DE1568793A1 - Verfahren zur Herstellung von carbocyclishen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von carbocyclishen Verbindungen

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DE1568793A1 DE19661568793 DE1568793A DE1568793A1 DE 1568793 A1 DE1568793 A1 DE 1568793A1 DE 19661568793 DE19661568793 DE 19661568793 DE 1568793 A DE1568793 A DE 1568793A DE 1568793 A1 DE1568793 A1 DE 1568793A1
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Description

RAN 4104/19-1
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung.von carbocyclischen Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Zwischenprodukten für-die Herstellung von 9ß,10a-Steroiden. Natürliche Steroide besitzen 9«^10£-Kon£iguration. Steroide mit der unnatürlichen 9ß,10a-Konfiguration stellen eine pharmazeutisch wertvolle Klasse von Verbindungen dar, die bisher nicht auf rein klassisch-chemischem Weg erhalten werden konnten. Die bisher bekannten Methoden zur Herstellung von 9ß, 10a-3teroiden erforderten vielmehr eine im Vergleich mit rein' chemischen Reaktionen sehr unergiebige piiotoehemisehe Reaktion mit intensiver und -anhaltender Ultraviolette strahlung,,
ew/27.9.66 009826/1940
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 5-Oxo-3,S-seco-A-norandroatan-S-säure oder eine 5-0x0-3,S-seco-A-norpregnan-S-säure der Formel
2000
(I)
in der Y Wasserstoff oder eine abspaltbare Gruppe; X Wasserstoff, niedei'-Alkyl, nieder-Alkylthioy oder nieder-Alkanoylthio in 6-Stellung oder Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkylthio, nieder Älkanoylthio oder Halogen in 7-Stellung und Z eruie Gruppierung der Formeln Ia oder Ib
Ia
bedeutet, wobei % Hydroxy oder nieder-Aikanoyloxy;
E2 Wasserstoff oder nieder-Alkyl und Bi und B2 zammmma
009828/1940
eine 17ß-Hydroxy»17cc--niederalkancarbonsäurelacton=» gruppierung oder ein Sauerstoffatomen^ Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy oder nieder-Alkanoyloxys R1* Wasserstoff, nieder-Alkyl, Eluor, Hydroxy oder nieder-Alkanoyloxyj R-(J- Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy oder Halogen void Rc Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy oder Halogen darstellen,
oder ein Alkalisalz davon in Gegenwart eines basischen organischen Lösungsmittels pyrolysiert.
Eine nMere Alkylgruppe in einer Verbindung der Formel I kann geradkettig oder verzweigt sein«, Beispiel© solcher Alkylgruppen sind Methyl, Aethyl, Propyl und Isopropyl. Sine niedere Alkanoy!gruppe ist z»B. die Aeetoxygruppe. Als Halogen kommen alle 4 Halogene, d.h. Jod, Brom, Chlor und Pluor in Betracht«
Eine ITß-Hydroxy-lTa^nieder-alkancarbonsäurelactongruppierung entspricht der Teilformel
0—C=O
/Y
/i7\
wobei W nieder-Alkylen, z.B. Polymethylen, wie Aethylen •oder Propylen bedeutet.
In 6- und 7-Stellung substituierte Verbindungen sind 0-09828/1940
BAD GfilGJNAL
vorzugsweise solche mit nieder-Alkyl in 6- oder 7-Stellung und Halogen in 7-3teilung.
Der Ausdruck "abspaltbare Gruppe" bezieht sich auf veresterte Hydroxygruppen, die mittels üblicher Eliminationsverfahren aus dem Molekül abgespalten werden können. Eine solche Gruppe leitet sich zweckmässig von anorganischen Säuren ab, wie Phosphorsäure, organischen Carbonsäuren wie Anthrachinon-ßcarbonsäure oder organischen Sulfonsäuren, z.B. Tolu'olsulfonsäuren, insbesondere p-Toluolsulfonsäure, nieder-Alkylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure, und Nitrophenylsulfonsäuren, insbesondere p-Nitrophenylsulfonsäure.
Nieder-Alkylsulfonyloxygruppen wie die Mesyloxygruppe, stellen bevorzugte abspaltbare Gruppen dar.
Die Pyrolyse kann durch Erhitzen einer Lösung eines Alkalisalzes, wie des Natrium-oder Lithiumsalzes, einer Säure der Formel I in einem basischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei Atmosphärendruck, bewerkstelligt werden. Das basische organische Lösungsmittel sollte sich natürlich bei der Temperatur, bei welcher die Pyrolyse stattfindet, im flüssigen Zustand befinden. Die Pyrolyse kann so bei einer Temperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten basischen organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete basische organische Lösungsmittel sind beispielsweise stickstoffhaltige organische
009828/1940
Lösungsmittel wie Piperidin, Pyradin, Isochinoline Ghinolin oder iriaethanolamin. Zweckmässig wird auf etwa 200-300°, vorzugsweise auf etwa 230-2600 erhitzt. Bin bevorzugtes basisches organisches lösungsmittel für die Pyrolyse eines Salzes einer Verbindung der Formel I stellt Ghinolin dar. Bei Verwendung eines basischen organischen Lösungsmittels, das wesentlich unter 200° bei Atmosphärendruck siedet wird die Pyrolyse zweckmässig im geschlossenen Rohr oder im Autoklaven durchgeführt. ·
Die Pyrolyse einer 5-Oxo-3,5~seco-A-norandrostan-3-säure oder einer 5-Oxo-3»-5-seco-A~norpregnan-3-säure der Formel I, in der Y Wasserstoff bedeutet, liefert ein Gemisch eines lOa-desA—Androstan-5-°ons und eines IQß-desA-—Androstan- 5-ons bzw. ein Gemisch eir.es lOa-desA-^—Pregnan-5-ons und eines lOß-desA—Pregnan-5-ons, wie im folgenden dargestellt:
Alkalisalz von I
(II) (III)
009828/1940 BÄD L
wobei X und Z in den Formeln II und III die gleiche Bedeutung wie oben haben.
Die Verbindungen der Formel II sind lOa-desA—Androstan-5-one oder 10a-desA—Pregnan-5-one, je nach der Bedeutung von Zj die Verbindungen der Formel III sind 10ß-desA—Androstan-5-one oder 10ß-desA—Pregnan-5-one.
Die Pyrolyse einer Verbindung der Formel I, in der Y eine abspaltbare Gruppe bedeutet, liefert ein desA—-Andrdstr9-en-5-on oder ein desA—Pregn-9-en-5-on.der Formel IV
(IV)
in der X und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben.
Die Pyrolyse einer Verbindung der Formel I, in der Y eine abspaltbare Gruppe darstellt, führt also zur Abspaltung der letzteren wie auch zur Abspaltung dea in ΙΟ-Stellung verknüpften Restes des Ringes A.
Aus dem Vorstehenden ergibt sich, dass die erfindungsgercässe Reaktion an sich keine Modifikation von Substituenten in
0 09828/1940
BAD OWOiNAL
16- und/oder 17-Stellung des Ausgangsmaterials mit sich bringt. Es kann je°doch wünschenswert sein, gewisse 16- und/oder 17-Substituenten vor der Pyrolyse zu schützen. Solche Substituenten sind z.B. eine Hydroxygruppe in 16-,17οε-,Γ7β- oder 21-Stellung und eine 17- oder 20- Oxogruppe.
Der Schutz einer 17-Oxo- oder 20-Oxo-Sruppe erfolgt geeigneterweise durch Ueberführung in ein. 17- oder 20-Ketal durch Reaktion mit einem STiederalkandiol.
l6-Hydroxy-_,17a-Hydroxy-,17ß-Hydroxy- oder 21-Hydroxygruppen können durch Veresterung und/oder Verätherung geschützt werden. Die Veresterung kann z.B. mit Niederalkanoar"bonsäuren,wie Essigsäure und Gapronsäure; mit Benzoesäure oder Phosphorsäure und mit Niederalkandicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, durchgeführt werden. 16a-Hydroxy-,17oc-Hydroxy- oder 21-Hydroxygruppen können ferner durch Ueberführung in ihre Niederalkyl-orthoester geschützt werden. Geeignete Aetherschutzgruppen sind "beispielsweise der Tetrahydropyranylather, Arylmethyläther wie z.B. der Benzyl-, Benzhydryl- und Trityläther; oder a-nieder-Alkoxyniederalkyläther, z.B. der Methoxymethyläther; oder Allyläther»
Eine Dihydroxyacetonseitenkettein 17-Stellung (z.B. in einer Verbindung der Formel Ib mit R4 und R5 = Hydroxy) kann durch Bildung einer 17,20; 20,21-bis-Methylendioxygruppe oder durch Bildung eines 17,21-Acetals oder Ketals oder durch Bildung
009828/194 0
BAD ORIGINAL
eines 17,21-Diesters geschützt werden. Das 17,2o-Acetal oder Ketal und der 17,21-Diester hindern die 20-Oxo-G-ruppe an der Teilnahme an unerwünschten Nebenreaktionen. Sind sowohl eine 16a-Hydroxy- als auch eine 17a-Hydroxygruppe anwesend, können sie durch Bildung eines l6a,17ct~Acetals oder- Ketals geschützt werden. Die verschiedenen oben erwähnten Schutzgruppen können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch schwach saure Hydrolyse, entfernt werden.
Ist weder eine 17a-üydroxygruppe, noch eine 21-Hydroxygruppe anwesend, kann eine 20-Oxogruppe durch Reduktion zur 2O-Hydroxygruppe geschützt werden; z.B. kann eine 17-Acetylseitenkette durch Ueberführung in eine 17-(a-Hydroxyäthyl)-Seitenkette geschützt werden. Die Regenerierung der 17-Acetyl-Seitenkette kann durch übliche Oxydationsmethoden, z.B. durch Oxydation mit Chromtrioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, bewerkstelligt werden. Auch eine 17-Oxogruppe kann zu einer 17β-Hydroxygruppe reduziert werden, aus der sie, wie oben beschrieben, durch Oxydation regeneriert werden kann. Die 20-Hydroxy- oder 17β-Hydroxygruppen können selbst wieder, z.B. durch Veresterung mit einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Capronsäure, oder durch Verätherung mit Resten wie Tetrahydropyranyl, Benzyl, Benzhydryl, Trityl,.Allyl, oder tert.-Butyl geschützt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel I können, sofern sie 009828/19AO
nicht bekannt sind, nach an sieh bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Ozonisierung natürlicher 3-Keto-Ä^*-Steroidö.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen stellen Zwischenprodukte für die Herateilung pharmazeutisch wertvollen." 9ß,10a-Steroide dar, in die sie, a.B. duroh Halogenierung und nachfolgende Dehydrohalogenierung zur Einführung einera?^"^'-Doppelbindung (soweit eine solche nicht bereits vorhanden ist), Hydrierung der letzteren und Kondensation des so erhaltenen 9ß,10ß-desA»—Steroids mit '..VIe t hy lviny !keton, überführt werden können.
Beispiel 1
Man neutralisiert eine m©"hanoiische Lösung von 5»Γ7-Dioxo-3,5-seco~A-norandrostan-3~earbQnsäure mit 1 N Lithiummethylatlösung gegen Pheno^phthalein,.dampft die Lösung zur Trockene ein, löst den Rückstand in Benzol und dampft diese Lösung erneut ein.
5 g des so erhaltenen 5A7~Dioxo~3,5~secio~A-norandrostan-3-earbonsäure-L'ithiumsalzes werden in 100 ml Ohinolin 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat wird auf ein Gemisch von 150 g Eis und 100 ml konz. Salzsäure gegossen und mit Aether extrahiert» Der ätherisch* Extrakt wird aufgearbeitet und aa Aluminiumoxyd
009828/1 940
BAD ORIGINAL
chromatographiert. Die mit Hexan-Benzol (5:1) erhaltenen Fraktionen werden eingedampft und geben auf Zusatz von Hexan lOa-desA—Androstan-5,17-dion, Schmelzpunkt 121,5-122° (aus Essigester-Hexan).
Beispiel 2
5,56 g
carbonsäure-Lithiumsalζ (aus der freien Säure gemäss Beispiel 1 hergestellt) werden in 100 ml Chinolin 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 260° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und in Aether aufgenommen. Der Aetherextrakt liefert bei der Aufarbeitung einen amorphen Rückstand, der mit 15 ml Jones-Reagenz in 150 ml Aceton bei 0° oxydiert wird. Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet und das Rohprodukt mit 60 ml 2 N Natriummethylatlösung 1 Stunde gekocht. Chromatographie des Reaktionsproduktes und anschliessende Umkristallisation aus Aether-Petroläther liefert reines 10a-desA—Ahdrostan-5,17-dion.
Die gleiche Verbindung wird in analoger Weise angehend vom 17ß-Hydroxy-5-oxo**3, S-seoo-A-norandrostan-^-carbonsäure-Natriumsalz erhalten.
BAD OfUQlNAL
009828/1940

Claims (4)

Beispiel 3 4,85 g lTß-Benzoyloxy-S-oxo^^-seco-A-norandrostan^- carbonsäure-Lithiumsalz (hergestellt aus der freien Säure gemäss Beispiel l) werden in 100 ml Ohinolin 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Aether extrahiert und der Extrakt mit Salzsäure, Natronlauge und, Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird" mit Benzoylchlorid in Pyridin re-benzoyliert. Chromatographie an Silicagel liefert 17ß-Benzoyloxy-lOa-desÄ—androstan-5-on, Schmelzpunkt 110-111° (aus Aceton- he±an)j [α]25= 48° (in Dioxan). Beispiel 4 Sine Lösung von 1,5 g lla-Mesyloxy-S^O-dioxo-^iS-seco-A-norpregnan-3-carbonsäure in 45 ml Methanol wird mit 0,385 g Natriumcarbonat in 15 ml Wasser versetzt und zur Trockene eingedampft. Die letzte Spur Wasser wird durch Zusatz von Benzol und erneutes Eindampfen entfernt. Das zurückbleibende 'Salz wird mit 50 ml frisch destilliertem Triäthanolamin unter Stickstoff 3-4 Stunden in einem Metallbad von 215-220° erhitzt. Die Temperatur der Reaktionslösung schwankt dabei zwischen 190 und 205°. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 1 liter Wasser verdünnt und mit 10 χ 150 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, IN Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und liefern ein Rohprodukt, das gemäss 0 0 9 8 2 8/1940 BAD - 12 - " "-'■ ■-■ ' ■■ UV-Spektrum und gaschromatographischer Analyse im wesentlichen aus desA—Pregn-9-en-5»20-dion besteht. Bei einer Verlängerung der Heaktionszeit auf 5-6 Stunden verringert sich die Ausbeute schwach. Eine Lösung von 2,418 g des wie vorstehend erhaltenen Rohprodukts und 1,4 g Semicarbazid in 60 ml 95$-igem Aethanol und 9 ml Eisessig wird unter Rühren 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Eiskühlung wird der Niederschlag abfiltriert und mit Aethanol gewaschen. Eindampfen der Mutterlauge und Kristallisation aus 10 ml 95$-igem Aethanol liefert weitere Substanz. Die vereinigten Kristalllsate werden in 100 ml 95%-igem Aethanol suspendiert, eine Stunde gekocht, auf 50 ml eingeengt, eisgekühlt und filtriert. Man erhält desA—Pregn-9-en-5,20-dion-disemicarbazon, das unterhalb 340° nicht schmilzt, Jedoch ab 270° schwache Zersetzung zeigt. Eine Lösung von 1,87 g des so erhaltenen Disemicarbazons in 75 ml Essigsäure, 25 ml Wasser und 6,5 ml 1,66 N Brenztraubensäure wird 2 Minuten auf 40° erwärmt und danach über Nacht bei Zimmertemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1,5 Litern Aether verdünnt, mit Wasser, wässriger 2 N Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Heptan versetzt und erneut eingedampft. Nach Umkristallisation aus Aether erhält man desA—- Pregn-9-en-5,20-dion, Schmelzpunkt 113-113,5°i [a]^5 =54,1° (*η Chlorof orm).. 0 0 9 8 2 8/1940 BAD Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von desA-Androstan (oder Pregnan)-5-onen und desA—Androst (oder Pregn)-9-en-5-onen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 5-0xo-3,5-seco~A-norandrostan-3-säure oder eine 5-Oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure der Formel
HOO
(D
in der Y Wasserstoff oder eine abspalfbare G-ruppej X Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkylthio, oder nieder-Alkanoylthio in 6-Stellung oder Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder»Alkylthio, nieder Alkanoylthio oder Halogen in 7-Steilung und Z eine G-ruppierung der Formeln Ia od§r Ib
Ia 0-9 828/1940
Ib
BAD ORIGINAL
bedeutet, wobei R^ Hydroxy oder nieder-Alkanoyloxy; R2 Wasserstoff oder nieder-Alkyl und R^ und R2 zusammen eine lTß-Hydroxy-lYa-niederalkancarbonsäurelactongruppierung oder ein Sauerstoffatom; Rj Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy oder nieder-Alkanoyloxy; R'j Wasserstoff, nieder-Alkyl, Fluor, Hydroxy oder nieder-Alkanoyloxy; R^ Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy oder Halogen und R^ Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy oder Halogen darstellen,
oder ein Alkalisalz davon in Gegenwart eines basischen organischen Lösungsmittels pyrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Natrium- oder Lithiumsalz einer Verbindung der Formel I pyrolysiert.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als basisches organisches Lösungsmittel Chinolin verwendet wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3# dadurch gekennzeichnet, dass eine 16-,17- oder 21-Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel I durch Veretherung oder Veresterung geschützt wird.
009828/1940
1563793
5· Verfahren nach den Ansprüchen 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass eine 20-Qxagruppe in einer Verbindung der Formel I durch Reduktion zum entsprechenden Carbinol und nachfolgender Verätherung oder Veresterung der 20-Hydroxygruppe geschützt wird«
BAD
009828/1940
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