-Essigsäure vesetzt und über Nacht gerührt.
Die überschüssige Chromsäure wurde-durch Waschen der Methylenchloridlösung mit 10 ml 10%iger Natriumbisulfitlösung, 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser entfernt, danach wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml wasserfreiem Äthanol, das 172 mg Natriumäthylatenthielt, gelöst und über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wurde nach. Zusatz von 0,5 ml Eisessig im Vakuum eingedampft und der Rückstand in einem Liter Äther aufgenommen.
Die ätherische Lösung wurde mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand an (Florisil chroma- tographiert. blan.erhielt kristallines 17α-Äthyl-17ss-hydroxy- -des-A-9ss-10ss-androstan-5-on, Schmelzpunkt 142-1440 (aus Äther) [α]D25 = -11,65 [c=1,245 in Methanol], nach Dünnschichtchromatographie identisch mit dem aus der ersten Fraktion erhaltenen kristallinen Material.
Beispiel 2
Durch Kondensation von 20ss-Hydroxy-9ss, 10ss-desA-preg- nan-5-on mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 wurde 20ss-Hydroxy-9ss, 10α-pregn-4-en-3-on, Schmelzpunkt 176,5 178,50; [α]D25-143 (in Chloroform) erhalten.
Die Ausgangsv.erbindung wurde -wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 20 g 1 1α-Hydroxy-progesteron in 150 ml Pyridin wurde nach Zusatz von 6 ml Methansulfonylchlorid über Nacht bei 0 stehengelassen. Es wurde dann mit einem grossen Überschuss Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit 2n Salzsäure ;und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der feste Rückstand lieferte 11α-Mesyloxy-progesteron, Schmelzpunkt 159,5.1600 (Methanol) [α]D25 +145,60 (c=l in -Chloroform).
Eine Lösung von 12 g l-lx-Mesyloxy-progesteron in 300ml Methylenchlorid/Äthylacetat (2:1) wurde bei-70 bis zur Blaufärbung der Lösung ozonisiert, danach wurde Sauerstoff durch die Lösung geleitet. Das Methylenchlorid wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und die Lösung mit Äthvlacetat auf 200 ml verdünnt. Nach Zusatz von 12 ml 30%igem wässrigem Rydroperoxvd wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei 2 belassen, darauf auf 73 ml eingeengt und mit 125 mi Benzol verdünnt.
Es wurde dann in 8 Portionen von 75 ml 2n Natriumcarbonatlösung extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden mit kalter konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft. Verreiben des Rückstandes mit Äther/Aceton lieferte unter Kristallisation 11α-Mesyloxy05,20-dioxo-3,5-seco-A-nor-pregnan-3-säure, Schmelzpunkt 152-153é ; (Aceton-Petroläther) [α]D25 +47,9 (c=l in Chloroform).
Eine Lösung von 6 g 11α-Mesyloxy-5,20-dioxo-3,5-seco-A- -nor-pregnan-3-säure in 150 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 1,5 g Natriumcarbonat in 55 ml Wasser zum Trocknen eingedampft. Das erhaltene Salz wurde mit 20 g Natriumphenylacetat 5 Stunden bei 0,02 nun Hg und 2900 unter Sublimation pyrolisiert. Das Sublimat wurde in Äther gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat zum Trocknen -eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 40 g Silicagel mit Benzol als Elutionsmittel gab kristallines DesA -pregn-9-en-5,20-dion ; Schmelzpunkt 111-113 (Äther) [α]D25 +56,8 (c=0,25 in Methanol).
Eine Lösung von 1,2 g aesA-pregn-9-en-5,20-dion in 20 ml Methanol wurde bei 0 langsam mit einer gekühlten Lösung von 1,2 g Natriumborhydrid in 22 ml Methanol versetzt, das erhaltene Gemisch wurde 72 Stunden bei 0 belassen. Es wurde dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit vier 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Der Extrakt wur.de über Natrinrusulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und lieferte ein farbloses öliges Produkt, das in 250 ml Chloroform gelöst wurde. Nach Zusatz von 6 g Mangandioxyd wurde die Lösung 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach filtriert und das Filtrat im Vakuum zum Trocknen eingedampft.
Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit 5% Äthylacetat enthaltendem Benzol chromatographiert und gab nach Konzentrieren kristallines 20ss-Hydroxy-desA-pregn-9-en-5-en, farblose Nadeln, Schmelzpunkt 122-123 ; (Methylenchlorid/Petroläther) [α]D25 -33 (c=0,5 in absolutem Äthanol).
Eine Suspension von 262 mg 5% Rhodium-Aiurninium- oxydkatalysator in einem Gemisch von 26 ml 95%igem Äthanol und 5,25 ml 2n wässrigem Natriumhydroxyd wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Zusatz von 262 mg 20ss-Hydroxy-desA-pregn-9-en-5-on in 15 ml 95%igem Äthanol wurde bis zur Aufnahme eines Moläquivalentes Wasserstoff bei Raumtemperatur und At mospbärendruck hydriert, danach wurde vom Katalysator abfiltriert. Nach Stehen über Nacht wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit 1 ml Eisessig versetzt und in einem Liter Äther gelöst.
Die wolkige Lösung wurde mit 2n wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft. Das erhaltene farblose Öl wurde an Silicagel mit 1 % Äthylacetat enthaltendem Benzol als Elutionsmittel chromatographiert. Zuerst wurde 20ss-HYdroxy -10α-desA-pregnan-5-on, Schmelzpunkt 107-108 (Methylenchlorid/Petroläther) eluiert. Rotations-Dispersionsspektrum (in Methanol): [α]500-25,3 ; [α400 -89 ; [α]850 - 274 ; [α305-1335 ; [α300-1165 .
Weitere Elution lieferte 20ss-Hydroxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-on als farbloses Öl. Rotations-Dispersionsspektrum (in Methanol): [α500 -14,8 ; [α]400 -4,4 ; [α850 +22,2 ; [α810 +2148 .
Beispiel 3
1 7cc-Acetoxy-203-hydroxy-9p,l 0p.desA.pregnan.5,20.dion wird mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 kondensiert, wobei anstelle von absolutem Äthanol als Reaktionsmedium und Natriumäthylat als Katalysator in Eisessig und mit p-Toluolsulfonsäure gearbeitet wird. Man erhält 17a-Acet- oxy-20ss-hydroxy-9ss, 10α-pregn-4-en-3-en.
Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:
12 Liter eines sterilisierten Nährmediums, das in einem Liter Leitungswasser 20 g Edamin (enzymatisches Lactalbumin-hydrolysat) 3 g Maisquellwasser und 50 g technische Dextrose enthält und das auf pH 4,3-4,5 eingestellt ist, werden mit einer Rhizopus nigricans-Mangelmutante (A.T.C.C.
6227b) beimpft und unter Belüftung und Rühren 24 Stunden bei 28 kultiviert, wobei die Belüftungsrate einer Sauerstoffaufnahme von 6,3-7 Millimolen per Stunde per Liter Na2SO3 entsprach [Methode von Cooper u.a., Ind. Eng. Chem. 36, 504(1944)]. Eine 24-Stundenkultur wird mit 6 g 17a-Aceto -progesteron in 150 ml Aceton versetzt, worauf die erhaltene Steroidsuspension weitere 24 Stunden unter den gleichen Temperatur- und Belüftungsverhältnissen kultiviert wird. Das Mycel wird dann abgetrennt und je zweimal mit seinem Volumen an Aceton und Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden dann mit dem Substrat vereinigt und in zwei Portionen jeweils mit ihrem halben Volumen Methylenchlorid und darauf in zwei Portionen mit · ihres Volumens Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden darauf in zwei Portionen jeweils mit 1/10 ihres Volumens 2%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit 3-5 g Natriumsulfat je Liter getrocknet und dann filtriert. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, der Rückstand in einem Minimum von Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel abgedampft.
Die erhaltenen Kristalle werden dann getrocknet und fünfmal jeweils mit 5 ml Äther pro Gramm Substanz gewaschen.
Das so erhaltene 17α-Acetoxy-11α-hydroxy-progesteron wird aus Äther umkristallisiert, und gibt durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid-17α-Acetoxy-11α-mesyloxy-progeste- ron.
Durch Ozonolyse von Ic-Acetoxy-l la-mesyloxy-proge- steron erhält man 17α-Acetoxy-5,20-dioxo-11α-mesyloxy-A- -nor-3,5-seco-prognan-3-säure, daraus durch Überführung in das Natriumsalz und Pyrolyse 17la-Acetoxy-desA-pregn-9-en- -5,20-dion. Reduktion und Reoxydation liefert 17x-Acetoxy- -20ss-hydroxy-desA-pregn-9-en-5,20-dion, aus dem man durch Hydrierung unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators 17α-Acetoxy-20ss-hydroxy-9ss-10ss-des- A-pregnan-5,20-dion erhält.
Beispiel 4
Durch Kondensation von 20P-Hydroxy-IP,1OP-desA-preg- nan-5-on mit Äthylvinylketon gemäss Beispiel 1 wird 20ss- -Hydroxy-4-methyl-9ss,10α-pregn-4-en-3-on erhalten.
Beispiel 5
Durch Kondensation von 17α-(Prop-l'inyl)-17ss-hydroxy- -9ss-10ss-desA-androstan-5-on mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 wird 17α-(Prop-l'inyl)-17ss-hydroxy-9ss,10α-an- drostan-4-en-3-on. Schmelzpunkt 164-165 erhalten.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung kann wie folgt vorgegangen werden:
Durch Ozonolyse von Testosteron stellt man 17ss-Hydroxy- -5-oxo-3,5-seco-A-nor-androstan-3-säure her.
Aus 17ss-Hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-androstan-3-11 -säure werden durch Überführung in das Natriumsalz und Pyrolyse 17ss-Hydroxy-10α-desA-androstan-5-on und 1 -Hydroxy-19ss-desA-androstan-5-on erhalten.
Durch Bromierung und Dehydrobromierung von 17frHy.
droxy-10a-desA-androstan-5-on erhält man 17ss-HYdroxy- -desA-androst-9-en-5-on.
Eine Lösung von 236 mg 17S3-Hydroxy-desA-androst-9- -en-5-on in 40 ml 95%igem Äthanol und 5,25 ml 2n wässriger Natriummethoxydlösung wird mit einem Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von 236 mg vorhydriertem 5% Rhodium-Aluminiumoxyd-Katalysator hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in einem Liter Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Kristallisation 17ss-Hydroxy-9ss, 10ss-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 144,5-145 lD25' = - 22 C (c = 0,103, in Dioxan).
Eine Lösung von 238 mg 17ss-Hydroxy-9ss,10ss-desA-an- drostan-5-on, 1 ml Äthylenglycol und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure wird in 100 ml wasserfreiem Benzol langsam destilliert, bis kein Wasser mehr übergeht. Die Lösung wird dann im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und das 17ss-Hydroxy-9ss, 10ss-desA-androstan-5-on -5-äthylenketal, Schmelzpunkt 115.1160, t ]D25 = -9 (c=0,0987 in Dioxan) aus dem Rückstand durch Kristallisation isoliert.
Eine Lösung von 282 mg 171ss-Hydroxy-9P,1OP-desA-an- drostan-5-on-5-äthylenketal in 50 ml Methylenchlorid wird mit einem Äquivalent 2%iger Chromsäure in Pyridin über Nacht geführt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 10%iger wässriger Natriumbisulfitlösung, 2n wässriger Natriumcar bonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes liefert das 9ss,10ss-desA-an- drostan-5,17-dion-5-monoäthylenketal. Spaltung des Ketals in Aceton in Gegenwart einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure gibt 9ss,10ss-desA-androstan-5,17-dion, Schmelzpunkt 77,5-78 , [α]D25 = 55 (C-0,107 in Dioxan).
Zu einer Lösung eines Moläquivalentes Prop-1-inyllithium in 100 mal wässrigem Ammoniak wird eine Lösung von 200 mg 9p,lOss-desA-androstan-5,17-dion-5-monoäthylenketal in Tetrahydrofuran gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt wird. Nach Zusatz von 1 g Ammoniumchlorid lässt man das Reaktionsgemisch eindampfen. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Aceton gelöst, nach Zusatz einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden am Rückfluss gehalten, darauf in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Extrakt gibt nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und eindampfen 17α-(Prop-l'inyl)-17ss-hydroxy-9ss, 10ss-esA-an- drostan-5-on.
Beispiel 6
Durch Kondensation von 17as-(2'-Methyl-prop-2'-enyl)- -17ss-hydroxy-9ss, 10ss-desA-androstan-5-on mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 wird 17α-(2'-Methyl-prop-2'-enyl)- 17ss-hydroxy-9ss, 10α-androst-4-en-3-on, Schmelzpunkt 106 108 erhalten.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung eines Moläquivalents 2-Methyltprop-2- -enylmagnesiumbromid in 100 ml ether wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 280 mg 9p,10ss-desA- -Androstan-5,17-dion-5-monoäthylenketal in 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde am Rückfluss gehalten, danach wird mit Eiskochsalz gekühlt und die Grignard-Komplexverbindung durch langsame Zugabe einer gesättigten Natriumsulfatlösung zersetzt. Anschliessend wird wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt.
Die Lösung wird filtriert, das Filtrat im Vakuum zum Trocknen eingedampft, der Rückstand mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Aceton 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, darauf in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und liefert 17,a-(2'-Methyl-prop-2'-enyl)-1713-hydroxy-9,1018- -desA-androstan-5-on.
Beispiel 7
Durch Kondensation von 1 6a-Acetoxy-20-äthylendioxy- -9ss, 10ss-desA-pregnan-5-on mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 wird 16α-Hydroxy-20-äthylendioxy-9ss, 10α-pregn-4- -en-3 -on erhalten.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
Durch Acetylierung von 16x-Hydroxy-20-äthylendioxy- -pregn-4-en-3-on mit einem Äquivalent Acetanhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur während zwei Stunden und anschliessendem Einengen zum Trocknen im Vakuum wird 16α-Acetoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on erhalten. Durch Ozonolyse des 16α-Acetoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on wird 16α-Acetoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor- pregnan-3-säure erhalten.
Aus (16α-Acetoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3,5-seco-A- -norpregnan-3-säure werden durch Pyrolyse des Natriumsalzes und Reacetylierung mit Acetanhydrid und Pyridin 1 6a- -Acetoxy-20-äthylendioxy-10α-desA-pregnan-5-on und 16α- -Acetoxy-20-äthylendioxy-10p-desA-pregnan-5-on erhalten.
Durch Bromierung und Dehydrobromierung von 1 6a- -Acetoxy-20-äthylendioxy-10α-desA-pregnan-5-on erhält man
16a-Acetoxy-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on.
16α-Acetoxy-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on wird unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators hydriert und liefert 16a-Acetoxy-20-äthylendioxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-on.
Beispiel 8
Durch Kondensation von 16a-Methyl-20-äthylendioxy -9ss,10ss-desA-pregnan-5-on mit Methylvinylketon erhält man 16α-Methyl-20-äthylendioxy-9ss,10α-pregn-4-en-3-on.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt wer den: 3ss-Hydroxy-16α-methyl-pregn-5-en-20-on wird in Benzol lösung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator mit Äthylenglykol ketalisiert. Pyridin-Chromsäureoxydation des so erhaltenen 3ss-Hydroxy-16α-methyl-20-äthylen pregn-4-ens gibt 16α-Methyl-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3- -on, aus dem durch Ozonolyse 16a-Methyl-20-äthylendioxy- -5-oxo-3,5-seco-A-nor-pregnan-3-säure erhalten wird.
Durch Pyrolyse des Natriumsalzes der 16a-Methyl-20- -äthylendioxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-pregnan-3-säure werden 16α-Methyl-20-äthylendioxy-10α-desA-pregnan-5-on und 16α-methyl-20-äthylendioxy- -Methyl-20-äthylendioxy-10ss-desA-pregnan-5-on erhalten.
Durch Bromierung und Dehydrobromierung von 165c- -Methyl-20-äthylendioxy-10α-desA-pregnan-5-on wird 16α- -Methyl-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on erhalten.
16α-Methyl-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on wird unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators hydriert und liefert 16a-Methyl-20-äthylendioxy -9ss, 10ss-desA-pregnan-5-on.
Beispiel 9
Durch Kondensation von 21 -Acetoxy-20-äthylendioxy- -9p,1 op- desA-pregnan-5- on mit Methylvinylketon wird gemäss Beispiel 3 21-Hydroxy-20-äthylendioxy-9ss, 10α-pregn- -4-en-3-on erhalten.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
21-Acetoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on wird auf mikrobiologischem Weg in 21-Acetoxy-11α-hydroxy-20-äthy- lendioxy-pregn-4-en-3 -on übergeführt. Durch Behandlung dieser Verbindung mit Methansulfonylchlorid wird 21-Acet oxy-11α-mesyloxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on erhalten.
Aus 21-Acetoxy-l la-mesyloxy-20-äthylendioxy-pregn-4- -en-3-on wird durch Ozonolyse 21-Acetoxy-l la-mesyloxy-20- -äthylendioxy-5-oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure erhalten.
Durch Pyrolyse des Natriumsalzes der 21-Acetoxy-11α- -mesoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3.5-seco-A-norpregnan-3 -säure und Reacetylierung des Rohproduktes vor der Aufarbeitung mit Acetanhydrid/Pyridin erhält man 21-Acetoxy-20 -äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on.
Durch Hydrierung von 21 -Acetoxy-20-äthylendioxy-desA -pregn-9-en-5-on unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Rhodium-Katalysators erhält man 21-Acetoxy-20-äthylendioxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-4-on.
Beispiel 10 2-ss-Hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-9ss, 10ss-desA -pregnan-5-on gibt durch Kondensation mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 5 20ss-Hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy- -9ss, 10α-pregn-4-en-3-on.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt wer den: 11α-Hydroxy-16α 17α-isopropylidendioxyprogesteron wird mit Methansulfonylchlorid in 11α-Mesyloxy-16α, 17α-isopro- pylidendioxy-progesteron übergeführt.
Durch Ozonolyse erhält man aus 11c-Mesyloxy-16a,17a- -isopropylidendioxy-progesteron 5 ,20-Dioxo- 1 a-mesyloxy- -16α, 17α-isopropylidendioxy-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure.
Pyrolyse des Natriumsalzes der 5,20-Dioxo-1 la-mesyloxy- -1 6a,17,a-isopropylidendioxy-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure liefert 16ae,17a-Isopropylidendioxy-desA-pregn-9-en-5,20-dion, aus dem durch Reduktion und Reoxydation-20ss-Hydroxy- -16α, 17α-isopropylidendioxy-desA-pregn-9-en-5-on erhalten wird. 204p-Hydroxy-160c,17,a-isopropylidendioxy-desA-pregn- -9-en-5-on wird durch Hydrierung in 20ss-HYdroxy-16α, 17α- -isopropylidendioxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-on übergeführt.
Beispiel 11
Durch Kondensation von 7α, 17α-Dimethyl-17ss-hydroxy- -desA-9,,3,10ss-androstan-5-on mit Methylvinylketon gemäss
Beispiel 1 erhält man 7α, 17α-Dimethyl-9ss, 10α-testosteron.
Die Ausgangsverbindung kann erhalten werden durch
Ozonolyse von 7 ,17 -Dimethyltetestosteron, Pyrolyse der
7α, 17α-Dimethyl-17ss-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-andro- stan-3-säure als Natriumsalz unter Bildung von 7 ,17 -Di- methyl-17ss-hydroxy-10α-desA-androstan-5-on, Bromierung und Dehydrobromierung des 7α17α-Dimethyl-17ss-hydroxy- -lacc-desA-androstan-5-ons und Hydrierung in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators.
Beispiel 12
Durch Kondensation von 20ss-Hydroxy-17α-methyl-9ss, - 10ss-desA-pregnan-5-on mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 erhält man 20ss-Hydroxy-17α-methyl-9ss, 10α-pregn- -4-en-3-on.
Die Ausgangsverbindung kann dadurch erhalten werden, dass man 11α-Hydroxy-17α-methylprogesteron mit Methansulfonylchlorid in 11α-Mesyloxy-17α-methylprogesteron überführt, dieses zur 11α-Hydroxy-17α-methyl-5,20-dioxo- -3,5-seco-A-norpregnan-3-säure ozonolysiert, die als Natriumsalz bei der Pyrolyse 17α-Methyl-desA-pregn-9-en-5,20-dion liefert. Reduktion dieser Verbindung mit NaBH4 gibt die entsprechende 20-Hydroxyverbindung,-die schliesslich in Gegenwart eines Rhodium-Katalysators hydriert wird.
Beispiel 13
Durch Kondensation von 17α-Methyl-17ss-hydroxy-desA- ,10ss-androstan-5-on mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 wird 17α-Methyl-9ss, 10α-testosteron, Schmelzpunkt 128-1290 erhalten.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
Durch Ozonolyse von 17x-Methyltestosteron erhält man 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3- -säure, Schmelzpunkt 191-194 ; #+9,8 (c=1 in Chloroform).
Aus 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-noran- drostan-3-säure erhält man durch Pyrolyse des Natriumsalzes 17α-methyl-17ss-hydroxy-10α-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 96-970, [a]n25 28,20 (c=0,5 in Chloroform) und 17α-Methyl-17ss-hydroxy-10ss-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 165-167 , #-19,8 (c=0,5 in Chloroform).
Aus 17α-Methyl-17ss-hydroxy-10α-desA-androstan-5-on wird durch Bromierung und Dehydrobromierung 17a-Meth -17ss-hydroxy-desA-androst-9-en-5-on erhalten.
Hydrierung dieser Verbindung mit Rh-Katalysatoren liefert 17α-Methyl- 17ss-hydroxy-desA-9ss, 10ss-androstan-5-on, Schmelzpunkt 94,5-95,5, [am35 36o (c = 0,0998 Dioxan).
Beispiel 14
Durch Kondensation von 11α, 20ss-Dihydroxy-9ss, 10ss- -desA-pregnan-5-on mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 wird 11α-20ss-Dihydroxy-9ss, 10α-pregn-4-en-3-on erhalten.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
6 g 1 1α,20ss-Dihydroxy-pregn-4-en-3-on werden in 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Äthylacetat bei 700 ozonisiert.
Nach Entfernen des Methylenchlorids durch Vakuum-Destillation wird die Lösung mit Äthylacetat auf 100 ml-verdünnt, mit 5 ml 30%igem Hydroperoxyd versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zum Trocknen eingedampft, der Rückstand in einem Liter Äther aufgenommen und die Lösung 10 mal mit 50 ml-Portionen 2n wässriger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Aus dem Extrakt wird durch Ansäuren mit eiskalter konzentrierter Salzsäure kristalline 1 1α, 20,-Diacetoxy-5-oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure erhalten.
Eine methanolische Lösung von 5 g lla,20ss-Diacetoxy- -5-oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure wird mit einem halben Moläquivalent Natriumcarbonat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Zusatz von 5 g Kaliumacetat wird bei 0,02 mm Hg und 295 pyrolysiert. Das Sublimat wird an Silicagel chromatographiert und gibt 11α, 20ss-Diacetoxy- -10ss-desA-pregnan-5-on.
Durch Bromierung und Dehydrobromierung von l l,a,- 20ss-Diacetoxy-10ss-desA-pregnan-5-on erhält man 1 -Diacetoxy-desA-pregn-9-en-5-on.
Hydrierung von 11 1α,20ss-Diacetoxy-desA-pregn-9-en-5-on mit 5%igem Rhodium/Aluminiumoxyd-Katalysator in äthanolischer Salzsäure gibt lla,20 -Diacetoxy-9,ss,10,B-desA- -pregnan-5-on. Hydrolyse dieser Verbindung mit einem Mol äquivalent Kaliumcarbonat in methanolischer Lösung liefert 11α, 20ss-Dihydroxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-on.
Beispiel 15
Durch Kondensation von 3-(17ss-Hydroxy-5-oxo-9ss, 10ss- -desA-androstan-17α-yl)-propionsäurelakton mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 wird 3-(17ss-HYdroxy-3-oxo-9ss,- 10α-androst-4-en-17α-yl)-propionsäurerelakton erhalten.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
Durch Ozonolyse von 3-(3-Oxo-17ss-hydroxy-androst-4- -en-17α-yl)-propionsäurelakton gemäss Beispiel 1 erhält man 3-(174-Hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-androstan-17a-yl-3- -säure)-propionsäurelakton.
Umwandlung in das Natriumsalz und Pyrolyse liefert 3-(17P-Hydroxy-5-oxo-l0zc-desA- -androstan-17α-yl)-propionsäurerelakton und 3-(17ss-HYdroxy -5-oxo-10ss-desA-androstan-17α-yl)-propionsäurelakton. Bromierung und Dehydrobromierung von 3-(17ss-Hydroxy-5- -oxo- 1 Qa-desA-androstan- 17a-yl)-propionsäurelakton liefert 3-(17p-Hydroxy-5-oxo-desA-androst-9-en-17,a-yl)-propion- säurelakton, aus dem wiederum durch Hydrierung in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators 3-(17ss-Hydroxy-5-oxo-9ss, - 10ss-desA-androstan-17α-yl)-propionsäurelakton erhalten werden kann.
Beispiel 16
Durch Kondensation von 17,a,20;20,21-Bis-methylen- dioxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-on mit Methylvinylketon gibt 17α, 20, 20, 21-Bis-methylendioxy-9ss, 10α-pregn-4-en-3-on.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird 17α. 20 ; 20, 21-Bis-methylendioxy-11α-hydroxy-pregn-4-en-3-on mit Methansulfonylchlorid zu 17α, 20 ; 20, 21-Bis-methylendioxy- -1 la-mesyloxy-pregn-4-en-3-on umgesetzt. Ozonolyse dieser Verbindung liefert 1 7a,20,20,21 -Bis-methylendioxy-l la-me syloxy-5-oxo-3 ,5-seco-A-norpregnan-3-säure, Pyrolyse des Natriumsalzes dieser Säure das 17α, 20 ; 20, 21-Bis-methylen- dioxy-desA-pregn-9-en-5-on.
Hydrierung der #9-Verbindung in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gibt 17α-20 ; 20, 21-Bis-methylendioxy-9ss, - 10ss-desA-pregnan-5-on.
Beispiel 17
Durch Kondensation von 20ss-Hydroxy-9ss,10ss-desA-preg- nan-5-on mit einem Äquivalent Methyläthinylketon in sie den dem Benzol in Gegenwart von Natriumhydrid als Katalysator erhält man 20ss-Hydroxy-9ss, 10α-pregnan-1,4-dien-3-on.