Natürliche Steroide besitzen 9α, 10ss-Konfiguration. Steroide mit der unnatnrlichen 9pl0a-Konfiguration stellen eine pharmazeutisch wertvolle Klasse von Verbindungen dar, die bisher nicht auf rein klassisch-chemischem Wege erhalten werden konnten. Die bisher bekannten Methoden zur Herstellung von 9filGa-steroiden erforderten vielmehr eine im Vergleich mit rein chemischen Reaktionen sehr unergiebige photochemische Reaktion mit intensiver und anhaltender U1traviolettbestrahlung.
Nach der vorliegenden Erfindung ist es nun möglich, ohne photochemische Reaktion zu 3-Keto-A4-bzw. t'4-93,- 1Ga-steroiden der Androstan- und Pregnanreihe zu gelangen, insbesondere zu Verbindungen der nachstehend angegebenen Formeln I-V:
EMI1.1
In der Formel I bedeutet R1 eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, wie zi3. eine niedere Alkanoyloxygruppe; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe; R1 zusammen mit R2 auch eine Oxogruppe oder eine 1 7p-Hydroxy-1 7a-niederalkancarbonsäurelaktongruppie- rung; R3 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, wie z.B. eine niedere Alkanoyloxygruppe; Y ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe;
X ein Wasserstoffatom oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoylthiosubstituenten in 6 oder 7-Stellung und T ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe.
EMI1.2
EMI1.3
In den Formeln II und m besitzen R,, R3, T, X und Y die gleiche Bedeutung wie oben.
EMI1.4
In der Formel IV besitzen T, X und Y die obige Bedeutung R3, bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, wie z.B. eine Niederalkanoyloxygruppe; R5 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; und R6 ein Was-.
serstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Hydroxygruppe.
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In dieser ] Formel bedeuten T, X, Y, Ra' und R6 dasselbe wie oben.
In den oben angeführten Verbindungen kann eine niedere Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele sol cher Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl.
Eine niedere Alkanoylgruppe ist z.B. die Acetylgruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe ist z.B. die Acetoxygruppe, eine niedere Alkenylgruppe die Vinylgruppe und eine niedere Al kinylgruppe die Äthinylgruppe. Als Halogenatome kommen alle 4 Halogene, d.h. Jod, Brom, Chlor und Fluor in Be Nacht.
Eine 17ss-Hydroxy-17α-niederalkancarbonsäurerelakton- gruppierung entspricht der Teilformel
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wobei W Niederalkylen, z.B. Polymethylen, wie Äthylen oder Propylen bedeutet.
In 6- und 7-Stellung substituierte Verbindungen sind vorzugsweise solche mit Niederalkyl in 6- oder 7-Stellung und Halogen in 7-Stellung.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 4-Stellung eine Niederalkylgruppe tragenden 4- bzw. #1,4-9ss,10α-Steroiden der Androstan- bzw.
Pregnanreihe ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9p,- 10ss-desA-Androstan-5-on oder ein 9lp,lOP-desA-Pregnan-5-on mit einem entsprechenden Alkyl-vinylketon, einem entsprechenden Alkyl-äthinylketon, einem entsprechenden Alkyl-p -dialkylaminoäthylketon oder einem Quartärsalz davon, einem entsprechenden Alkyl-ss-bromäthylketon oder einem Niederalkylenketal davon, einem entsprechenden Alkyl-p-bromäthyl- carbinol, einem entsprechenden Alkyl-ss-dialkylaminovinyl- keton oder einem Quartärsalz davon oder einem entsprechenden Alkyl-p-niederalkoxyvinylketon kondensiert und das bei Verwendung eines ketalisierten Alkyl-p-bromäthylketons erhaltene Reaktionsprodukt mit Säure behandelt,
und das bei Verwendung eines Alkyl-P-bromäthylcarbinols erhaltene Produkt oxydiert.
Verbindungen der Formeln I-V können aus 9X8,1 0p-desA- Androstan-5-onen bzw. 9,1 Op-desA-Pregnan-5-onen der Formel VI erhalten werden
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in der T und X die gleiche Bedeutung wie oben haben und D den Steroid-D-Ring einschliesslich der in den Formeln I-V angegebenen Substituenten in 16- und 17-Stellung bedeutet.
9ss,10α-Androstane der Formel I können aus 9,S,10p-des- -A-Androstan-5-onen der Formel VII
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in der R1, R2, R3, T und X die gleiche Bedeutung wie oben haben, erhalten werden.
9ss,10α-Androstane der Formel II können aus 9ss, 10ss-des.
A-Androstan-5-onen der Formel VIII und 9ss, 10α-Androstane der Formel III können aus 9ss, 10ss-desA-Androstan-5-onen der Formel IX
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in denen R1, R3, T und X die gleiche Bedeutung wie oben haben, erhalten werden.
9ss, 10α, 17ss-Pregnane der Formeln IV und V können aus 9ss, 10ss-desA-Pregnan-5-onen der Formeln X und XI
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in denen R'3, R5, R6, T und X die gleiche Bedeutung wie oben haben, erhalten werden.
Die Kondensation kann oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur, z.B. bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches oder bei 0 oder darunter durchgeführt werden.
Geeigneterweise wird sie in einem organischen Medium, vorzugsweise einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, oder einem anderen nichtketonischen Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, einer organischen Säure, wie Essigsäure, durchgeführt. Zweckmässig wird die Kondensation katalysiert, z.B. mit einem Alkalimetallniederalkylat, z.B. Natriumäthylat, einem Alkalihydroxyd oder einem quaternären Ammoniumhydroxyd, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxyd oder mit p-Toluolsulfonsäure.
Wird für das Methyl- oder Äthyl-vinyl-keton oder für das Methyl- oder Äthyl-äthinyl-keton eine diese Verbindungen liefernde Vorstufe eingesetzt, wird die Kondensation zweckmässig unter alkalischen Bedingungen durchgeführt.
Wie oben aufgezeigt, sind solche Vorstufen l-Dialkylami- no-butan (bzw. pentan)-3-on und Methyl-(oder Äthyl)-P-dial- kylaminovinyl-keton. Bevorzugte Dialkylaminogruppen sind Niederalkylaminogruppen, wie Dimethylamino und Diäthylamino. Bevorzugte quaternäre Ammoniumsalze solcher tertiärer Aminogruppen sind die mit Niederalkylhalogeniden, wie Methyljodid, gebildeten. Ein Beispiel für ein Niederalkyl-p- -niederalkoxyvinyl-keton ist Äthyl-methoxvvinyl-keton.
Die Überführung einer 9p,10p-desA-Verbindung der Formel VI in ein 9p,10a-Steroid der Formeln I-V (d.h. VIIoI, VIIIvII, IX+III, X+IV und XIeV) kann, wie oben gesagt, durch Kondensation der 9p,lop-desA-Verbindung mit einem Niederalkyl-vinyl-keton oder mit einer der genannten Ersatzverbindungen erhalten werden. Es ist dabei zweckmässig, vor der Kondensation eine in Verbindungen der Formeln X und XI anwesende 20-Oxogruppe zu schützen, in welchem Fall sich ein Schutz von anwesenden 16a,17a- oder 21-Hydroxygruppen erübrigt. Gegebenenfalls bereits vorhandene Schutzgruppen für diese Hydroxygruppen können jedoch belassen werden.
Wird ein sich vom Butan herleitender Reaktionspartner, d.h. ein solcher mit einer C4-Kette verwendet, so werden Verbindungen der Formeln I-V mit Y=Wasserstoff erhalten.
Analog gibt ein sich vom Pentan ableitender Reaktionspartner eine Verbindung der Formeln I-V mit Y= Methyl.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren ist es weiterhin möglich, Verbindungen der Formeln I-V herzustellen, in denen der A-Ring neben der Doppelbindung in 4(5)-Stellung eine weitere Doppelbindung in 1(2)-Stellung enthält. Solche den Verbindungen der Formel I-V entsprechende 1,4-Diene können durch Kondensation von Verbindungen der Formeln VI-XI mit einem Niederalkyl-äthinylketon oder mit einer der genannten Ersatzverbindungen erhalten werden. Die Kondensationsbedingungen sind hierbei die gleichen wie zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I-V.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen kann wie folgt vorgegangen werden:
Ein 3-Oxo-androst-(bzw. 17p-pregn)-4-en wird der oxydativen Öffnung des A-Rings unterworfen, wobei eine 5-Oxo -3,5-seco-A-norandrostan (bzw. A-norpregnan)-3-säure gebildet wird. Diese Säure kann in ein Gemisch von lOa-desA- androstan (bzw. 17p-pregnan)-5-on und eines lOp-desA-an- drostan (bzw. 17z-pregnan)-5-ons übergeführt werden, z.B.
durch Pyrolyse eines Salzes der genannten 3-Säure oder über das Enollakton, d.h. ein 4-Oxo-androst-(bzw. 17p-pregn)-5-en- -3-on, welches mit einem Grignardreagens ein Aldol ergibt, das seinerseits in das gewünschte desA-Steroid übergeführt werden kann. Das so erhaltene desA-Steroid kann durch Halogenierung und anschliessende Dehydrohalogenierung in das entsprechende desA-Androst (bzw. 17,-Pregn)-9-en-5-on umgewandelt werden.
Die Hydroxygruppe eines Steroids der 1 1-Hydroxy-3-oxo- -androst-4-en- oder 11 -Hydroxy-3-oxo- 1 7p-pregn-4-en-Reihe wird in eine abspaltbare Gruppe, z.B. eine Sulfonsäureestergruppe oder eine Carbonsäureestergruppe überführt. Oxydative Ringöffnung des A-Ringes gibt die entsprechende in 11-Stellung veresterte 5-Oxo-3 ,5-seco-A-norandrostan (bzw.
A-norpregnan)-3-säure, aus der durch Pyrolyse des Salzes das gewünschte desA-Androst (bzw. 17p-Pregn)-9-en-5-on erhalten werden kann.
Oxydative Ringöffnung des A-Ringes von 11-Hydroxysteroiden der 3-Oxoandrost-4-en- oder 3-Oxo-17-ss-pregn-4-en- -Reihe gibt 5-Oxo-ll-hydroxy-3,5-seco-A-norandrostan (bzw.
A-norpregnan)-3-säure-3,1 l-laktone die durch Pyrolyse der Salze der entsprechenden Ketosäure 11 -Hydroxy-desA-androstan (bzw. 17p-pregnan)-5-one liefern. Veresterung der 11 -Hydroxygruppe und Abspaltung der veresterten Hydroxygruppe gibt die gewünschten des A-Androst (bzw. 1 7p-pregn)- -9-en-5-one. Als Ausgangsmaterialien der obigen Reaktionsfolge können sowohl 11 a-Hydroxy- als auch 1 1-Hydroxy- -Steroide eingesetzt werden; bevorzugt verwendet man jedoch 1 la-Hydroxy-Steroide als Ausgangsmaterial.
Bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen kann es notwendig oder zweckmässig sein, Substituenten in 16- und/ oder 17-Stellung während einzelner Reaktionsschritte oder im Verlauf der gesamten Reaktionsfolge zu schützen. Die Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen kann hierbei nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Beispiele für gegebenenfalls zu schützende Gruppen sind 16-, 17a-, 17j8-, oder 21-Hydroxygruppen und 17- und 20-Oxogruppen.
Der Schutz einer 17-Oxo- oder 20-Oxo-Gruppe erfolgt geeigneterweise durch Überführung in ein 17- oder 20-Ketal durch Reaktion mit einem Niederalkandiol.
16-Hydroxy-, 17cc-Hydroxy-, 17p-Hydroxy- oder 21-Hydroxygruppen können durch Veresterung und/oder Verätherung geschützt werden. Die Veresterung kann z.B. mit Niederalkansäuren, wie Essigsäure und Capronsäure; mit Benzoesäure oder Phosphorsäure und mit Niederalkandicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, durchgeführt werden, 16a-Hy- droxy-, 17a-Hydroxy- oder 21-Hydroxygruppen können ferner durch Überführung in ihre Niederalkyl-orthoester geschützt werden. Eine geeignete Ätherschutzgruppe ist beispielsweise der Tetrahydropyranyläther.
Eine Dihydroxyacetonseitenkette in 17-Stellung (z.B. in einer Verbindung der Formel V mit R6=Hydroxy) kann durch Bildung einer 17,20; 20,21-bis-Methylendioxygruppe oder durch Bildung eines 17,21-Acetals oder-Ketals oder durch Bildung eines 17,21-Diester geschützt werden. Das 17,21-Acetal oder-KetaI und der 17,21-Diester hindern die 20-Oxo-Gruppe an der Teilnahme an unerwünschten Nebenreaktionen. Sind sowohl eine 16a-Hydroxy- als auch eine 17a-Hydroxygruppe anwesend, können sie durch Bildung eines 1,17a-Acetals oder -Metals geschützt werden. Die verschiedenen oben erwähnten Schutzgruppen können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch schwach saure Hydrolyse, entfernt werden.
Ist weder eine 17,a-Hydroxygruppe, noch eine 21-Hydroxygruppe anwesend, kann eine 20-Oxogruppe durch Reduktion zur 20-Hydroxygruppe geschützt werden; z.B. kann eine 17-Acetylseitenkette durch Überführung in eine 17-(a-Hydroxyäthyl)-Seitenkette geschützt werden. Die Regenerierung der 17-Acetylenkette kann durch übliche Oxydationsmethoden, z.B. durch Oxydation mit Chromtrioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, bewerkstelligt werden. Auch eine 17-Oxogruppe kann zu einer 17p-Hydroxy- gruppe reduziert werden, aus der sie, wie oben beschrieben, durch Oxydation regeneriert werden kann. Die 20-Hydroxyoder 173-Hydroxygruppen können selbst wieder, z.B. durch Veresterung mit einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Capronsäure, geschützt werden.
Die oben erwähnten 1Q,17a- oder 17,21-Acetale und -Ketale werden bevorzugt durch Reaktion eines einfachen Acetals oder Ketals, z.B. eines Niederalkylenglykolacetals oder -ketals eines geeigneten Aldehyds oder Ketons, mit den zu schützenden Gruppen erhalten.
Besonders geeignet sind solche Aldehyde oder Ketone, die mit der lGa,17a- oder 17α, 21-bis-Hydroxygruppierung eine Acetal- oder Ketalgruppe der Formel
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in der P Wasserstoff oder Niederalkyl, Q Niederalkyl und P und Q zusammen auch Niederalkylen, insbesondere Polymethylen, wie Tetramethylen und Pentamethylen, bedeuten.
Verbindungen der Formel I sind anabol, Verbindungen der Formel II anti-androgen, Verbindungen der Formeln III und IV progestativ wirksam. Verbindungen der Formel V sind salzretardierende Mittel, d.h. zur Behandlung der Addison'schen Krankheit brauchbar.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Unter Pregnanen sind in der Regel Verbindungen der 17p-Pregnanreihe zu verstehen, soweit nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Zu 132 mg 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-desA-9ss,10ss-andro- stan-5-on in 12,5 ml absolutem Äthanol, das 34 mg Natrium äthylat enthielt, wurden 0,15 ml frisch destilliertes Methylvinylketon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt, danach gekühlt, mit 0,1 ml Eisessig versetzt und in einen Liter Äther gegossen.
Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Fluorescenzsilicagel mit 60% Äthylacetat-40% Heptan als Solvens chromatographiert. Der fluoreszierende Teil der Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert; der nach Eindampfen des Extraktes erhaltene Rückstand wurde zuerst aus Petroläther, danach aus reinem Äther kristallisiert und lieferte 17c-Äthyl-9p,l Oc-testosteron, Schmelzpunkt 131-135 .
Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 3,2 g 17cc-Äthyltestosteron in 50 ml Methylenchlorid und 25 ml Äthylacetat wurde bei-70 (Aceton-Trockeneisbad) bis zur Blaufärbung der Lösung ozonisiert. Nach Durchleiten von Sauerstoff wurde die Lösung bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft, der sirup löse Rückstand in 100 ml Eisessig gelöst und nach Zusatz von 5 ml 30%igem Hydrogenperoxyd 24 Stunden bei 0-5" belassen. Danach wurde zum Trockenen eingedampft, in 1500 ml Äther gelöst und mit 2n Natriumcarbonatlösung extrahiert.
Der Extrakt wurde in eiskalte Salzsäure gegossen, der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton schmolz die 17oc-Äthyl-17ss- -hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-säure bei 196-197"
Eine Lösung von 1,5 g 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-5-oxo-3,5- -seco-A-norandrostan-3-säure in 100 ml Methanol wurde mit 2n Natriummethylatlösung zur Rötlichfärbung von Phenolphthalein titriert, darauf im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei das Natriumsalz der 170c-Äthyl-17,3-hydroxy- -5-oxo-3 ,5-seco-A-norandrostan-3 -säure als Rückstand erhalten wurde.
Zu diesem Rückstand wurden 5 g Natriumphenylacetat gegeben und das Gemisch wurde im Vakuum ( < 0,1 mm) bei 285-295" 2/2 Stunden pyrolisiert.
Das Sublimat wurde in Aceton gelöst, filtriert, das Filtrat im Vakuum konzentriert und der erhaltene sirup löse Rückstand an 60 g Florisil chromatographiert. Die mit Benzol und Benzol mit 0,5% Äthylacetat erhaltenen Eluate wurden vereinigt und gaben 17a- thyl-17P-hydroxy-lûo,-desA- -androstan-5-on, Schmelzpunkt 94-95 (aus Petroläther). Die mit Benzol mit 2 und 5% Äthylacetat eluierten Fraktionen wurden vereinigt und gaben 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-10ss-des A-androstan-5-on, Schmelzpunkt 185-185,5 (aus Petroläther).
Zu einer Lösung von 100 mg 17,cc-Äthyl-1743-hydroxy- .10p-desA-androstan-5-on in 10 ml absolutem Äthanol wurde 1 Äquivalent Natriumäthylat, gelöst in 5 ml absolutem Äthanol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, darauf mit Eisessig angesäuert, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Durch Dünnschichtchromatographie wurde das Produkt als 17cc-Äthyl- -17ss-hydroxy-10α-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 89-95 (aus Petroläther-Äther) identifiziert.
Eine Lösung von 1,13 g 170c-Äthyl-17ss-hydroxy-10cc-desA- -androstan-5-on in 120 ml wasserfreiem Äther (oder 1,13 g des 10ss-Isomeren in 300 ml wasserfreiem Äther) wurden unter Eiskochsalzkühlung mit einigen Tropfen 30%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und darauf während 5 Minuten tropfenweise mit 0,684 g Brom in 2 ml Essigsäure versetzt, wobei die Zugabe durch die Entfärbungsrate der Lösung geregelt wurde. Unmittelbar darauf wurden 5 ml gesättigte Natriumbisulfitlösung und 5 ml 2n Natriumcarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch mit 500 ml Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und die erhaltenen Bromide in 100 ml Dimethylformamid gelöst.
Nach Zusatz von 3 g Lithiumcarbonat wurde die Lösung45 Minuten auf 100 erwärmt, danach gekühlt, in einen Liter Äther gegossen, mit Wasser, In Salzsäure, 2n Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 nil Eises sig gelöst, mit 1,2 g Natriumacetat und 1,2 g Zinkstaub versetzt und das Gemisch 1D Minuten auf 80 erwärmt. Es wurde dannin einen Liter Äthylacetat gegossen, die erhaltene Lösung mitgesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Florisil chromatographiert.
Die mit Benzol undBenzol mit /2% Äthylacetat-erhaltenen Fraktionen lie- ferten Ausgangsmaterial, die Fraktionen mit Benzol mit 1 und 2% Äthylacetat 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-desA-androst-9- -en-5-on, glasige Masse nach Sublimation (1400 und 0,1 mm Hg), [α]D25 = 36,60 (c=1 Chloroform).
Eine Suspension von 262 mg von 5%igem Rhodium-Aluminiumoxyd-Katalysator in einem -Gemisch von 26 ml 95%igem Äthanol und 5,25 ml 2n Natriumhydroxydlösung wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck vorhydriert. Danach wurden 262 mg 17x-Äthyl-17A-hydroxy-desA- -androst-9-en-5-on in 15 ml 95%igem Äthanol zugesetzt und das Gemisch bis zur Aufnahme eines Moläquivalentes Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Es wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 1 ml Eisessig versetzt und in einem Liter Äther gelöst. Die wolkige Lösung wurde mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft.
Die Reaktion wurde noch dreimal wiederholt und die erhaltenen Produkte wurden gemeinsam an Florisil chromatographiert. Die Eluate mit 1% Äthylacetat enthaltendem Benzol gaben zuerst kristalline Fraktionen, die von nichtkristallinen gefolgt wurden. Die nichtkristallinen Fraktionen wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2,5 ml 2% CrO3 in 90%iger-Essigsäure vesetzt und über Nacht gerührt.
Die überschüssige Chromsäure wurde-durch Waschen der Methylenchloridlösung mit 10 ml 10%iger Natriumbisulfitlösung, 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser entfernt, danach wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml wasserfreiem Äthanol, das 172 mg Natriumäthylatenthielt, gelöst und über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wurde nach. Zusatz von 0,5 ml Eisessig im Vakuum eingedampft und der Rückstand in einem Liter Äther aufgenommen.
Die ätherische Lösung wurde mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand an (Florisil chroma- tographiert. blan.erhielt kristallines 17α-Äthyl-17ss-hydroxy- -des-A-9ss-10ss-androstan-5-on, Schmelzpunkt 142-1440 (aus Äther) [α]D25 = -11,65 [c=1,245 in Methanol], nach Dünnschichtchromatographie identisch mit dem aus der ersten Fraktion erhaltenen kristallinen Material.
Beispiel 2
Durch Kondensation von 20ss-Hydroxy-9ss, 10ss-desA-preg- nan-5-on mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 wurde 20ss-Hydroxy-9ss, 10α-pregn-4-en-3-on, Schmelzpunkt 176,5 178,50; [α]D25-143 (in Chloroform) erhalten.
Die Ausgangsv.erbindung wurde -wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 20 g 1 1α-Hydroxy-progesteron in 150 ml Pyridin wurde nach Zusatz von 6 ml Methansulfonylchlorid über Nacht bei 0 stehengelassen. Es wurde dann mit einem grossen Überschuss Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit 2n Salzsäure ;und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der feste Rückstand lieferte 11α-Mesyloxy-progesteron, Schmelzpunkt 159,5.1600 (Methanol) [α]D25 +145,60 (c=l in -Chloroform).
Eine Lösung von 12 g l-lx-Mesyloxy-progesteron in 300ml Methylenchlorid/Äthylacetat (2:1) wurde bei-70 bis zur Blaufärbung der Lösung ozonisiert, danach wurde Sauerstoff durch die Lösung geleitet. Das Methylenchlorid wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und die Lösung mit Äthvlacetat auf 200 ml verdünnt. Nach Zusatz von 12 ml 30%igem wässrigem Rydroperoxvd wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei 2 belassen, darauf auf 73 ml eingeengt und mit 125 mi Benzol verdünnt.
Es wurde dann in 8 Portionen von 75 ml 2n Natriumcarbonatlösung extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden mit kalter konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft. Verreiben des Rückstandes mit Äther/Aceton lieferte unter Kristallisation 11α-Mesyloxy05,20-dioxo-3,5-seco-A-nor-pregnan-3-säure, Schmelzpunkt 152-153é ; (Aceton-Petroläther) [α]D25 +47,9 (c=l in Chloroform).
Eine Lösung von 6 g 11α-Mesyloxy-5,20-dioxo-3,5-seco-A- -nor-pregnan-3-säure in 150 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 1,5 g Natriumcarbonat in 55 ml Wasser zum Trocknen eingedampft. Das erhaltene Salz wurde mit 20 g Natriumphenylacetat 5 Stunden bei 0,02 nun Hg und 2900 unter Sublimation pyrolisiert. Das Sublimat wurde in Äther gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat zum Trocknen -eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 40 g Silicagel mit Benzol als Elutionsmittel gab kristallines DesA -pregn-9-en-5,20-dion ; Schmelzpunkt 111-113 (Äther) [α]D25 +56,8 (c=0,25 in Methanol).
Eine Lösung von 1,2 g aesA-pregn-9-en-5,20-dion in 20 ml Methanol wurde bei 0 langsam mit einer gekühlten Lösung von 1,2 g Natriumborhydrid in 22 ml Methanol versetzt, das erhaltene Gemisch wurde 72 Stunden bei 0 belassen. Es wurde dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit vier 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Der Extrakt wur.de über Natrinrusulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und lieferte ein farbloses öliges Produkt, das in 250 ml Chloroform gelöst wurde. Nach Zusatz von 6 g Mangandioxyd wurde die Lösung 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach filtriert und das Filtrat im Vakuum zum Trocknen eingedampft.
Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit 5% Äthylacetat enthaltendem Benzol chromatographiert und gab nach Konzentrieren kristallines 20ss-Hydroxy-desA-pregn-9-en-5-en, farblose Nadeln, Schmelzpunkt 122-123 ; (Methylenchlorid/Petroläther) [α]D25 -33 (c=0,5 in absolutem Äthanol).
Eine Suspension von 262 mg 5% Rhodium-Aiurninium- oxydkatalysator in einem Gemisch von 26 ml 95%igem Äthanol und 5,25 ml 2n wässrigem Natriumhydroxyd wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Zusatz von 262 mg 20ss-Hydroxy-desA-pregn-9-en-5-on in 15 ml 95%igem Äthanol wurde bis zur Aufnahme eines Moläquivalentes Wasserstoff bei Raumtemperatur und At mospbärendruck hydriert, danach wurde vom Katalysator abfiltriert. Nach Stehen über Nacht wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit 1 ml Eisessig versetzt und in einem Liter Äther gelöst.
Die wolkige Lösung wurde mit 2n wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft. Das erhaltene farblose Öl wurde an Silicagel mit 1 % Äthylacetat enthaltendem Benzol als Elutionsmittel chromatographiert. Zuerst wurde 20ss-HYdroxy -10α-desA-pregnan-5-on, Schmelzpunkt 107-108 (Methylenchlorid/Petroläther) eluiert. Rotations-Dispersionsspektrum (in Methanol): [α]500-25,3 ; [α400 -89 ; [α]850 - 274 ; [α305-1335 ; [α300-1165 .
Weitere Elution lieferte 20ss-Hydroxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-on als farbloses Öl. Rotations-Dispersionsspektrum (in Methanol): [α500 -14,8 ; [α]400 -4,4 ; [α850 +22,2 ; [α810 +2148 .
Beispiel 3
1 7cc-Acetoxy-203-hydroxy-9p,l 0p.desA.pregnan.5,20.dion wird mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 kondensiert, wobei anstelle von absolutem Äthanol als Reaktionsmedium und Natriumäthylat als Katalysator in Eisessig und mit p-Toluolsulfonsäure gearbeitet wird. Man erhält 17a-Acet- oxy-20ss-hydroxy-9ss, 10α-pregn-4-en-3-en.
Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:
12 Liter eines sterilisierten Nährmediums, das in einem Liter Leitungswasser 20 g Edamin (enzymatisches Lactalbumin-hydrolysat) 3 g Maisquellwasser und 50 g technische Dextrose enthält und das auf pH 4,3-4,5 eingestellt ist, werden mit einer Rhizopus nigricans-Mangelmutante (A.T.C.C.
6227b) beimpft und unter Belüftung und Rühren 24 Stunden bei 28 kultiviert, wobei die Belüftungsrate einer Sauerstoffaufnahme von 6,3-7 Millimolen per Stunde per Liter Na2SO3 entsprach [Methode von Cooper u.a., Ind. Eng. Chem. 36, 504(1944)]. Eine 24-Stundenkultur wird mit 6 g 17a-Aceto -progesteron in 150 ml Aceton versetzt, worauf die erhaltene Steroidsuspension weitere 24 Stunden unter den gleichen Temperatur- und Belüftungsverhältnissen kultiviert wird. Das Mycel wird dann abgetrennt und je zweimal mit seinem Volumen an Aceton und Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden dann mit dem Substrat vereinigt und in zwei Portionen jeweils mit ihrem halben Volumen Methylenchlorid und darauf in zwei Portionen mit · ihres Volumens Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden darauf in zwei Portionen jeweils mit 1/10 ihres Volumens 2%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit 3-5 g Natriumsulfat je Liter getrocknet und dann filtriert. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, der Rückstand in einem Minimum von Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel abgedampft.
Die erhaltenen Kristalle werden dann getrocknet und fünfmal jeweils mit 5 ml Äther pro Gramm Substanz gewaschen.
Das so erhaltene 17α-Acetoxy-11α-hydroxy-progesteron wird aus Äther umkristallisiert, und gibt durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid-17α-Acetoxy-11α-mesyloxy-progeste- ron.
Durch Ozonolyse von Ic-Acetoxy-l la-mesyloxy-proge- steron erhält man 17α-Acetoxy-5,20-dioxo-11α-mesyloxy-A- -nor-3,5-seco-prognan-3-säure, daraus durch Überführung in das Natriumsalz und Pyrolyse 17la-Acetoxy-desA-pregn-9-en- -5,20-dion. Reduktion und Reoxydation liefert 17x-Acetoxy- -20ss-hydroxy-desA-pregn-9-en-5,20-dion, aus dem man durch Hydrierung unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators 17α-Acetoxy-20ss-hydroxy-9ss-10ss-des- A-pregnan-5,20-dion erhält.
Beispiel 4
Durch Kondensation von 20P-Hydroxy-IP,1OP-desA-preg- nan-5-on mit Äthylvinylketon gemäss Beispiel 1 wird 20ss- -Hydroxy-4-methyl-9ss,10α-pregn-4-en-3-on erhalten.
Beispiel 5
Durch Kondensation von 17α-(Prop-l'inyl)-17ss-hydroxy- -9ss-10ss-desA-androstan-5-on mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 wird 17α-(Prop-l'inyl)-17ss-hydroxy-9ss,10α-an- drostan-4-en-3-on. Schmelzpunkt 164-165 erhalten.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung kann wie folgt vorgegangen werden:
Durch Ozonolyse von Testosteron stellt man 17ss-Hydroxy- -5-oxo-3,5-seco-A-nor-androstan-3-säure her.
Aus 17ss-Hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-androstan-3-11 -säure werden durch Überführung in das Natriumsalz und Pyrolyse 17ss-Hydroxy-10α-desA-androstan-5-on und 1 -Hydroxy-19ss-desA-androstan-5-on erhalten.
Durch Bromierung und Dehydrobromierung von 17frHy.
droxy-10a-desA-androstan-5-on erhält man 17ss-HYdroxy- -desA-androst-9-en-5-on.
Eine Lösung von 236 mg 17S3-Hydroxy-desA-androst-9- -en-5-on in 40 ml 95%igem Äthanol und 5,25 ml 2n wässriger Natriummethoxydlösung wird mit einem Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von 236 mg vorhydriertem 5% Rhodium-Aluminiumoxyd-Katalysator hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in einem Liter Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Kristallisation 17ss-Hydroxy-9ss, 10ss-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 144,5-145 lD25' = - 22 C (c = 0,103, in Dioxan).
Eine Lösung von 238 mg 17ss-Hydroxy-9ss,10ss-desA-an- drostan-5-on, 1 ml Äthylenglycol und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure wird in 100 ml wasserfreiem Benzol langsam destilliert, bis kein Wasser mehr übergeht. Die Lösung wird dann im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und das 17ss-Hydroxy-9ss, 10ss-desA-androstan-5-on -5-äthylenketal, Schmelzpunkt 115.1160, t ]D25 = -9 (c=0,0987 in Dioxan) aus dem Rückstand durch Kristallisation isoliert.
Eine Lösung von 282 mg 171ss-Hydroxy-9P,1OP-desA-an- drostan-5-on-5-äthylenketal in 50 ml Methylenchlorid wird mit einem Äquivalent 2%iger Chromsäure in Pyridin über Nacht geführt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 10%iger wässriger Natriumbisulfitlösung, 2n wässriger Natriumcar bonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes liefert das 9ss,10ss-desA-an- drostan-5,17-dion-5-monoäthylenketal. Spaltung des Ketals in Aceton in Gegenwart einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure gibt 9ss,10ss-desA-androstan-5,17-dion, Schmelzpunkt 77,5-78 , [α]D25 = 55 (C-0,107 in Dioxan).
Zu einer Lösung eines Moläquivalentes Prop-1-inyllithium in 100 mal wässrigem Ammoniak wird eine Lösung von 200 mg 9p,lOss-desA-androstan-5,17-dion-5-monoäthylenketal in Tetrahydrofuran gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt wird. Nach Zusatz von 1 g Ammoniumchlorid lässt man das Reaktionsgemisch eindampfen. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Aceton gelöst, nach Zusatz einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden am Rückfluss gehalten, darauf in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Extrakt gibt nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und eindampfen 17α-(Prop-l'inyl)-17ss-hydroxy-9ss, 10ss-esA-an- drostan-5-on.
Beispiel 6
Durch Kondensation von 17as-(2'-Methyl-prop-2'-enyl)- -17ss-hydroxy-9ss, 10ss-desA-androstan-5-on mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 wird 17α-(2'-Methyl-prop-2'-enyl)- 17ss-hydroxy-9ss, 10α-androst-4-en-3-on, Schmelzpunkt 106 108 erhalten.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung eines Moläquivalents 2-Methyltprop-2- -enylmagnesiumbromid in 100 ml ether wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 280 mg 9p,10ss-desA- -Androstan-5,17-dion-5-monoäthylenketal in 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde am Rückfluss gehalten, danach wird mit Eiskochsalz gekühlt und die Grignard-Komplexverbindung durch langsame Zugabe einer gesättigten Natriumsulfatlösung zersetzt. Anschliessend wird wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt.
Die Lösung wird filtriert, das Filtrat im Vakuum zum Trocknen eingedampft, der Rückstand mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Aceton 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, darauf in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und liefert 17,a-(2'-Methyl-prop-2'-enyl)-1713-hydroxy-9,1018- -desA-androstan-5-on.
Beispiel 7
Durch Kondensation von 1 6a-Acetoxy-20-äthylendioxy- -9ss, 10ss-desA-pregnan-5-on mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 wird 16α-Hydroxy-20-äthylendioxy-9ss, 10α-pregn-4- -en-3 -on erhalten.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
Durch Acetylierung von 16x-Hydroxy-20-äthylendioxy- -pregn-4-en-3-on mit einem Äquivalent Acetanhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur während zwei Stunden und anschliessendem Einengen zum Trocknen im Vakuum wird 16α-Acetoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on erhalten. Durch Ozonolyse des 16α-Acetoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on wird 16α-Acetoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor- pregnan-3-säure erhalten.
Aus (16α-Acetoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3,5-seco-A- -norpregnan-3-säure werden durch Pyrolyse des Natriumsalzes und Reacetylierung mit Acetanhydrid und Pyridin 1 6a- -Acetoxy-20-äthylendioxy-10α-desA-pregnan-5-on und 16α- -Acetoxy-20-äthylendioxy-10p-desA-pregnan-5-on erhalten.
Durch Bromierung und Dehydrobromierung von 1 6a- -Acetoxy-20-äthylendioxy-10α-desA-pregnan-5-on erhält man
16a-Acetoxy-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on.
16α-Acetoxy-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on wird unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators hydriert und liefert 16a-Acetoxy-20-äthylendioxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-on.
Beispiel 8
Durch Kondensation von 16a-Methyl-20-äthylendioxy -9ss,10ss-desA-pregnan-5-on mit Methylvinylketon erhält man 16α-Methyl-20-äthylendioxy-9ss,10α-pregn-4-en-3-on.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt wer den: 3ss-Hydroxy-16α-methyl-pregn-5-en-20-on wird in Benzol lösung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator mit Äthylenglykol ketalisiert. Pyridin-Chromsäureoxydation des so erhaltenen 3ss-Hydroxy-16α-methyl-20-äthylen pregn-4-ens gibt 16α-Methyl-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3- -on, aus dem durch Ozonolyse 16a-Methyl-20-äthylendioxy- -5-oxo-3,5-seco-A-nor-pregnan-3-säure erhalten wird.
Durch Pyrolyse des Natriumsalzes der 16a-Methyl-20- -äthylendioxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-pregnan-3-säure werden 16α-Methyl-20-äthylendioxy-10α-desA-pregnan-5-on und 16α-methyl-20-äthylendioxy- -Methyl-20-äthylendioxy-10ss-desA-pregnan-5-on erhalten.
Durch Bromierung und Dehydrobromierung von 165c- -Methyl-20-äthylendioxy-10α-desA-pregnan-5-on wird 16α- -Methyl-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on erhalten.
16α-Methyl-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on wird unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators hydriert und liefert 16a-Methyl-20-äthylendioxy -9ss, 10ss-desA-pregnan-5-on.
Beispiel 9
Durch Kondensation von 21 -Acetoxy-20-äthylendioxy- -9p,1 op- desA-pregnan-5- on mit Methylvinylketon wird gemäss Beispiel 3 21-Hydroxy-20-äthylendioxy-9ss, 10α-pregn- -4-en-3-on erhalten.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
21-Acetoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on wird auf mikrobiologischem Weg in 21-Acetoxy-11α-hydroxy-20-äthy- lendioxy-pregn-4-en-3 -on übergeführt. Durch Behandlung dieser Verbindung mit Methansulfonylchlorid wird 21-Acet oxy-11α-mesyloxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on erhalten.
Aus 21-Acetoxy-l la-mesyloxy-20-äthylendioxy-pregn-4- -en-3-on wird durch Ozonolyse 21-Acetoxy-l la-mesyloxy-20- -äthylendioxy-5-oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure erhalten.
Durch Pyrolyse des Natriumsalzes der 21-Acetoxy-11α- -mesoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3.5-seco-A-norpregnan-3 -säure und Reacetylierung des Rohproduktes vor der Aufarbeitung mit Acetanhydrid/Pyridin erhält man 21-Acetoxy-20 -äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on.
Durch Hydrierung von 21 -Acetoxy-20-äthylendioxy-desA -pregn-9-en-5-on unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Rhodium-Katalysators erhält man 21-Acetoxy-20-äthylendioxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-4-on.
Beispiel 10 2-ss-Hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-9ss, 10ss-desA -pregnan-5-on gibt durch Kondensation mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 5 20ss-Hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy- -9ss, 10α-pregn-4-en-3-on.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt wer den: 11α-Hydroxy-16α 17α-isopropylidendioxyprogesteron wird mit Methansulfonylchlorid in 11α-Mesyloxy-16α, 17α-isopro- pylidendioxy-progesteron übergeführt.
Durch Ozonolyse erhält man aus 11c-Mesyloxy-16a,17a- -isopropylidendioxy-progesteron 5 ,20-Dioxo- 1 a-mesyloxy- -16α, 17α-isopropylidendioxy-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure.
Pyrolyse des Natriumsalzes der 5,20-Dioxo-1 la-mesyloxy- -1 6a,17,a-isopropylidendioxy-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure liefert 16ae,17a-Isopropylidendioxy-desA-pregn-9-en-5,20-dion, aus dem durch Reduktion und Reoxydation-20ss-Hydroxy- -16α, 17α-isopropylidendioxy-desA-pregn-9-en-5-on erhalten wird. 204p-Hydroxy-160c,17,a-isopropylidendioxy-desA-pregn- -9-en-5-on wird durch Hydrierung in 20ss-HYdroxy-16α, 17α- -isopropylidendioxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-on übergeführt.
Beispiel 11
Durch Kondensation von 7α, 17α-Dimethyl-17ss-hydroxy- -desA-9,,3,10ss-androstan-5-on mit Methylvinylketon gemäss
Beispiel 1 erhält man 7α, 17α-Dimethyl-9ss, 10α-testosteron.
Die Ausgangsverbindung kann erhalten werden durch
Ozonolyse von 7 ,17 -Dimethyltetestosteron, Pyrolyse der
7α, 17α-Dimethyl-17ss-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-andro- stan-3-säure als Natriumsalz unter Bildung von 7 ,17 -Di- methyl-17ss-hydroxy-10α-desA-androstan-5-on, Bromierung und Dehydrobromierung des 7α17α-Dimethyl-17ss-hydroxy- -lacc-desA-androstan-5-ons und Hydrierung in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators.
Beispiel 12
Durch Kondensation von 20ss-Hydroxy-17α-methyl-9ss, - 10ss-desA-pregnan-5-on mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 erhält man 20ss-Hydroxy-17α-methyl-9ss, 10α-pregn- -4-en-3-on.
Die Ausgangsverbindung kann dadurch erhalten werden, dass man 11α-Hydroxy-17α-methylprogesteron mit Methansulfonylchlorid in 11α-Mesyloxy-17α-methylprogesteron überführt, dieses zur 11α-Hydroxy-17α-methyl-5,20-dioxo- -3,5-seco-A-norpregnan-3-säure ozonolysiert, die als Natriumsalz bei der Pyrolyse 17α-Methyl-desA-pregn-9-en-5,20-dion liefert. Reduktion dieser Verbindung mit NaBH4 gibt die entsprechende 20-Hydroxyverbindung,-die schliesslich in Gegenwart eines Rhodium-Katalysators hydriert wird.
Beispiel 13
Durch Kondensation von 17α-Methyl-17ss-hydroxy-desA- ,10ss-androstan-5-on mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 wird 17α-Methyl-9ss, 10α-testosteron, Schmelzpunkt 128-1290 erhalten.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
Durch Ozonolyse von 17x-Methyltestosteron erhält man 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3- -säure, Schmelzpunkt 191-194 ; #+9,8 (c=1 in Chloroform).
Aus 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-noran- drostan-3-säure erhält man durch Pyrolyse des Natriumsalzes 17α-methyl-17ss-hydroxy-10α-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 96-970, [a]n25 28,20 (c=0,5 in Chloroform) und 17α-Methyl-17ss-hydroxy-10ss-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 165-167 , #-19,8 (c=0,5 in Chloroform).
Aus 17α-Methyl-17ss-hydroxy-10α-desA-androstan-5-on wird durch Bromierung und Dehydrobromierung 17a-Meth -17ss-hydroxy-desA-androst-9-en-5-on erhalten.
Hydrierung dieser Verbindung mit Rh-Katalysatoren liefert 17α-Methyl- 17ss-hydroxy-desA-9ss, 10ss-androstan-5-on, Schmelzpunkt 94,5-95,5, [am35 36o (c = 0,0998 Dioxan).
Beispiel 14
Durch Kondensation von 11α, 20ss-Dihydroxy-9ss, 10ss- -desA-pregnan-5-on mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 wird 11α-20ss-Dihydroxy-9ss, 10α-pregn-4-en-3-on erhalten.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
6 g 1 1α,20ss-Dihydroxy-pregn-4-en-3-on werden in 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Äthylacetat bei 700 ozonisiert.
Nach Entfernen des Methylenchlorids durch Vakuum-Destillation wird die Lösung mit Äthylacetat auf 100 ml-verdünnt, mit 5 ml 30%igem Hydroperoxyd versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zum Trocknen eingedampft, der Rückstand in einem Liter Äther aufgenommen und die Lösung 10 mal mit 50 ml-Portionen 2n wässriger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Aus dem Extrakt wird durch Ansäuren mit eiskalter konzentrierter Salzsäure kristalline 1 1α, 20,-Diacetoxy-5-oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure erhalten.
Eine methanolische Lösung von 5 g lla,20ss-Diacetoxy- -5-oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure wird mit einem halben Moläquivalent Natriumcarbonat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Zusatz von 5 g Kaliumacetat wird bei 0,02 mm Hg und 295 pyrolysiert. Das Sublimat wird an Silicagel chromatographiert und gibt 11α, 20ss-Diacetoxy- -10ss-desA-pregnan-5-on.
Durch Bromierung und Dehydrobromierung von l l,a,- 20ss-Diacetoxy-10ss-desA-pregnan-5-on erhält man 1 -Diacetoxy-desA-pregn-9-en-5-on.
Hydrierung von 11 1α,20ss-Diacetoxy-desA-pregn-9-en-5-on mit 5%igem Rhodium/Aluminiumoxyd-Katalysator in äthanolischer Salzsäure gibt lla,20 -Diacetoxy-9,ss,10,B-desA- -pregnan-5-on. Hydrolyse dieser Verbindung mit einem Mol äquivalent Kaliumcarbonat in methanolischer Lösung liefert 11α, 20ss-Dihydroxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-on.
Beispiel 15
Durch Kondensation von 3-(17ss-Hydroxy-5-oxo-9ss, 10ss- -desA-androstan-17α-yl)-propionsäurelakton mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 1 wird 3-(17ss-HYdroxy-3-oxo-9ss,- 10α-androst-4-en-17α-yl)-propionsäurerelakton erhalten.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
Durch Ozonolyse von 3-(3-Oxo-17ss-hydroxy-androst-4- -en-17α-yl)-propionsäurelakton gemäss Beispiel 1 erhält man 3-(174-Hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-androstan-17a-yl-3- -säure)-propionsäurelakton.
Umwandlung in das Natriumsalz und Pyrolyse liefert 3-(17P-Hydroxy-5-oxo-l0zc-desA- -androstan-17α-yl)-propionsäurerelakton und 3-(17ss-HYdroxy -5-oxo-10ss-desA-androstan-17α-yl)-propionsäurelakton. Bromierung und Dehydrobromierung von 3-(17ss-Hydroxy-5- -oxo- 1 Qa-desA-androstan- 17a-yl)-propionsäurelakton liefert 3-(17p-Hydroxy-5-oxo-desA-androst-9-en-17,a-yl)-propion- säurelakton, aus dem wiederum durch Hydrierung in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators 3-(17ss-Hydroxy-5-oxo-9ss, - 10ss-desA-androstan-17α-yl)-propionsäurelakton erhalten werden kann.
Beispiel 16
Durch Kondensation von 17,a,20;20,21-Bis-methylen- dioxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-on mit Methylvinylketon gibt 17α, 20, 20, 21-Bis-methylendioxy-9ss, 10α-pregn-4-en-3-on.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird 17α. 20 ; 20, 21-Bis-methylendioxy-11α-hydroxy-pregn-4-en-3-on mit Methansulfonylchlorid zu 17α, 20 ; 20, 21-Bis-methylendioxy- -1 la-mesyloxy-pregn-4-en-3-on umgesetzt. Ozonolyse dieser Verbindung liefert 1 7a,20,20,21 -Bis-methylendioxy-l la-me syloxy-5-oxo-3 ,5-seco-A-norpregnan-3-säure, Pyrolyse des Natriumsalzes dieser Säure das 17α, 20 ; 20, 21-Bis-methylen- dioxy-desA-pregn-9-en-5-on.
Hydrierung der #9-Verbindung in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gibt 17α-20 ; 20, 21-Bis-methylendioxy-9ss, - 10ss-desA-pregnan-5-on.
Beispiel 17
Durch Kondensation von 20ss-Hydroxy-9ss,10ss-desA-preg- nan-5-on mit einem Äquivalent Methyläthinylketon in sie den dem Benzol in Gegenwart von Natriumhydrid als Katalysator erhält man 20ss-Hydroxy-9ss, 10α-pregnan-1,4-dien-3-on.
Natural steroids have the 9α, 10ss configuration. Steroids with the unnatural 9pl0a configuration represent a pharmaceutically valuable class of compounds which up to now could not be obtained by purely classical chemical means. The previously known methods for the production of 9filGa steroids rather required a very unproductive photochemical reaction with intensive and sustained ultraviolet radiation in comparison with purely chemical reactions.
According to the present invention, it is now possible without a photochemical reaction to give 3-keto-A4 or. t'4-93, - 1Ga steroids of the androstane and pregnane series, in particular to compounds of the formulas I-V given below:
EMI1.1
In formula I, R1 is a hydroxyl group or an esterified hydroxyl group, such as zi3. a lower alkanoyloxy group; R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R1 together with R2 also represents an oxo group or a 17p-hydroxy-17a-lower alkanecarboxylic acid lactone group; R3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group or an esterified hydroxyl group, e.g. a lower alkanoyloxy group; Y represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
X is a hydrogen atom or a halogen, lower alkyl, lower alkylthio or lower alkanoylthio substituent in the 6 or 7-position and T is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an esterified hydroxyl group.
EMI1.2
EMI1.3
In the formulas II and m, R 1, R 3, T, X and Y have the same meaning as above.
EMI1.4
In formula IV, T, X and Y have the above meanings R3, denotes a hydrogen atom, a fluorine atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group or an esterified hydroxyl group, e.g. a lower alkanoyloxy group; R5 represents a hydrogen atom or a halogen atom; and R6 a what-.
a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a hydroxy group.
EMI1.5
In this] formula, T, X, Y, Ra 'and R6 mean the same as above.
In the compounds listed above, a lower alkyl group can be straight-chain or branched. Examples of such alkyl groups are methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
A lower alkanoyl group is e.g. the acetyl group, a lower alkanoyloxy group is e.g. the acetoxy group, a lower alkenyl group the vinyl group and a lower alkynyl group the ethynyl group. All 4 halogens come as halogen atoms, i.e. Iodine, bromine, chlorine and fluorine in Be night.
A 17ss-hydroxy-17α-lower alkanecarboxylic acid relactone grouping corresponds to the partial formula
EMI2.1
where W is lower alkylene, e.g. Polymethylene, such as ethylene or propylene means.
Compounds substituted in the 6- and 7-position are preferably those with lower alkyl in the 6- or 7-position and halogen in the 7-position.
The process according to the invention for the preparation of 4- or # 1,4-9ss, 10α-steroids of the androstane or
Pregnan series is characterized in that a 9p, - 10ss-desA-androstan-5-one or a 9lp, IOP-desA-pregnan-5-one with a corresponding alkyl vinyl ketone, a corresponding alkyl ethinyl ketone, a corresponding alkyl p -dialkylaminoethyl ketone or a quaternary salt thereof, a corresponding alkyl-ß-bromoethyl ketone or a lower alkylene ketal thereof, a corresponding alkyl-p-bromoethyl carbinol, a corresponding alkyl-ß-dialkylaminovinyl ketone or a quaternary salt thereof or a corresponding alkyl p- condensed lower alkoxy vinyl ketone and treated the reaction product obtained when using a ketalized alkyl p-bromoethyl ketone with acid,
and the product obtained when using an alkyl-P-bromoethylcarbinol is oxidized.
Compounds of the formulas I-V can be obtained from 9X8.1 0p-desA-androstan-5-ones or 9.1 Op-desA-pregnan-5-ones of the formula VI
EMI2.2
in which T and X have the same meaning as above and D denotes the steroid D-ring including the substituents in the 16- and 17-positions indicated in the formulas I-V.
9ss, 10α-androstanes of the formula I can be prepared from 9, S, 10p-des- -A-androstan-5-ones of the formula VII
EMI2.3
in which R1, R2, R3, T and X have the same meanings as above.
9ss, 10α-androstanes of formula II can be selected from 9ss, 10ss-des.
A-androstan-5-ones of formula VIII and 9ss, 10α-androstanes of formula III can be prepared from 9ss, 10ss-desA-androstan-5-ones of formula IX
EMI2.4
in which R1, R3, T and X have the same meaning as above, are obtained.
9ss, 10α, 17ss-pregnans of formulas IV and V can be selected from 9ss, 10ss-desA-pregnan-5-ones of formulas X and XI
EMI3.1
in which R'3, R5, R6, T and X have the same meaning as above, are obtained.
The condensation can be above or below room temperature, e.g. be carried out at the reflux temperature of the reaction mixture or at 0 or below.
Suitably it is in an organic medium, preferably a lower alkanol such as methanol or ethanol, or another non-ketonic solvent such as an ether, e.g. Dioxane, an aromatic hydrocarbon, e.g. Benzene, toluene, xylene, an organic acid such as acetic acid. The condensation is expediently catalyzed, e.g. with an alkali metal lower alkylate, e.g. Sodium ethylate, an alkali hydroxide or a quaternary ammonium hydroxide such as benzyltrimethylammonium hydroxide or with p-toluenesulfonic acid.
If a precursor which provides these compounds is used for the methyl or ethyl vinyl ketone or for the methyl or ethyl ethyl ketone, the condensation is expediently carried out under alkaline conditions.
As shown above, such precursors are l-dialkylamino-butane (or pentane) -3-one and methyl (or ethyl) -P-dialkylaminovinyl ketone. Preferred dialkylamino groups are lower alkylamino groups such as dimethylamino and diethylamino. Preferred quaternary ammonium salts of such tertiary amino groups are those formed with lower alkyl halides such as methyl iodide. An example of a lower alkyl-p- -lower alkoxyvinyl ketone is ethyl methoxy vinyl ketone.
The conversion of a 9p, 10p-desA compound of the formula VI into a 9p, 10a steroid of the formulas IV (ie VIIoI, VIIIvII, IX + III, X + IV and XIeV) can, as stated above, by condensation of the 9p, lop-desA compound can be obtained with a lower alkyl vinyl ketone or with one of the substitute compounds mentioned. It is advantageous to protect a 20-oxo group present in compounds of the formulas X and XI before the condensation, in which case protection of 16a, 17a or 21-hydroxy groups present is unnecessary. Any protective groups already present for these hydroxyl groups can, however, be left in place.
If a reactant derived from butane, i.e. If one is used with a C4 chain, compounds of the formulas I-V with Y = hydrogen are obtained.
Similarly, a reaction partner derived from pentane gives a compound of the formulas I-V with Y = methyl.
According to the process according to the invention it is also possible to prepare compounds of the formulas I-V in which the A-ring contains, in addition to the double bond in the 4 (5) position, a further double bond in the 1 (2) position. Such 1,4-dienes corresponding to the compounds of the formulas I-V can be obtained by condensation of compounds of the formulas VI-XI with a lower alkyl-ethinyl ketone or with one of the substitute compounds mentioned. The condensation conditions here are the same as for the preparation of the compounds of the formulas I-V.
The following steps can be used to produce the starting compounds:
A 3-oxo-androst- (or 17p-pregn) -4-ene is subjected to the oxidative opening of the A-ring, with a 5-oxo -3,5-seco-A-norandrostan (or A-norpregnan) -3-acid is formed. This acid can be converted into a mixture of 10a-desA-androstan (or 17p-pregnan) -5-one and a 10p-desA-androstan (or 17z-pregnan) -5-one, e.g.
by pyrolysis of a salt of said 3-acid or via the enol lactone, i. a 4-oxo-androst- (or 17p-pregn) -5-en- -3-one, which with a Grignard reagent gives an aldol which in turn can be converted into the desired desA steroid. The desA steroid obtained in this way can be converted into the corresponding desA-androst (or 17, -pregn) -9-en-5-one by halogenation and subsequent dehydrohalogenation.
The hydroxy group of a steroid of the 11-hydroxy-3-oxo-androst-4-ene or 11-hydroxy-3-oxo-1 7p-pregn-4-ene series is converted into a cleavable group, e.g. a sulfonic acid ester group or a carboxylic acid ester group. Oxidative ring opening of the A-ring gives the corresponding 5-oxo-3, 5-seco-A-norandrostane (resp.
A-norpregnan) -3-acid, from which the desired desA-androst (or 17p-pregnant) -9-en-5-one can be obtained by pyrolysis of the salt.
Oxidative ring opening of the A-ring of 11-hydroxysteroids of the 3-oxoandrost-4-ene or 3-oxo-17-ss-pregn-4-ene series gives 5-oxo-ll-hydroxy-3,5-seco -A-norandrostan (or
A-norpregnan) -3-acid-3,1 l-lactones which by pyrolysis of the salts of the corresponding keto acid 11 -hydroxy-desA-androstan (or 17p-pregnan) -5-ones deliver. Esterification of the 11 -hydroxy group and cleavage of the esterified hydroxy group gives the desired A-androst (or 1 7p-pregn) - -9-en-5-ones. Both 11 a-hydroxy and 11-hydroxy steroids can be used as starting materials for the above reaction sequence; however, 1 la-hydroxy steroids are preferably used as starting material.
When preparing the starting compounds, it may be necessary or expedient to protect substituents in the 16- and / or 17-position during individual reaction steps or in the course of the entire reaction sequence. The introduction and elimination of protective groups can be carried out by methods known per se. Examples of groups which may be protected are 16-, 17a, 17-8- or 21-hydroxy groups and 17- and 20-oxo groups.
A 17-oxo or 20-oxo group is suitably protected by conversion into a 17- or 20-ketal by reaction with a lower alkanediol.
16-hydroxy, 17cc-hydroxy, 17p-hydroxy or 21-hydroxy groups can be protected by esterification and / or etherification. The esterification can e.g. with lower alkanoic acids such as acetic acid and caproic acid; with benzoic acid or phosphoric acid and with lower alkanedicarboxylic acids, such as succinic acid, 16a-hydroxy, 17a-hydroxy or 21-hydroxy groups can also be protected by conversion into their lower alkyl orthoesters. A suitable ether protecting group is, for example, tetrahydropyranyl ether.
A dihydroxyacetone side chain in position 17 (e.g. in a compound of formula V where R6 = hydroxy) can be obtained by forming a 17.20; 20,21-bis-methylenedioxy group or by the formation of a 17,21-acetal or ketal or by the formation of a 17,21-diester. The 17,21-acetal or ketaI and the 17,21-diester prevent the 20-oxo group from participating in undesirable side reactions. If both a 16a-hydroxy and a 17a-hydroxy group are present, they can be protected by the formation of a 1,17a-acetal or metal. The various protective groups mentioned above can be applied by methods known per se, e.g. by weak acid hydrolysis.
If neither a 17, a-hydroxy group nor a 21-hydroxy group is present, a 20-oxo group can be protected by reduction to the 20-hydroxy group; e.g. a 17-acetyl side chain can be protected by converting it into a 17- (a-hydroxyethyl) side chain. The regeneration of the 17-acetylene chain can be carried out by conventional oxidation methods, e.g. by oxidation with chromium trioxide in an organic solvent such as glacial acetic acid. A 17-oxo group can also be reduced to a 17p-hydroxyl group, from which it can be regenerated by oxidation, as described above. The 20-hydroxy or 173-hydroxy groups can themselves again, e.g. protected by esterification with a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid or caproic acid.
The above mentioned 1Q, 17a or 17,21 acetals and ketals are preferably prepared by reacting a simple acetal or ketal, e.g. a lower alkylene glycol acetal or ketal of a suitable aldehyde or ketone, with the groups to be protected.
Those aldehydes or ketones which, with the Iga, 17a or 17α, 21-bis-hydroxy grouping, are an acetal or ketal group of the formula are particularly suitable
EMI4.1
in which P is hydrogen or lower alkyl, Q is lower alkyl and P and Q together are also lower alkylene, in particular polymethylene, such as tetramethylene and pentamethylene.
Compounds of the formula I are anabolic, compounds of the formula II anti-androgenic, and compounds of the formulas III and IV progestatively. Compounds of formula V are salt retarding agents, i. useful for treating Addison's disease.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius. As a rule, pregnans are to be understood as meaning compounds of the 17p-pregnane series, unless otherwise stated.
example 1
0.15 ml of freshly distilled methyl vinyl ketone were added to 132 mg of 17α-ethyl-17ss-hydroxy-desA-9ss, 10ss-androstan-5-one in 12.5 ml of absolute ethanol containing 34 mg of sodium ethylate. The reaction mixture was refluxed under nitrogen for 2 hours, then cooled, 0.1 ml of glacial acetic acid was added and it was poured into one liter of ether.
The ethereal solution was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on fluorescent silica gel with 60% ethyl acetate-40% heptane as the solvent. The fluorescent part of the layer was extracted with ethyl acetate; the residue obtained after evaporation of the extract was crystallized first from petroleum ether and then from pure ether and yielded 17c-ethyl-9p, 10c-testosterone, melting point 131-135.
The starting compound was prepared as follows:
A solution of 3.2 g of 17cc ethyl testosterone in 50 ml of methylene chloride and 25 ml of ethyl acetate was ozonated at -70 (acetone-dry ice bath) until the solution turned blue. After oxygen had been passed through, the solution was evaporated at room temperature in vacuo, the syrupy residue was dissolved in 100 ml of glacial acetic acid and, after addition of 5 ml of 30% hydrogen peroxide, left at 0-5 "for 24 hours. It was then evaporated to dryness, in 1500 ml Dissolved ether and extracted with 2N sodium carbonate solution.
The extract was poured into ice-cold hydrochloric acid, the precipitate was filtered, washed with water and dried. After recrystallization from acetone, the 17oc-ethyl-17ss- -hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-acid melted at 196-197 "
A solution of 1.5 g of 17α-ethyl-17ss-hydroxy-5-oxo-3,5- -seco-A-norandrostan-3-acid in 100 ml of methanol was titrated with 2N sodium methylate solution to give phenolphthalein a reddish color, then im Evaporated to dryness in vacuo, the sodium salt of 170c-ethyl-17.3-hydroxy--5-oxo-3, 5-seco-A-norandrostan-3-acid was obtained as a residue.
5 g of sodium phenyl acetate were added to this residue and the mixture was pyrolyzed in vacuo (<0.1 mm) at 285-295 "for 2/2 hours.
The sublimate was dissolved in acetone and filtered, the filtrate was concentrated in vacuo and the syrup-soluble residue obtained was chromatographed on 60 g of Florisil. The eluates obtained with benzene and benzene with 0.5% ethyl acetate were combined and gave 17-ethyl-17P-hydroxy-lûo, -desA- -androstan-5-one, melting point 94-95 (from petroleum ether). The fractions eluted with benzene with 2 and 5% ethyl acetate were combined to give 17α-ethyl-17ss-hydroxy-10ss-des A-androstan-5-one, m.p. 185-185.5 (from petroleum ether).
To a solution of 100 mg of 17, cc-ethyl-1743-hydroxy-.10p-desA-androstan-5-one in 10 ml of absolute ethanol, 1 equivalent of sodium ethylate dissolved in 5 ml of absolute ethanol was added. The reaction mixture was kept at room temperature overnight, then acidified with glacial acetic acid, poured into water and extracted with methylene chloride. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The product was identified by thin layer chromatography as 17cc-ethyl- -17ss-hydroxy-10α-desA-androstan-5-one, melting point 89-95 (from petroleum ether-ether).
A solution of 1.13 g of 170c-ethyl-17ss-hydroxy-10cc-desA- -androstan-5-one in 120 ml of anhydrous ether (or 1.13 g of the 10ss isomer in 300 ml of anhydrous ether) were cooled with ice-cold salt a few drops of 30% hydrobromic acid in acetic acid and then 0.684 g of bromine in 2 ml of acetic acid were added dropwise over 5 minutes, the addition being regulated by the rate of decolorization of the solution. Immediately thereafter, 5 ml of saturated sodium bisulfite solution and 5 ml of 2N sodium carbonate solution were added and the mixture was shaken with 500 ml of ether. The ether layer was washed with water, dried and evaporated and the bromides obtained were dissolved in 100 ml of dimethylformamide.
After adding 3 g of lithium carbonate, the solution was heated to 100 for 45 minutes, then cooled, poured into one liter of ether, washed with water, in hydrochloric acid, 2N sodium carbonate and water, dried and evaporated. The residue was dissolved in 40 ml of ice sig, 1.2 g of sodium acetate and 1.2 g of zinc dust were added and the mixture was heated to 80 for 1D minutes. It was then poured into one liter of ethyl acetate, the resulting solution washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. The residue was chromatographed on Florisil.
The fractions obtained with benzene and benzene with / 2% ethyl acetate provided starting material, the fractions with benzene with 1 and 2% ethyl acetate provided 17α-ethyl-17ss-hydroxy-desA-androst-9-en-5-one, glassy Mass after sublimation (1400 and 0.1 mm Hg), [α] D25 = 36.60 (c = 1 chloroform).
A suspension of 262 mg of 5% rhodium-aluminum oxide catalyst in a mixture of 26 ml of 95% ethanol and 5.25 ml of 2N sodium hydroxide solution was prehydrogenated at room temperature and atmospheric pressure. Then 262 mg of 17x-ethyl-17A-hydroxy-desA- -androst-9-en-5-one in 15 ml of 95% ethanol were added and the mixture was hydrogenated at atmospheric pressure and room temperature until one molar equivalent of hydrogen was taken up. It was filtered, the filtrate was evaporated in vacuo, the residue was treated with 1 ml of glacial acetic acid and dissolved in one liter of ether. The cloudy solution was washed with 2N sodium carbonate solution and water, dried and evaporated to dryness in vacuo.
The reaction was repeated three more times and the products obtained were chromatographed together on Florisil. The eluates with benzene containing 1% ethyl acetate gave crystalline fractions first, followed by non-crystalline ones. The non-crystalline fractions were dissolved in 100 ml of methylene chloride, 2.5 ml of 2% CrO3 in 90% acetic acid were added and the mixture was stirred overnight.
The excess chromic acid was removed by washing the methylene chloride solution with 10 ml of 10% strength sodium bisulfite solution, 2N sodium carbonate solution and water, then drying and evaporation in vacuo. The residue was dissolved in 50 ml of anhydrous ethanol containing 172 mg of sodium ethylate and left to stand overnight. The solution was after. Addition of 0.5 ml of glacial acetic acid, evaporated in vacuo and the residue taken up in one liter of ether.
The ethereal solution was washed with 2N sodium carbonate solution and water, dried and evaporated, and the residue was chromatographed on (Florisil. Blan. Received crystalline 17α-ethyl-17ss-hydroxy- -des-A-9ss-10ss-androstane-5- on, melting point 142-1440 (from ether) [α] D25 = -11.65 [c = 1.245 in methanol], after thin layer chromatography identical to the crystalline material obtained from the first fraction.
Example 2
The condensation of 20ss-hydroxy-9ss, 10ss-desA-preg-nan-5-one with methyl vinyl ketone according to Example 1 gave 20ss-hydroxy-9ss, 10α-prepregn-4-en-3-one, melting point 176.5 178 , 50; [α] D25-143 (in chloroform) obtained.
The initial connection was established as follows:
A solution of 20 g of 1 1? -Hydroxy-progesterone in 150 ml of pyridine was left to stand at 0 overnight after adding 6 ml of methanesulfonyl chloride. It was then diluted with a large excess of water, extracted with chloroform, and the extract was washed with 2N hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The solid residue provided 11α-mesyloxy-progesterone, m.p. 159.5.1600 (methanol) [α] D25 +145.60 (c = 1 in -chloroform).
A solution of 12 g of l-lx-mesyloxy-progesterone in 300 ml of methylene chloride / ethyl acetate (2: 1) was ozonated at -70 until the solution turned blue, after which oxygen was passed through the solution. The methylene chloride was then removed under reduced pressure and the solution was diluted to 200 ml with ethyl acetate. After addition of 12 ml of 30% aqueous hydroperoxide, the reaction mixture was left at 2 overnight, then concentrated to 73 ml and diluted with 125 ml of benzene.
It was then extracted in 8 portions of 75 ml of 2N sodium carbonate solution; the combined extracts were acidified to pH 2 with cold concentrated hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The extract was dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Trituration of the residue with ether / acetone gave 11α-mesyloxy05,20-dioxo-3,5-seco-A-nor-pregnan-3-acid, melting point 152-153é, with crystallization; (Acetone-petroleum ether) [α] D25 +47.9 (c = 1 in chloroform).
A solution of 6 g of 11α-mesyloxy-5,20-dioxo-3,5-seco-A-nor-pregnane-3-acid in 150 ml of methanol was mixed with a solution of 1.5 g of sodium carbonate in 55 ml of water evaporated to dryness. The salt obtained was pyrolyzed with 20 g of sodium phenyl acetate for 5 hours at 0.02 Hg and 2900 with sublimation. The sublimate was dissolved in ether, the solution filtered and the filtrate evaporated to dryness. Chromatography of the residue on 40 g of silica gel with benzene as the eluant gave crystalline DesA -pregn-9-en-5,20-dione; Melting point 111-113 (ether) [α] D25 +56.8 (c = 0.25 in methanol).
A solution of 1.2 g of aesA-pregn-9-en-5,20-dione in 20 ml of methanol was slowly added at 0 with a cooled solution of 1.2 g of sodium borohydride in 22 ml of methanol, the resulting mixture was left for 72 hours leave it at 0. It was then diluted with 100 ml of water and extracted with four 100 ml portions of chloroform. The extract was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo, yielding a colorless oily product which was dissolved in 250 ml of chloroform. After adding 6 g of manganese dioxide, the solution was stirred for 72 hours at room temperature, then filtered and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo.
The residue was chromatographed on silica gel, eluting with benzene containing 5% ethyl acetate, and upon concentration gave crystalline 20ss-hydroxy-desA-pregn-9-en-5-ene, colorless needles, m.p. 122-123; (Methylene chloride / petroleum ether) [α] D25 -33 (c = 0.5 in absolute ethanol).
A suspension of 262 mg of 5% rhodium aluminum oxide catalyst in a mixture of 26 ml of 95% strength ethanol and 5.25 ml of 2N aqueous sodium hydroxide was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure. After addition of 262 mg of 20ss-hydroxy-desA-pregn-9-en-5-one in 15 ml of 95% ethanol, hydrogenation was carried out at room temperature and atmospheric pressure until one molar equivalent of hydrogen was taken up, after which the catalyst was filtered off. After standing overnight, the filtrate was concentrated in vacuo, the residue was treated with 1 ml of glacial acetic acid and dissolved in one liter of ether.
The cloudy solution was washed with 2N aqueous sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The resulting colorless oil was chromatographed on silica gel with benzene containing 1% ethyl acetate as the eluent. First, 20ss-hydroxy -10α-desA-pregnan-5-one, m.p. 107-108 (methylene chloride / petroleum ether) was eluted. Rotational Dispersion Spectrum (in methanol): [α] 500-25.3; [α400 -89; [α] 850-274; [? 305-1335; [α300-1165.
Further elution yielded 20ss-hydroxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-one as a colorless oil. Rotational Dispersion Spectrum (in methanol): [α500 -14.8; [α] 400 -4.4; [? 850 +22.2; [α810 +2148.
Example 3
17cc-acetoxy-203-hydroxy-9p, l 0p.desA.pregnan.5,20.dione is condensed with methyl vinyl ketone according to Example 1, using instead of absolute ethanol as the reaction medium and sodium ethylate as the catalyst in glacial acetic acid and with p-toluenesulfonic acid becomes. 17a-acetoxy-20ss-hydroxy-9ss, 10α-prepregn-4-en-3-ene are obtained.
The starting compound was prepared as follows:
12 liters of a sterilized nutrient medium, which in one liter of tap water contains 20 g edamin (enzymatic lactalbumin hydrolyzate) 3 g corn steep liquor and 50 g technical dextrose and which is adjusted to pH 4.3-4.5, are treated with a Rhizopus nigricans deficiency mutant (ATCC
6227b) and cultivated with aeration and stirring for 24 hours at 28, the aeration rate corresponding to an oxygen uptake of 6.3-7 millimoles per hour per liter of Na2SO3 [method by Cooper et al., Ind. Eng. Chem. 36, 504 (1944)]. A 24-hour culture is mixed with 6 g of 17a-aceto-progesterone in 150 ml of acetone, whereupon the steroid suspension obtained is cultivated for a further 24 hours under the same temperature and ventilation conditions. The mycelium is then separated off and extracted twice each with its volume of acetone and methylene chloride. The extracts are then combined with the substrate and extracted in two portions each with half their volume of methylene chloride and then in two portions with their volume of methylene chloride.
The combined methylene chloride extracts are then washed in two portions, each with 1/10 of their volume of 2% aqueous sodium bicarbonate solution, dried with 3-5 g of sodium sulfate per liter and then filtered. The solvent is then distilled off, the residue dissolved in a minimum of methylene chloride, the solution filtered and the solvent evaporated.
The crystals obtained are then dried and washed five times each time with 5 ml of ether per gram of substance.
The 17α-acetoxy-11α-hydroxy-progesterone thus obtained is recrystallized from ether and gives 17α-acetoxy-11α-mesyloxy-progesterone by treatment with methanesulfonyl chloride.
By ozonolysis of Ic-acetoxy-1 la-mesyloxy-progesterone one obtains 17α-acetoxy-5,20-dioxo-11α-mesyloxy-A-nor-3,5-seco-prognan-3-acid, from it by conversion into the sodium salt and pyrolysis 17la-acetoxy-desA-pregn-9-en--5,20-dione. Reduction and reoxidation gives 17x-acetoxy--20ss-hydroxy-desA-pregn-9-en-5,20-dione, from which 17α-acetoxy-20ss-hydroxy-9ss- is obtained by hydrogenation under acidic conditions in the presence of a rhodium catalyst. 10ss-des-A-pregnan-5,20-dione.
Example 4
By condensation of 20P-hydroxy-IP, 1OP-desA-preg-nan-5-one with ethyl vinyl ketone according to Example 1, 20ss-hydroxy-4-methyl-9ss, 10α-prepregn-4-en-3-one is obtained .
Example 5
By condensation of 17α- (prop-l'ynyl) -17ss-hydroxy- -9ss-10ss-desA-androstan-5-one with methyl vinyl ketone according to Example 1, 17α- (prop-l'ynyl) -17ss-hydroxy -9ss, 10α-androstan-4-en-3-one. Melting point 164-165.
To produce the starting compound, the following procedure can be used:
Ozonolysis of testosterone produces 17ss-hydroxy- -5-oxo-3,5-seco-A-nor-androstane-3-acid.
17ss-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-androstan-3-11-acid are converted into the sodium salt and pyrolysis 17ss-hydroxy-10α-desA-androstan-5-one and 1 -Hydroxy-19ss-desA-androstan-5-one.
By bromination and dehydrobromination of 17frHy.
droxy-10a-desA-androstan-5-one gives 17ss-Hydroxy- -desA-androst-9-en-5-one.
A solution of 236 mg of 17S3-hydroxy-desA-androst-9- -en-5-one in 40 ml of 95% ethanol and 5.25 ml of 2N aqueous sodium methoxide solution is mixed with one molar equivalent of hydrogen in the presence of 236 mg of prehydrogenated 5% rhodium -Aluminum oxide catalyst hydrogenated. After the catalyst has been separated off, the solution is concentrated to dryness in vacuo, the residue is taken up in one liter of ether, the ethereal solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. 17ss-hydroxy-9ss, 10ss-desA-androstan-5-one, melting point 144.5-145 ID25 '= - 22 ° C. (c = 0.103, in dioxane) is obtained from the residue by crystallization.
A solution of 238 mg of 17ss-hydroxy-9ss, 10ss-desA-androstan-5-one, 1 ml of ethylene glycol and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid is slowly distilled in 100 ml of anhydrous benzene until no more water passes over. The solution is then concentrated to a small volume in vacuo and the 17ss-hydroxy-9ss, 10ss-desA-androstan-5-one -5-ethylene ketal, melting point 115.1160, t] D25 = -9 (c = 0.0987 in dioxane ) isolated from the residue by crystallization.
A solution of 282 mg of 171ss-hydroxy-9P, 1OP-desA-androstan-5-one-5-ethylene ketal in 50 ml of methylene chloride is conducted overnight with one equivalent of 2% strength chromic acid in pyridine. The reaction mixture is then washed with 10% strength aqueous sodium bisulfite solution, 2N aqueous sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
Crystallization of the residue gives the 9ss, 10ss-desA-androstane-5,17-dione-5-monoethylene ketal. Cleavage of the ketal in acetone in the presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid gives 9ss, 10ss-desA-androstane-5,17-dione, melting point 77.5-78, [α] D25 = 55 (C-0.107 in dioxane).
A solution of 200 mg of 9p, 10ss-desA-androstane-5,17-dione-5-monoethylene ketal in tetrahydrofuran is added to a solution of one molar equivalent of prop-1-ynyllithium in 100 times aqueous ammonia, whereupon the reaction mixture is stirred for 2 hours. After adding 1 g of ammonium chloride, the reaction mixture is allowed to evaporate. The residue is extracted with methylene chloride, the extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in 20 ml of acetone, after the addition of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid, refluxed for 2 hours, then poured into water and extracted with methylene chloride.
After washing with water, drying over sodium sulfate and evaporating, the extract gives 17α- (prop-l'ynyl) -17ss-hydroxy-9ss, 10ss-esA-androstan-5-one.
Example 6
By condensation of 17as- (2'-methyl-prop-2'-enyl) - -17ss-hydroxy-9ss, 10ss-desA-androstan-5-one with methyl vinyl ketone according to Example 1, 17α- (2'-methyl- prop-2'-enyl) - 17ss-hydroxy-9ss, 10α-androst-4-en-3-one, melting point 106,108.
The starting compound can be made as follows:
To a solution of one molar equivalent of 2-methyltprop-2-enylmagnesium bromide in 100 ml of ether, a solution of 280 mg of 9p, 10ss-desA- -androstane-5,17-dione-5-monoethylene ketal in 100 ml of tetrahydrofuran is added dropwise with stirring at room temperature . The reaction mixture is refluxed for one hour, then it is cooled with ice table salt and the Grignard complex compound is decomposed by slowly adding a saturated sodium sulfate solution. Anhydrous sodium sulfate is then added.
The solution is filtered, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo, the residue is refluxed with a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid in 20 ml of acetone for 2 hours, then poured into water and extracted with methylene chloride.
The methylene chloride extract is washed with water, dried over sodium sulfate, evaporated to dryness and yields 17, α- (2'-methyl-prop-2'-enyl) -1713-hydroxy-9,1018- -desA-androstan-5-one .
Example 7
By condensation of 16α-acetoxy-20-ethylenedioxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-one with methyl vinyl ketone according to Example 1, 16α-hydroxy-20-ethylenedioxy-9ss, 10α-pregn-4-ene is obtained -3 -on received.
The starting compound can be made as follows:
Acetylation of 16x-hydroxy-20-ethylenedioxy-prepregn-4-en-3-one with one equivalent of acetic anhydride in pyridine at room temperature for two hours and subsequent concentration to dryness in vacuo gives 16α-acetoxy-20-ethylenedioxy-pregn -4-en-3-one received. Ozonolysis of 16α-acetoxy-20-ethylenedioxy-pregn-4-en-3-one gives 16α-acetoxy-20-ethylenedioxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-pregnane-3-acid receive.
From (16α-acetoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3,5-seco-A- -norpregnan-3-acid, by pyrolysis of the sodium salt and reacetylation with acetic anhydride and pyridine 1 6a- -acetoxy-20-ethylenedioxy- 10α-desA-pregnan-5-one and 16α- -acetoxy-20-ethylenedioxy-10p-desA-pregnan-5-one were obtained.
Bromination and dehydrobromination of 16a- acetoxy-20-ethylenedioxy-10α-desA-pregnan-5-one give
16a-acetoxy-20-ethylenedioxy-desA-pregn-9-en-5-one.
16α-acetoxy-20-ethylenedioxy-desA-pregn-9-en-5-one is hydrogenated under basic conditions in the presence of a rhodium catalyst to give 16a-acetoxy-20-ethylenedioxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-one .
Example 8
Condensation of 16α-methyl-20-ethylenedioxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-one with methyl vinyl ketone gives 16α-methyl-20-ethylenedioxy-9ss, 10α-prepregn-4-en-3-one.
The starting compound can be prepared as follows: 3ss-Hydroxy-16α-methyl-pregn-5-en-20-one is ketalized with ethylene glycol in benzene solution in the presence of p-toluenesulfonic acid as catalyst. Pyridine-chromic acid oxidation of the 3ss-hydroxy-16α-methyl-20-ethylene pregn-4-ene gives 16α-methyl-20-ethylenedioxy-pregn-4-en-3-one, from which by ozonolysis 16a- Methyl 20-ethylenedioxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-pregnan-3-acid is obtained.
By pyrolysis of the sodium salt of 16a-methyl-20-ethylenedioxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-pregnan-3-acid, 16α-methyl-20-ethylenedioxy-10α-desA-pregnan 5-one and 16α-methyl-20-ethylenedioxy-methyl-20-ethylenedioxy-10ss-desA-pregnan-5-one.
By bromination and dehydrobromination of 165c-methyl-20-ethylenedioxy-10α-desA-pregnan-5-one, 16α-methyl-20-ethylenedioxy-desA-pregn-9-en-5-one is obtained.
16α-methyl-20-ethylenedioxy-desA-pregn-9-en-5-one is hydrogenated under basic conditions in the presence of a rhodium catalyst and gives 16a-methyl-20-ethylenedioxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-one .
Example 9
By condensation of 21-acetoxy-20-ethylenedioxy-9p, 1 op-desA-pregnan-5-one with methyl vinyl ketone, according to Example 3, 21-hydroxy-20-ethylenedioxy-9ss, 10α-pregn--4-en- 3-on received.
The starting compound can be made as follows:
21-Acetoxy-20-ethylenedioxy-pregn-4-en-3-one is converted into 21-acetoxy-11α-hydroxy-20-ethylenedioxy-pregn-4-en-3-one by a microbiological route. Treatment of this compound with methanesulfonyl chloride gives 21-acetoxy-11α-mesyloxy-20-ethylenedioxy-pregn-4-en-3-one.
21-Acetoxy-1 la-mesyloxy-20-ethylenedioxy-pregn-4-en-3-one becomes 21-acetoxy-1 la-mesyloxy-20-ethylenedioxy-5-oxo-3,5-seco by ozonolysis -A-norpregnan-3-acid obtained.
21-Acetoxy is obtained by pyrolysis of the sodium salt of 21-acetoxy-11α-mesoxy-20-ethylenedioxy-5-oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-acid and reacetylation of the crude product with acetic anhydride / pyridine before working up -20-ethylenedioxy-desA-pregn-9-en-5-one.
By hydrogenating 21-acetoxy-20-äthylendioxy-desA -pregn-9-en-5-one under acidic conditions in the presence of a rhodium catalyst, 21-acetoxy-20-ethylenedioxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-4 is obtained -on.
Example 10 2-ss-Hydroxy-16α, 17α-isopropylidenedioxy-9ss, 10ss-desA -pregnan-5-one gives by condensation with methyl vinyl ketone according to Example 5 20ss-hydroxy-16α, 17α-isopropylidenedioxy- -9ss, 10? -Pregn-4-en-3-one.
The starting compound can be prepared as follows: 11? -Hydroxy-16? 17α-Isopropylidenedioxyprogesterone is converted into 11α-mesyloxy-16α, 17α-isopropylidenedioxy-progesterone with methanesulfonyl chloride.
Ozonolysis gives 5,20-dioxo-1α-mesyloxy-16α, 17α-isopropylidenedioxy-3,5-seco-A-norpregnan-3-acid from 11c-mesyloxy-16a, 17a-isopropylidenedioxy-progesterone .
Pyrolysis of the sodium salt of 5,20-dioxo-1 la-mesyloxy- -1 6a, 17, a-isopropylidenedioxy-3,5-seco-A-norpregnan-3-acid gives 16ae, 17a-isopropylidenedioxy-desA-pregn-9 -en-5,20-dione, from which 20ss-hydroxy-16α, 17α-isopropylidenedioxy-desA-pregn-9-en-5-one is obtained by reduction and reoxidation. 204p-Hydroxy-160c, 17, a-isopropylidenedioxy-desA-pregn- -9-en-5-one is hydrogenated into 20ss-hydroxy-16α, 17α-isopropylidenedioxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5 -on transferred.
Example 11
By condensation of 7α, 17α-dimethyl-17ss-hydroxy- -desA-9, 3,10ss-androstan-5-one with methyl vinyl ketone according to
Example 1 gives 7α, 17α-dimethyl-9ss, 10α-testosterone.
The starting compound can be obtained by
Ozonolysis of 7, 17 -dimethyltetestosterone, pyrolysis of the
7α, 17α-dimethyl-17ss-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-androstane-3-acid as the sodium salt with formation of 7, 17 -dimethyl-17ss-hydroxy- 10α-desA-androstan-5-one, bromination and dehydrobromination of 7α; 17α-dimethyl-17ss-hydroxy-lacc-desA-androstan-5-one and hydrogenation in the presence of a rhodium catalyst.
Example 12
By condensing 20ss-hydroxy-17α-methyl-9ss, -10ss-desA-pregnan-5-one with methyl vinyl ketone according to Example 1, 20ss-hydroxy-17α-methyl-9ss, 10α-prepregn--4- is obtained. en-3-on.
The starting compound can be obtained by converting 11α-hydroxy-17α-methylprogesterone with methanesulfonyl chloride into 11α-mesyloxy-17α-methylprogesterone, this to 11α-hydroxy-17α-methyl-5,20-dioxo- -3,5-seco-A-norpregnan-3-acid ozonolyzed, which gives 17α-methyl-desA-pregn-9-en-5,20-dione as the sodium salt on pyrolysis. Reduction of this compound with NaBH4 gives the corresponding 20-hydroxy compound, which is finally hydrogenated in the presence of a rhodium catalyst.
Example 13
The condensation of 17α-methyl-17ss-hydroxy-desA-, 10ss-androstan-5-one with methyl vinyl ketone according to Example 1 gives 17α-methyl-9ss, 10α-testosterone, melting point 128-1290.
The starting compound can be made as follows:
Ozonolysis of 17x-methyltestosterone gives 17α-methyl-17ss-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-acid, melting point 191-194; # + 9.8 (c = 1 in chloroform).
17α-methyl-17ss-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostane-3-acid is obtained by pyrolysis of the sodium salt 17α-methyl-17ss-hydroxy-10α-desA-androstane -5-one, m.p. 96-970, [a] n25 28.20 (c = 0.5 in chloroform) and 17α-methyl-17ss-hydroxy-10ss-desA-androstan-5-one, m.p. 165-167 , # -19.8 (c = 0.5 in chloroform).
From 17α-methyl-17ss-hydroxy-10α-desA-androstan-5-one, bromination and dehydrobromination give 17a-meth -17ss-hydroxy-desA-androst-9-en-5-one.
Hydrogenation of this compound with Rh catalysts gives 17α-methyl-17ss-hydroxy-desA-9ss, 10ss-androstan-5-one, melting point 94.5-95.5, [am35 36o (c = 0.0998 dioxane).
Example 14
By condensing 11α, 20ss-dihydroxy-9ss, 10ss- -desA-pregnan-5-one with methyl vinyl ketone according to Example 1, 11α-20ss-dihydroxy-9ss, 10α-pregn-4-en-3-one is obtained .
The starting compound can be made as follows:
6 g of 1 1?, 20ss-dihydroxy-pregn-4-en-3-one are ozonated in 100 ml of methylene chloride and 50 ml of ethyl acetate at 700.
After removing the methylene chloride by vacuum distillation, the solution is diluted to 100 ml with ethyl acetate, mixed with 5 ml of 30% hydroperoxide and left to stand overnight at room temperature. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in one liter of ether and the solution is extracted 10 times with 50 ml portions of 2N aqueous sodium carbonate solution. Crystalline 1 1 ?, 20, -diacetoxy-5-oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-acid is obtained from the extract by acidification with ice-cold concentrated hydrochloric acid.
A methanolic solution of 5 g of IIIa, 20ss-diacetoxy--5-oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-acid is evaporated to dryness in vacuo with half a molar equivalent of sodium carbonate. After adding 5 g of potassium acetate, pyrolysis is carried out at 0.02 mm Hg and 295. The sublimate is chromatographed on silica gel and gives 11α, 20ss-diacetoxy--10ss-desA-pregnan-5-one.
By bromination and dehydrobromination of 1,1, a, -20ss-diacetoxy-10ss-desA-pregnan-5-one, 1-diacetoxy-desA-pregn-9-en-5-one is obtained.
Hydrogenation of 11 1?, 20ss-diacetoxy-desA-pregn-9-en-5-one with 5% rhodium / aluminum oxide catalyst in ethanolic hydrochloric acid gives lla, 20 -diacetoxy-9, ss, 10, B-desA- -pregnan-5-on. Hydrolysis of this compound with one mole equivalent of potassium carbonate in methanolic solution yields 11α, 20ss-dihydroxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-one.
Example 15
By condensation of 3- (17ss-hydroxy-5-oxo-9ss, 10ss- -desA-androstane-17α-yl) -propionic acid lactone with methyl vinyl ketone according to Example 1, 3- (17ss-HYdroxy-3-oxo-9ss, - 10? -Androst-4-en-17? -Yl) -propionic acid relactone was obtained.
The starting compound can be made as follows:
By ozonolysis of 3- (3-oxo-17ss-hydroxy-androst-4- -en-17α-yl) -propionic acid lactone according to Example 1, 3- (174-hydroxy-5-oxo-3,5-seco- A-nor-androstan-17a-yl-3-acid) -propionic acid lactone.
Conversion to the sodium salt and pyrolysis yields 3- (17P-hydroxy-5-oxo-10zc-desA- -androstane-17α-yl) -propionic acid relactone and 3- (17ss-HYdroxy -5-oxo-10ss-desA-androstane 17α-yl) propionic acid lactone. Bromination and dehydrobromination of 3- (17ss-hydroxy-5-oxo-1 Qa-desA-androstan-17a-yl) -propionic acid lactone gives 3- (17p-hydroxy-5-oxo-desA-androst-9-ene-17 , a-yl) -propionic acid lactone, from which in turn 3- (17ss-hydroxy-5-oxo-9ss, -10ss-desA-androstane-17α-yl) propionic acid lactone can be obtained by hydrogenation in the presence of a rhodium catalyst.
Example 16
Condensation of 17, a, 20; 20,21-bis-methylenedioxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-one with methyl vinyl ketone gives 17α, 20, 20, 21-bis-methylenedioxy-9ss, 10α. -pregn-4-en-3-one.
To prepare the starting compound, 17α. 20; 20, 21-bis-methylenedioxy-11α-hydroxy-pregn-4-en-3-one with methanesulfonyl chloride at 17α, 20; 20, 21-bis-methylenedioxy- -1 la-mesyloxy-pregn-4-en-3-one implemented. Ozonolysis of this compound gives 17a, 20,20,21-bis-methylenedioxy-l la-me syloxy-5-oxo-3, 5-seco-A-norpregnan-3-acid, pyrolysis of the sodium salt of this acid, the 17α, 20; 20, 21-bis-methylenedioxy-desA-pregn-9-en-5-one.
Hydrogenation of the # 9 compound in the presence of a rhodium catalyst gives 17α-20; 20, 21-bis-methylenedioxy-9ss, -10ss-desA-pregnan-5-one.
Example 17
By condensing 20ss-hydroxy-9ss, 10ss-desA-preg-nan-5-one with one equivalent of methylethinyl ketone in the benzene in the presence of sodium hydride as a catalyst, 20ss-hydroxy-9ss, 10α-pregnan-1, 4-dien-3-one.