Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung wertvoller 17a-Propadienylverbindun- gen der Steroidreihe der folgenden Formeln:
EMI1.1
in welchen Rl für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht; R2 Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe mit höchstens 11 Kohlenstoffatomen bedeutet; R3 für eine Oxogruppe oder die Gruppe
EMI1.2
steht, in welcher R6 Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe mit höchstens 11 Kohlenstoffatomen bedeutet; R4 für Wasserstoff oder Methyl steht;
und R5 Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe mit höchstens 11 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Bestimmte Steroide mit einer 17a-Propadienyl-(allen)gruppierung, und besonders die 17a-Propadienylsteroide der 6,6'-Difluorandrostan- und -19-nor-Androstanreihe und die 17a-Propadienylsteroide der A4-9( -Androstatrienreihe der folgenden Formeln sind neu:
EMI2.1
Andere 17a-Propadienylsteroide sind bereits beschrieben.
So nennen die US-Patentschriften 3 392 165 und 3 392 166 u. a. Derivate der östrogen-, Ostr-4-en-, tjstr-5(10)-en- und Androst-4-en-reihe der folgenden Formeln:
EMI2.2
Die 17cr-Propadienylderivate der Östra-1,3,5(10)-trien- Reihe (Formel II) haben östrogene und antiandrogene Wirksamkeit und eignen sich in gleicher Weise wie die üblicherweise zur Behandlung von Erkrankungen, die auf östrogene und antiandrogene Mittel ansprechen, verwendeten Mittel, wie z. B. die Kontrolle und Regulierung der Fruchtbarkeit und die Behandlung von Akne, gutartiger Prostatahypertrophie und Hirsutismus bei Frauen.
Die 17a-Propadienylderivate der 6,6 Difluor-androstan-, 6,6-Difluor-19-nor-androstan-, Ostr5(10)-en-, Östr-4-en- und Androst-4-en-Reihe (Formeln A, III und IV) zeigen progestatische und die Nebennierenrindefunktion inhibierende Wirksamkeit und eignen sich entsprechend z. B. bei der Behandlung verschiedener menstrueller Störungen und bei der Kontrolle und Regulierung der Fruchtbarkeit.
Die 1 7a-Propadienylverbindungen der A4-9(l0) l'-Androsta- trien-Reihe (Formel B) zeigen progestatische und fruchtbarkeitshemmende Wirksamkeit und sind in der oben beschriebenen Weise verwendbar.
Bei der Durchführung der bevorzugten Ausführungsformen eignet sich die vorliegende Erfindung besonders zur Herstellung der 17a-Propadienylsteroide der östrogene, Ostran- und Androstan-Reihe der obigen Formeln (A), (B), (II), (III) und (IV).
Das erfindungsgemässe neue Verfahren zur Herstellung dieser 17a-Propadienylderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 1 7a-(3-substftuierte- 1 -Propinyl)- steroid, in welchem der Substituent an der 1-Propinylgruppe Halogen, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Tetrahydrofuran.
2-yloxy, Tetrahydropyran-2-yloxy oder 4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxy ist, mit einem Aluminiumhydrid-Reagenz umsetzt.
Geeignet sind solche Aluminiumhydridreagenzien mit mindestens zwei verfügbaren Wasserstoffatomen, wie Aluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Lithium-di-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, Lithiumdiisobutylaluminiumhydrid und Natriumaluminiumhydrid.
Das Aluminiumhydridreagenz wird üblicherweise in mindestens chemisch äquivalenten Mengen mit dem Steroidausgangsmaterial verwendet. Zweckmässig werden überschüssige Mengen bis zu einem molaren Überschuss von 20 bis 50 angewendet. Die bevorzugten Ausführungsformen verwenden etwa 1,5-20 Mol Aluminiumhydridreagenz pro Mol Ausgangssteroid.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit eines organischen flüssigen Reaktionsmediums. Geeignete Medien umfassen die üblichen organischen Lösungsmittel, z. B. Äther, wie Dimethyläther, Dioxan, Methylpropyläther, Tetrahydrofuran usw.; gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Octan usw.; und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Mesitylen usw.
Die Reaktion erfolgt mit Vorteil bei Temperaturen zwischen etwa 20-1200C und vorzugsweise am Siedepunkt der Reaktionsmischung und unter Rückfluss. Die Reaktion dauert eine zur Beendigung ausreichende Zeit, d. h. etwa 2-48 Stunden.
Es können längere oder kürzere Zeiten angewendet werden, was von der Wahl der Reaktionstemperatur und den verwendeten Reaktionsteilnehmern abhängt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium dispergierte Ausgangssteroid auf einer Basis von mindestens einem Mol pro Mol mit dem Aluminiumhydridreagenz behandelt. Dann wird die erhaltene Reaktionsmischung längere Zeit unter Rühren erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das entsprechende Produkt abgetrennt und nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung gewonnen, wie z. B. durch Filtration, Dekantieren. Eindampfen, Chromatographie, Umkristallisation usw.
Als Ausgangsverbindungen können die Tetrahydrofuran2-yloxy- Tetrahydropyran-2-yloxy- und 4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxyäther der 17a-(3-Hydroxypropinyl)- steroidverbindungen hergestellt werden. Durch Umsetzung des entsprechenden 17-Oxosteroids mit einem Grignard-Reagenz, hergestellt durch Behandlung des Reaktionsproduktes von Propargylalkohol und Dihydrofuran, Dihydropyran bzw.
4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran [3-Tetrahydrofuran-2-yloxypropin, 3-Tetrahydropyran-2 -yloxy-propin bzw.
3-(4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxy)-propin] mit Äthylmagnesiumbromid in an sich bekannter Weise. So erhält man die entsprechenden 17a-(3-Tetrahydrofuran-2 -yloxypropinyl)-, 17 a-(3 -Tetrahydropyran-2 -yloxypropinyl)-, und 1 7ct-[3 -(4 -Methoxytetrahydropyran-4 -yloxy)-propinyl]steroidausgangsverbindungen.
Die Ausgangssteroide mit einer 17a-(3-Halogenpropinyl)gruppe können hergestellt werden aus den entsprechenden 17α-(3-Hydroxypropinyl)-verbindungen, die durch übliche Hydrolyse aus ihren Äthern (hergestellt in oben beschriebener Weise) wie z. B. mit einer Mineral- oder organischen Säure, erhalten werden können. Diese Halogenierungs-Austauschumwandlung erfolgt in der Brom- und Chlor-Reihe durch Behandlung der Hydroxyverbindung mit Thionylbromid oder Phosphorpentabromid oder mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid in Anwesenheit einer tertiären Aminbase, wie die tertiären Alkylamine, Pyridin, Lutidin usw. Die Reaktion erfolgt in jeder zweckmässigen Weise und bei Temperaturen von etwa 0-90OC. und zweckmässig in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium, wie Äther, Benzol usw.
In der Fluor-Reihe wird die Hydroxyverbindung mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylfluorid, einschliesslich Benzylsulfonylfluorid, Tosylfluorid und Mesylfluorid, behandelt. Dieses Verfahren bedient sich zweckmässig auch eines inerten Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol. oder eines veresterten oder verätherten Alkohols, wie Dimethoxyglylol. Andere geeignete Lösungsmittel sind Chloroform und Nitromethan. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 0nC bis etwa 150 C für 1 bis etwa 8 Stunden.
Die 17a-(3-Arylsulfonyloxypropinyl)- und 1 7 -(3-Alkyl- sulfonyl-oxypropinyl)-ausgangsverbindungen können in ähnlicher Weise aus den 17a-(3-Hydroxypropinyl)-verbindungen durch Behandlung derselben mit einem Arylsulfonylchlorid bzw. Alkylsulfonylchlorid hergestellt werden. Diese Reaktion erfolgt zweckmässig in Pyridin und bei oder um Zimmertemperatur. Dazu geeignete Arylsulfonylchloride umfassen 4-Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, 4-Brombenzol-sulfonylchlorid, 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid, 2-Nitro-4-chlorbenzolsulfonylchlorid, Mesitylensulfonylchlorid, 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Naphthalinsulfonylchlorid, 2,4,5-Trichlorbenzolsulfonylchlorid usw.
Geeignete Alkylsulfonylchloride umfassen Methansulfonylchlorid, 3-Chlorpropansulfonylchlorid. l-Hexadecansulfonylchlorid usw.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der 3-Hydroxypropinylverbindungen, das sich besonders für die Östrogen-Reihe eignet, besteht in der Äthinylierung einer 17-Oxoausgangsverbindung in an sich bekannter Weise, d. h. durch Behandlung mit Kaliumacetylid zur Bildung des 17a-Athinyl-17ss-hydroxy- derivates. Dann wird die 17P-Hydroxygruppe vor einer weiteren Reaktion vorzugsweise, z. B. durch Bildung des Tetrahydropyran-2 -yloxy- oder Tetrahydrofuran-'-yloxyäthers, geschützt. In der weiteren Reaktion kann die Äthinylgruppe durch Addition der Hydroxymethylgruppe als Ersatz für das saure Wasserstoffatom ausgearbeitet werden.
Dies erfolgt durch Bildung des Äthinyllithiumsalzes (durch Behandlung des Äthinylderivates bei Zimmertemperatur mit einer äquivalenten Menge einer Ätherlösung von Methyl Butyl- oder Phenyllithium) und Behandlung desselben mit einer äquivalenten oder leicht überschüssigen Menge Paryformaldehyd bei mildem Rückfluss in Äther und anschliessende Hydrolyse (vgl.
hierzu Schaap et al. Rec. Trav. Chim. 84, 1200 (1965) und die dort angegebenen Literaturstellen).
Die Verfahren zur Herstellung der 3-Halogenpropinylausgangssteroide sind im einzelnen z. B. in der US-Patentschrift 3 029 261 beschrieben.
Bei der Herstellung der 17a-(3-substituierten-Propinyl)- ausgangsderivate in der 6,6-Difluorandrosten- und -19-nor Androsten-Reihe können die obigen Verfahren mit den entsprechenden 6,6-Difluorandrost-4-en-3,17-dionen und 6,6 Difluor-19-nor-androst-4-en-3.17-dionen und 18-Alkylderivaten derselben befolgt werden. In der Praxis wird die 6,6 Difluorgruppe in die als Vorläufer verwendeten Androst-4-en3,17-dione und 1 9-nor-Androst-4-en-3 1 7-dione oder 18 Alkylderivate derselben eingeführt, z. B. durch das in der US Patentschrift 3 219 673 beschriebene Verfahren.
Dabei wird ein 3-Acyloxy-5-fluor-6-ketosteroid (das bekannt ist oder gemäss der genannten Patentschrift und den dort erwähnten Literaturstellen hergestellt werden kann) mit Schwefeltetrafluorid zur Bildung des entsprechenden 3-Acyloxy-5,6,6trifluorsteroids behandelt, das zur 3-Hydroxy-5,6,6-trifluor- verbindung hydrolysiert wird. Die letztere Verbindung wird zum entsprechenden 3-Keto-5,6,6-trifluorderivat oxydiert, das dann mit einem Dehydrofluorierungsmittel, wie Tonerde, zu einer 3-Keto-A4-6,6-difluorverbindung umgesetzt wird.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung dieser 6.6-Difluorsteroide erfolgt durch einmalige, aufeinanderfolgende Bildung eines Enoläthers und Behandlung desselben mit Perchlorylfluorid. So wird das Ausgangs-Androst-4-en-3.17-dion in seinen Enoläther umgewandelt und dieser mit Perchlorylfluorid zur Bildung des 3-Keto-A4-6-fluorderivates behandelt.
Dasselbe Verfahren wird mit dieser Verbindung zur Bildung der 3-Keto-A4-6,6-difluorprodukte wiederholt.
Die Ausgangs- 17a-(3-substituierten-Propinyl)-verbindun- gen der ijgc"0,"-Androstatrien-Reihe können aus den entsprechenden 17-Oxo-A49 10). '-Androstatrienen hergestellt werden. Letztere sind bekannt und können hergestellt werden durch Behandlung eines 3-Keto-#5(10)-steroids mit Brom in Pyridinlösung zur Bildung des entsprechenden 3-Keto-A49'l09- diens,
Ketalisierung des erhaltenen Diens zum entsprechenden 3-Ketal-A5(l0) 9(' -dien, Epoxydierung dieses Ketaldiens mit einer Peroxysäure und Behandlung des epoxydierten Produk tes mit einer starken Säure gemäss der US-Patentschrift 3 461118. Nach Herstellung der 17-Oxo-A49(' ) l'-trienver- bindungen werden diese, z. B. mit Lithiumaluminiumtert.-butoxyd, zur Bildung des 3,17-Diols reduziert. Dieses wird acyliert und das 3-Acylat-17-ol durch Chromatographie abgetrennt. Dann wird der 17-Alkohol, z. B. mit Chromsäure, oxydiert und liefert die 17-On-verbindung, die in oben beschriebener Weise ausgearbeitet wird.
In den bevorzugten Ausführungsformen werden die gewünschten, nicht-störenden ausgearbeiteten Gruppen an den anderen, beliebigen Stellen des Moleküls vor der erfindungsgemässen neuen Hauptreaktion eingeführt. Gruppen, die mit der Hauptreaktion oder mit den Vorbereitungsverfahren zur Hauptreatkion konkurrieren oder diese stören könnten, werden vorzugsweise intermediär geschützt. Ein solcher Schutz umfasst z. B. die Bildung der Ketale oder Enoläther der 3 Oxofunktion, die später in der Verfahrensfolge regeneriert wird. In den bevorzugten Ausführungsformen wird auch die 3 Keto-funktion ungeschützt gelassen, und die erhaltene 3 p- Hydroxyverbindung wird, z. B. mit Chromsäure in Pyridin, Mangandioxyd usw., zurück oxydiert.
In den bevorzugten Ausführungsformen wird die erfindungsgemässe Hauptrekation an den 17-Hydroxy- oder 17ss-verätherten Hydroxyausgangsverbindungen durchgeführt.
Bei der Östrogen-Reihe liefert z. B. die Behandlung des l7a-Äthinyl-3,l7-diol-derivates mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, in Pyridin selektiv das 3-Acyloxy-17ss-hydroxyderivat. Die Verwendung eines Säureanhydrids in Anwesenheit der entsprechenden Säure und eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, liefert das 3.17B-Diacyloxyderivat. Dieser Diester kann dann selektiv, z. B. durch Verwendung von methanolischem Kaliumbicarbonat, zur Bildung des entsprechenden 3-Hydroxy 17ss-acyloxyderivates verseift werden. In ähnlicher Weise kann durch übliche Verfahren die Verätherung erfolgen. So liefert z.
B. die Behandlung mit Dihydropyran in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie p-Toluol-sulfonsäure, p-Toluolsulfonylchlorid, Dinitrobenzolsulfonsäure usw., das entsprechende Tetrahydropyran-2-yloxyderivat. Die Bildung des Monotetrahydropyranyläthers kann durch selektiven Schutz der anderen Hydroxygruppen, z. B. durch Esterbildung in oben beschriebener Weise, mit alkalischer Hydrolyse dieser Estergruppen nach Bildung des Äthers erfolgen. Auch die 3 Methoxyderivate können in ähnlicher Weise durch Verwendung von Dimethylsulfat und Kaliumhydroxyd in üblicher Weise hergestellt werden.
Ähnliche übliche Veresterungs- und Verätherungsverfahren können in den anderen Reihen der erfindungsgemäss geeigneten Ausgangsverbindungen angewendet werden. So können z. B. bei der Herstellung der 3,17(3-Diacylatausgangsmater1a- lien für das erfindungsgemässe Verfahren die 3,17-Dioxoverbindungen reduziert und mit etwa einem chemischen Äquivalent Acylierungsmittel acyliert werden. Dann wird die Produktmischung zur Abtrennung der 3 B-Acylat-17 B-olverbin- dung chromatographiert. Dieses Derivat wird dann zur 3 ss- Acylat-17-oxo-verbindung oxydiert.
Dann befolgt man das oben beschriebene Grignard-Verfahren zur Einführung der verätherten Propinylgruppe am C-17cr einschliesslich der Zugabe des geeigneten Acylierungsmittels vor der Aufarbeitung zwecks Bildung der 3 p, 17 P-Diacylat-1 7a-verätherten- propinylverbindung. Diese Verbindungen können als Ausgangsverbindungen verwendet oder in andere 17a-(3-substituierten-Propinyl)-ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren umgewandelt werden.
Die 3ss,17ss-Diäther werden zweckmässig gebildet, indem man zuerst die 3ss,17ss-Diäther herstellt und dann das Formaldehydverfahren zur Herstellung der 17a-(Hydroxypropinyl)verbindungen befolgt. Diese Verbindungen können dann mit Dihydrofuran, Dihydropyran oder 4-Methoxy-5 ,6-dihydro- 2H-pyran veräthert werden.
Wird eine gemischte Ester-Äther-Verbindung gewünscht, dann wird der Monoäther in ähnlicher Verfahrensfolge wie bei der Herstellung des Monoacylates hergestellt. Dann befolgt man das beschriebene Grignard-Verfahren und endet mit einer Acylierung vor der Aufarbeitung. Das wie oben hergestellte Monoacylat kann auch am C-17a äthinyliert und die C-17ss- Hydroxylgruppe veräthert werden. Anschliessend verwendet man das beschriebene Formaldehydverfahren zur Herstellung der entsprechenden 1 7a-(Hydroxypropinyl) -verbindung, die wie oben beschrieben veräthert werden kann.
In der vorliegenden Anmeldung beziehen sich die Bezeichnungen Acylgruppe und Acyloxygruppe auf Acyl- und Acyloxygruppen mit höchstens 11 Kohlenstoffatomen, die gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein können. Diese Struktur kann weiterhin gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein und wahlweise mit funktionellen Gruppen, wie Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit höchstens 11 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogengruppen usw., substituiert sein.
Diese Ester umfassen somit das Acetat, Propionat, Onanthat, Benzoat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Phenoxyacetat, Cyclopentyl-propionat, Aminoacetat, P-Chlorpropionat, Adamantoat, Bicyclo-[2.2.2]-ocatan- 1 -carboxylat, Bicyclo-[2.2.2]-oct-2-en 1-carboxylat, 4-Methylbicyclo-[2 .2. 2]-oct-3-en- 1 -carboxylat usw. Die Bezeichnung niedrig Alkyl umfasst gerade oder verzweigtkettige Strukturen. Die Alkylgruppen umfassen z. B.
Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Hexyl, n Heptyl, n-Octyl, Isooctyl usw. Die hier verwendete Bezeichnung Cycloalkylgruppe , die durch den obigen Rest R5 dargestellt wird, umfasst z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. und enthält im allgemeinen 3-8 Kohlenstoffatome. Die hier verwendete Bezeichnung 3-Halogenpropinyl umfasst 3-Brompropinyl, 3-Chlorpropinyl und 3-Fluorpropinyl, vorzugsweise 3-Chlorpropinyl.
Die hier genannte Alkylsulfonyloxy -gruppe ist eine Gruppe mit einer Alkylgruppe gemäss der obigen Definition, vorzugsweise mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppe kann auch substituiert sein, insbesondere mit Halogen. Die genannte Arylsulfonyloxy -gruppe ist eine solche, in welcher die Arylgruppe Naphthyl, Phenyl oder eine mono- oder polysubstituierte Phenylgruppe ist, wobei die Substituenten Akyl, Alkoxy, Halogen, Nitro usw. sein können.
Die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Versuch I
Durch Dispergieren von 29 g Östr-4-en-3,17-dion in 600 ccm Dioxan bei Zimmertemperatur unter Rühren wurde eine Lösung hergestellt. Zur erhaltenen Mischung wurden 60 ccm Äthylorthoformiat und 1,8 g p-Toluolsulfonsäurehydrat zugefügt. Die Zugabe erfolgte absatzweise unter Rühren und bei Zimmertemperatur. Nach beendeter Zugabe wurde die erhaltene Reaktionsmischung 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in 2 1 Eiswasser gegossen und filtriert; so erhielt man ein kristallines Material, das aus Methylenchlorid/ Methanol mit einigen Tropfen Pyridin umkristallisiert wurde und das gewünschte 3-Äthoxyöstra-3,5-dien-17-on als Produkt ergab.
42 g Propargylalkohol wurden unter Rühren in 63 g 2,3 Dihydropyran dispergiert. Zur erhaltenen Lösung wurden unter ständigem Rühren bei Zimmertemperatur 500 mg Phosphoroxychlorid absatzweise zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde schnell warm und wurde von Zeit zu Zeit in Eis gekühlt.
Nach Aufrechterhaltung dieser Bedingungen für 2 Stunden und anschliessende Stabilisierenlassen der Temperatur der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur wurde eine wäss rige Kaliumhydroxydlösung zugefügt. Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte unter allmählicher Temperaturerhöhung und Senkung des Druckes destilliert; so erhielt man das 3-Tetrahydropyran-2'-yloxypro- pin als Produkt.
In ähnlicher Weise erhielt man das entsprechende 3-Tetrahydrofuran-2-yloxypropin und 3-(4 -Methoxytetrahydropyran-4 yloxy)-propin als Produkt, wenn man anstelle von 2,3 Dihydropyran 2,3-Dihydrofuran und 4-Methoxy-5,6-dihydro2H-pyran verwendet.
Zu 12 g Tetrahydropyran-2 -yloxypropin wurden 100 ccm wasserfreies Tetrahydrofuran und 35 ccm Äthylmagnesium- bromid zugefügt, die Reaktionsmischung 5 Minuten zum Rückfluss erhitzt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurden 10 g 3-äthoxyöstra-3,5-dien-17-on in 150 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt und die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Anschliessend wurde sie in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 3-Äthoxy-17α-(3-tetrahydroypran-2 yloxypropinyl)-östra-3,5-dien-17-ol.
In ähnlicher Weise wurden 3-Äthoxy-17α-(3-tetrahydro- furan-2-yloxypropinyl)-östra-3,5-dien-17ss-ol und 3-Äthoxy-17α-[3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl-oxy)- propinyl]-östra-3,5-dien-17ss-ol hergestellt. Das obige Verfahren kann mit anderen Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden 1 7a-(3-Tetrahydrofuran-2 -yloxypropinyl)-, 17α-(3-Tetrahydropyran-2-yloxy-propinyl)- und 17a-[3-(4 -Methoxytetrahydropyran-4 -yloxy)-propinyl]ausgangsverbindungen angewendet werden.
Wird nach der oben beschriebenen Reaktionsdauer die Reaktionsmischung in Eiswasser abgekühlt und dann mit 50 ccm Essigsäureanhydrid gemischt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, so liefert sie nach der oben beschriebenen Aufarbeitung ein 3-Äthoxy-17a-(3-tetrahydro- pyran-2-yloxy-propinyl)-17ss-acetoxyöstra-3,5-dien.
Versuch 2
18 g 3-Äthoxy-17a-(3-tetrahydropyran-2 -yloxypropinyl) östra-3,5-dien-17j3-ol wurden in 750 ccm Methanol bei Zimmertemperatur gelöst. Dann wurden 20 g Oxalsäure in 150 ccm Wasser dispergiert und die erhaltene wässrige Oxalsäurelösung bei Zimmertemperatur absatzweise zur methanolischen Steroidlösung zugefügt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann durch absatzweise Zugabe von Natriumhydroxyd neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, der Rückstand mit einer Äther/Methylenchlorid Mischung extrahiert und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Lösung wurde eingedampft und der erhaltene Feststoff auf einer Kieselsäuregelkolonne chromatographiert, wobei mit Hexan/Äthylacetat eluiert wurde; die so erhaltene Substanz wurde aus Athylacetat/Hexan umkristallisiert und ergab das 17a-(3-Hydroxypropinyl)-östr 4-en-17ss-ol-3-on als Produkt.
Versuch 3
Eine Mischung aus 20 ccm abs. Pyridin, 8 ccm frisch destilliertem Thionylchlorid und 90 ccm abs. Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren hergestellt. Zur erhaltenen Lösung wurden innerhalb von 25 Minuten bei Zimmertemperatur 3,4 g 17α-(3-Hydroxypropinyl)-östr-4-en- 17ss-ol-3-on, in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 35 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Äther/Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das getrocknete Material zu einem Öl eingedampft; dieses wurde auf Kieselsäuregel chromatographiert und lieferte das gewünschte 17a-(3-Chlorpropinyl)-östr-4-en 17f3-ol-3-on als Produkt.
Nach dem obigen Verfahren erhielt man aus den entsprechenden 18-Alkylverbindungen die folgenden Produkte: 1 7a-(3-Chlorpropinyl)- 1 8-methylöstr-4-en- 17ss-ol-3-on, 1 7o-(3-Chlorpropinyl)- 1 8-äthylöstr-4-en- 1 7t3-ol-3-on und 1 7a-(3-Chlorpropinyl)- 1 8-n-propylöstr-4-en-l 7-ol-3-on.
Versuch 4
Zu einer Aufschlämmung aus 1,0 g Natriumhydrid in 10 ccm trockenem Diäthylen-glykoldimethyläther wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre langsam 1,0 g 3-Meth oxy-17α-äthinylöstra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol in 10 ccm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther innerhalb von 20 Minuten eingetropft. Zu dieser Mischung wurde innerhalb von 10 Minuten 0,9 g 2-Chlortetrahydropyran eingetropft, die Mischung weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter Rühren vorsichtig zu einer EislWasser- Mischung zugegeben.
Die organische Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und ergab das 3-Methoxy-1 7a-äthinyl-1 7-tetra- hydropyran-2 -yloxyöstr 1-1,3,5(1 0)-trien, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Eine Lösung aus 1,5 g Phenyllithium in 25 ccm Diäthyl äther wurde bei Zimmertemperatur gehalten, und dazu wurden 10 g 3-Methoxy-17α-äthinyl-17ss-tetra-hydropyran- 2 -yloxyöstra-1,3,5(10)-trien zugefügt, wodurch man eine 3-Methoxy-17α-äthinyllithium-17ss-tetrahydropyran- 2 -yloxyöstra-1,3,5(10)-trien enthaltende enthaltende Lösung erhielt. Zu dieser wurden absatzweise unter Rühren 4 g Paraformaldehyd zugegeben. Die Zugabe erfolgte bei einer Geschwindigkeit, so dass ein milder Rückfluss der Lösung aufrechterhalten wurde.
Nach der Zugabe wurde die Mischung 20 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten das 3-Methoxy-l 7a-(3-hydroxypropiny1)-1 7B-tetra- hydropyran-2 -yloxyöstra- 1,3,5(1 0)-trien als Produkt.
1 g 3-Methoxy-17α-(3-hydroxypropinyl)-17ss-tetra- hydropyran-2-yloxyöstra-1,3,5(10)-trien wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren in 50 ccm wasserfreiem Äther dispergiert. Zur erhaltenen Lösung wurden absatzweise bei 0 1,5 ccm gereinigtes Thionylchlorid zugefügt, die erhaltene Reaktionsmischung dann 6 Minuten bei 0OC stehen gelassen und dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Das gewaschene Material wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte das 3-Methoxy-17α-(3-chlorpropinyl)-17ss-tetrahydropyran2'-yloxyöstra-l ,3,5(10)-trien als Produkt, das aus Äther/Äthylacetat umkristallisiert wurde.
Zu einer Lösung aus 1 g 3-Methoxy-17a-(3-chlor propinyl)- 17ss-tetrahydropyran-2 -yloxyöstra-1,3,5(10)trien-in 30 ccm Dioxan wurde 0,5 ccm 2N-Salzsäure zugefügt, die Mischung 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man das 3-Methoxy-1 7a-(3-chlorpropinyl)- östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
Versuch 5
1,5 g 17a-(3-Hydroxypropinyl)-östr-4-en-17-ol-3-on wurden in 75 ccm Toluol gelöst und die erhaltene Lösung mit 2 g Benzolsulfonylfluorid gemischt. Dann wurde die Reak- tionsmischung 4 Stunden auf 80900C erhitzt, nach dieser Zeit abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert; so erhielt man das 17a-(3-Fluorpropi nyl)-östr-4-en-17ss-ol-3-on als Produkt.
Versuch 6
Wurde in Versuch 3 anstelle von Thionylchlorid Thionylbromid verwendet, so erhielt man 17a-(3-Brompropinyl) androst-4-en- 1 7P-ol-3 -on. Durch Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen erhält man in ähnlicher Weise die 18-Methyl-, -Athyl- und -Propylderivate. Diese Verfahren lassen sich auch bei der Herstellung der 17a-(Brompropinyl)derivate der Östrogen- und Ostran-Reihe anwenden.
Versuch 7
Eine Mischung aus 1 g 17a-(3-Hydroxypropinyl)-17ss- acetoxyöstr-4-en-3-on in 5 ccm Pyridin und 0,5 g Methansulfonylchlorid wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit Wasser verdünnt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert und ergab 17a-(3-Methylsulfonyloxypropinyl)- 170-acetoxyöstr-4-en-3-on.
Durch Verwendung von p-Toluolsulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid in obigen Verfahren erhielt man das 17a-(3-p-Tolylsuffonyloxypropinyl)-17ss-acetoxy- östr-4-en-3-on. In ähnlicher Weise wurden die entsprechenden 17a-(3-Methylsulfonyloxypropinyl)- und 17a-(3-p- Tolylsulfonyloxypropinyl)-derivate der anderen erfindungsgemässen 1 7a-(3 -Hydroxypropinyl)-ausgangsverbindungen hergestellt.
Weiterhin wurden die entsprechenden 17a-(3-äthansulfonyloxypropinyl)-, -(3-Propansulfonyloxypropinyl)-, -(3-Benzolsulfonyloxy)- und -(3-Mesitylensulfonyloxy)-derivate hergestellt.
Versuch 8
Ein Perchlorylfluoridstrom wurde 5 Minuten durch eine auf 00C abgekühlte Lösung aus 1 g 3-äthoxyöstra-3 ,5-dien-17-on in 25 ccm Dimethylformamid geleitet. Nach langsamem Erreichen einer Temperatur von 20 C wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Dann wurde der Rückstand auf Tonerde chromatographiert und ergab eine Mischung der 6a- Fluor- und 6ss-Fluorisomeren. Zu dieser Mischung in 7,5 ccm wasserfreiem, peroxydfreiem Dioxan wurden 1,2 ccm frisch dest. Äthvlorthoformiat und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben, die Mischung 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurden 0,8 ccm Pyridin und anschliessend Wasser bis zur Verfestigung zugefügt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet und ergab das 3-Äth oxy-6-fluoröstra-3 ,5-dien-1 7-on, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
Ein Perchlorylfluoridstrom wurde 5 Minuten durch eine auf 00C abgekühlte Lösung aus 1 g 3-Äthoxy-6-fluoröstra-3,5dien-17-on in 25 ccm Dimethylformamid geleitet. Nach langsamem Erreichen einer Temperatur von 20OC wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.
Die Extrakte wurden mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert und ergab das 6,6-Difluoröstr-4-en-3,17-dion als Produkt nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan.
Aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen erhielt man in ähnlicher Weise: 6,6-Difluorandrost-4-en-3,17-dion, 6,6-Difluor-18-methylöstr-4-en-3,17-dion, 6,6-Difluor-18-methylandrost-4-en-3,17-dion, 6,6,Difluor-18-äthylöstr-4-en-3,17-dion, 6,6,Difluor- 18-äthylandrost-4-en-3,17-dion, 6,6-Difluor- 1 8-propylöstr-4-en-3,17-dion und 6,6-Difluor- 1 8-propylandrost-4-en-3,17-dion.
Versuch 9
Eine Mischung aus 1 g 17ss-Acetoxyöstr-4-en-3-on, 25 ccm trockenem Benzol, 5 ccm Äthylenglykol und 50 ccm p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan/Benzollundlreinem Benzol eluiert wurde; so erhieltjman das 3,3-Äthylendioxy-17ss-acetoxy-östr-5(10)-en, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
Zu einer Lösung aus 1,0 g 3,3-Äthylendioxy-17ss-acetoxyö- str-5(10)-en in 50 ccm Benzol wurde 0,2 g Magnesiumsulfat zugefügt, die Mischung 40 Minuten zum Rückfluss erhitzt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert, unter vermindertem Druck auf etwa 20 ccm konzentriert und in Wasser gegossen. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab das 17 -Acetoxyöster-5 (1 0)-en-3-on, das aus Aceton umkristallisiert werden kann.
Zu einer Lösung aus 0,2 g 17ss-Acetoxyöstr-5(10)-en-3-on in 5 ccm Pyridin wurde 1,1 g Pyridinperbromidhydrobromid zugefügt, die Mischung 7 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zwischen Wasser und Äthylacetat geteilt und die organische Phase abgetrennt. Diese wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde auf Tonerde chromatographiert, wobei mit Benzol/Äther und reinem Benzol eluiert wurde; so erhielt man das 17 ss-Acetoxyöstra-4,9 (10) -dien-3 -on .
Eine Lösung aus 1 g 17ss-Acetoxyöstra-4,9(10)-dien-3-on in 50 ccm Methanol wurde 3 Stunden mit einer Lösung aus 1 g Kaliumhydroxyd in 1 ccm Wasser zum Rückfluss erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet; so erhielt man )stra-4,9(10)-dien-17ss-ol-3-on, das aus Methylenchlorid/ Äther umkristallisiert wurde.
Eine Lösung aus 6 g Ostra-4,9(10)-dien-17ss-ol-3-on in 120 ccm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ccm Pyridin zugefügt, die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man Östra-4,9(10)-dien-3,17-dion, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Eine Mischung aus 2,0 g Östra-4,9(10)-dien-3,17-dion, 100 ccm trockenem Benzol, 10 ccm Äthylenglykol und 250 mg p Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde 6 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 3,3; 17, 17-Bisähtylen-dioxyöstra-5,(10),9(11)- dien, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
Zu einer Lösung aus 1,75 g 3,3: 17,17-Bisäthylendioxyöstra-5(10),9(11)-dien in 5 ccm Methylenchlorid wurde 1,2 g m-Chlorperbenzoesäure zugefügt, die Reaktionsmischung 20 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und zu einem Öl eingedampft.
Das so erhaltene Öl wurde auf Kieselsäure mit 1:1 Äthylacetat: Hexan chromatographiert und dann in 4 ccm Dioxan gelöst und bei 25OC 20 Minuten mit 0,05 ccm Perchlorsäure (70%) behandelt. Die Isolierung durch Chromatographie ergab das Östra-4,9(10),11-trien-3,17-dion.
Ähnliche Ergebnisse erhielt man durch Verwendung von Perbenzoesäure anstelle der m-Chlorperbenzoesäure im Epoxydationsverfahren. In ähnlicher Weise können im letzten Verfahren anstelle von Perchlorsäure Schwefelsäure oder andere starke Säuren mit Erfolg verwendet werden.
Das wie oben nach Epoxydation erhaltene Öl kann auch in 10 ml Aceton gelöst und mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt werden. Die Mischung wurde 20 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und dann zu einer öligen, die entsprechenden Hydroxyderivate enthaltenden Mischung eingedampft. Diese letzteren Derivate können durch Chromatographie isoliert werden, oder das Öl kann wie oben mit Perchlorsäure oder eine anderen Mineralsäure zur Erzielung von Östra-4,9(10),11-trien-3,17-dion behandelt werden.
Nach den Verfahren dieses Versuches kann man auch 18 Methylöstra-4,9(10),11-trien-3,17-dion erhalten.
Eine Lösung aus 2 g Östra-4,9(10),11-trien-3,17-dion in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde in einem Trocken eis/Aceton-Bad auf -750C abgekühlt und mit einer vorher abgekühlten Lösung aus 0,6 g Lithiumaluminiumtert.-but-oxyd in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Nachdem die Reaktionsmischung 15 Minuten unter Rückfluss gehalten war, wurde sie abgekühlt, in Eiswasser gegossen und einige Male mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man Östra-4,9(10),11-trien-3ss,17ss-diol.
Eine Mischung aus 1 g Östra-4,9(10),11-trien-3ss,17ss-diol, 4 ccm Pyridin und 2 ccm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So erhielt man 3ss-Acetoxyöstra-
4,9(10),11-trien-17ss-ol, das durch Chromatographie auf Kie selsäuregel gewonnen wurde.
Eine Lösung aus 6 g 3B-Acetoxyöstra-4,9(10),11-trien-178- ol in 120 ccm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chrom trioxyd in 20 ccm Pyridin zugefügt, die Reaktionsmischung 15
Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Äthylace tat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das
Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur
Trockne eingedampft und ergab das 3P-Acetoxyöstra-4,9(10)- 1 l-trien-17-on, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
In dieser Weise wurden weiterhin hergestellt: 3ss-Acetoxy-18-methyöstra-4,9(10),11-trien-17-on, 3 P-Acetoxy-l 8-äthylöstra-4,9(1 0).1 1 -trien-17-on und P-Acetoxy-1 8-propylöstra-4,9( 10), 11 -trien-1 7-on.
Wurden die so hergestellten Verbindungen gemäss den Verfahren von Versuch 1 behandelt, so erhielt man: 17ce-(3 -Tetrahydrofuran-2 -yloxypropinyl) östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 17a-(3-Tetrahydropyran-2 -yloxypropinyl) östra-3,9(10),1 l-trien-17P-ol-3-on, 1 7ct-[3-(4 -Methoxytetrahydrofuran-4 -yloxy)-propinyl] östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 1 7a-(3-Tetrahydrofuran-2 -yloxypropinyl)-1 8-methylöstra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 1 7ct-(3-Tetrahydropyran-2 -yloxypropinyl) 18-methyl-östra4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 17a-[3-(4 -Methoxytetrahydropyran-4 -yloxy)-propinyl]- 1 8-methyöstra-4,9( 10),
11 -trien-l 7i3-ol-3-on 1 7ct-(3-Tetrahydrofuran-2 -yloxypropinyl )- 1 8-äthylöstra- 4,9(10),11-trien-170-ol-3-on, 17a-(3-Tetrahydropyran-2 -yloxypropinyl)- 1 8-äthylöstra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 17a[3-(4 -Methoxytetrahydropyran-4 -yloxy)-propinyl] Is-methyöstra-4,9(10),1 l-trien-17P-ol-3-on, 17a-(3-Tetrahydrofuran-2 -yloxypropinyl)- 1 8-propylöstra4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 17a-(3-Tetrahydropyran-2 -yloxypropinyl)- 1 8-propylöstra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on und 1 7a-[3-(4 -Methoxytetrahydropyran-4 -yloxy)-propinyl]- 1 8-propylöstra-4,9( 10), 11 -trien- 1 7-ol-3-on.
Nach den obigen Verfahren wurden weiterhin hergestellt: 17α-(3-Halogenpropinyl)-östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 17α-(3-Halogenpropinyl)-18-methylöstra4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 1 7a-(3-Methylsulfonyloxypropinyl)-östra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 17α(3-Methylsulfonyloxypropinyl)-18-methylöstra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 17α-(3-p-Tolylsulfonyloxypropiny)-östra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on 1 7ct-(3-p-Tolylsulfonyloxypropinyl)- 1 8-methylöstra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on usw.
Versuch 10
Eine Lösung aus 1 g Natriumborhydrid in 3 ccm Wasser wurde zu einer eisgekühlten Lösung aus 1 g 6,6-Difluoröstr-4- en-3,17-dion in 120 ccm Methanol zugefügt und die Mischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das überschüssige Reagenz wurde durch Zugabe von Essigsäure zersetzt und die Lösung dann unter Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und diese Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; so erhielt man das 6,6-Difluoröstr-4-en-3ss,17ss-diol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Eine Mischung aus 3 g 6,6-Difluoröstr-4-en-3ss,17ss-diol. 10 ccm Pyridin und 0,9 ccm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3ss,17ss-Diacetoxy-6,6-difluor-östr-4-en, 3ss-Acetoxy-6,6-difluoröstr-4-en-17ss-ol und 6,6-Difluor-1 7P-acetoxy-östr-4-en-3-ol, die durch Chromatographie getrennt wurden.
Eine Lösung aus 6 g 3ss-Acetoxy-6,6-difluoröstr-4-en-17ss- ol in 120 ccm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ccm Pyridin zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen gelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab das 3ss-Acetoxy-6,6- difluoröstr-4-en-17-on, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Das so hergestellte Derivat wurde nach den obigen Verfahren zur Herstellung von 3ss-Acetoxy-6,6-difluor-17α (3-tetrahydropyran-2 yloxypropinyl)-östr-4-en-17ss-ol behandelt, das nach den obigen Verfahren in die entsprechenden 17α-(3-Hydroxypropinyl)-, 17α-(3-Halogenpropinyl)-, 17a-(3-Methylsulfonyloxy-propinyl)- und 17a-(3-p-Toluolsulfonyloxypropinyl)-derivate umgewandelt wurde.
So wurden weiterhin hergestellt: 3ss,17ss-Diacetoxy-6,6-difluor-17α- (3-halogenpropinyl) -androst-4-en, 3ss,17ssDiacetoxy-6,6-difluor-17α- (3 -methylsulfonyloxypropinyl) -androst-4-en, 3(3,17B-Diacetoxy-6,6-difluor-17cc- (3-p-tolylsulfonyloxypropinyl)-androst-4-en,
3ss,17ss-Diacetoxy-6,6-difluor-17α- (3-tetrahydrofuran-2'-yloxypropinyl)-androst-4-en und 3ss,17ss-Diacetoxy-6,6-difluor-17α- [3-(4'-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy)propinyl]androst-4-en.
In ähnlicher Weise wurden die 3ss-Acetoxy-17α-(3-substitu- ierten-propinyl)-östra-4,9(10),11-trienverbindungen herge stellt, in welchen der Substituent Tetrahydrofuran-2-yloxy, Tetrahydropyran-2-yloxy, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxy, Halogen, Nethylsulfonyloxy und p-Tolylsulfonyloxy ist.
Durch Verwendung anderer Carbonsäureanhydride in den obigen Verfahren erhielt man die entsprechenden Acylate, wie Propionate, Benzoate, Pentanoate und Adamantoate, z. B.
3B-Propionyloxy-6,6-difluor-17cc-(3-halo
19-nor-androst-4-en-17ss-ol,
3ss-Propionyloxy-17α-(3-halogenpropinyl) östra-4.9(10),11-trien-17ss-ol,
3 3-Acetoxy-6 ,6-difluor- 1 7a-(3-methylsulfonyloxypropinyl)-
18-äthylöstr-4-en-17ss-ol,
30-Propionyloxy-6,6-difluor-17a-(3-p-tolylsulfonyl- oxypropinyl) -androst-4-en- 17 Mol,
3ss-Benzoyloxy-17α-(3-tetrahydropyran-2-yloxypropinyl)- östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3 ss-Benzoyloxy-17a-(3-benzolsulfonyloxypropinyl)-18- methylandrost-4-en-17ss-ol,
3 ss-Benzoyloxy- 17a-(3-benzolsulfonyloxypropinyl)-
18-methylöstra-4,9(10),11-trien-17ss-ol und 3ss-Adamantoyloxy-17α-(3-halogenpropinyl)-18-methylöstr-
5(10)-en-17ss-ol usw.
Versuch 11
Eine Lösung aus 7 g 6.6-Difluoröstr-4-en-3,17-dion in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -75 C in einem
Trockeneis Aceton-Bad abgekühlt und mit einer vorher abge kühlten Lösung aus 0,6 g Lithiumaluminiumtert.-butoxyd in
20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Nachdem die
Reaktionsmischung 15 Minuten unter Rückfluss gehalten war, wurde sie abgekühlt, in Eiswasser gegossen und einige Male mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 6,6-Difluor östr-4-en-3ss,17ss-diol.
Zu einer Aufschlämmung aus 1,0 g Natriumhydrid in 10 ccm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre langsam 1,0 g 6,6 Difluoröstr-4-en-3ss,17ss-diol in 10 ccm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther innerhalb von 20 Minuten eingetropft. Zu dieser Mischung wurde innerhalb von 10 Minuten 0,9 g 2 Chlortetrahydropyran eingetropft. Dann wurde die Mischung weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und vorsichtig unter Rühren zu einer Eis/Wasser-Mischung gegeben.
Die organische Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; so erhielt man 3ss,17ss-Bis-(tetrahydropyran-2 -yloxy)6,6-difluoröstr-4-en, 3 ss-Tetrahydropyran-2 -yloxy 6.6-difluoröstr-4-en-17ss-ol und 6.6-Difluor- 17ss-tetrahydropyran 7 -yloxyöstr-4-en-3 ss-ol, die durch Chromatographie auf Tonerde getrennt wurden.
Durch Verwendung von Dihydrofuran im obigen Verfahren erhielt man die entsprechenden Tetrahydrofuran-2'-yloxyderivate.
Eine Lösung aus 6 g 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6- difluoröstr-4-en-17ss-ol in 120 ccm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 5 g Chromtrioxyd in 20 ccm Pyridin zugefügt, die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab das 3 ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor-östr-4-en- 17-on, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Zu einer Lösung aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde kontinuierlich ein langsamer Strom von gereinigtem Acetylen für 1 Stunde eingeleitet. Dannwurde 1 g 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluoröstr-4-en-17-on in 10 ccm Tetrahydrofuran zugefügt und die Reaktionsmischung 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Dann wurden 8 ccm Wasser zugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Anschliessend wurde filtriert und das organische Filtrat eingedampft. So erhielt man 3ss-Tetrahydropyran 2{-yloxy-6,6-difluor-17a-äthinylöstr-4-en-17-ol, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17α-äthinylöstr- 4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss-Tetrahydrofuran-2'-yloxy-6,6-difluor 17a-äthinylöstr-4-en-17ss-ol und 3ss-Tetrahydrofuran-2'-yloxy-17α-äthinylöstr- 4,9(10),11-trien-17ss-ol.
Die so hergestellten 3(3-Tetrahydropyran-2'-yloxy- und 3ss- Tetrahydrofuran-2'-yloxyverbindungen wurden dann nach den obigen Verfahren behandelt und ergaben: 3 B-Tetrahydropyran-2Cyloxy-6,6-dif luor- 17a- (3 -tetrahydropyran-2t-yloxy- propinyl)-östr-4-en- 17 f3-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17α- (3-tetrahydrofuran-2'-yloxypropinyl) östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor-17α- (3 -tetrahydropyran-2 -yloxy propinyl)-östr-4-en-17B-ol, 3 @ B-Tetrahydropyran-21-yloxy- 17 a - (3-tetrahydropyran-2'-yloxypropinyl) östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor-17α
; [3-(4'-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy)propinyl]-östr-4-en-17ss-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17α- [3-(4'-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy)propinyl]-östra-4,9(10),1 1-trien-17P-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor-17α- (3-halogenpropinyl)-Östr-4-en-17ss-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17α (3-halogenpropinyl)-östra-4,9(10),11-trien- 17ss-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor-17α- (3-methylsulfonyloxypropinyl)-Östr-4-en-17ss-ol, 3 P-Tetrahydropyran-2'-yloxy-1 7 - (3-methylsulfonyloxypropinyl)-östra4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor-17α
;- (3-p-tolylsulfonyloxypropinyl)-Östr-4-en-17ss-ol, 3 ss-Tetrahydropyran-2/-yloxy- 17a- (3-p-tolylsulfonyloxypropinyl)-Östra4,9(10),11-trien-17ss-ol und die entsprechenden 3 P-Tetrahydrofuran-2'-yloxyverbindungen derselben.
Die so hergestellten 3ss-Monoäther können dann wie oben zu gemischten Ester-äther-Derivaten acyliert werden. So erhielt man z.
3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-6,6-difluor-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxy-propinyl)17ss-acetoxyöstr-4-en, 3ss-Tetrahydrofuran-2-yloxy-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropinyl)17ss-acetoxyöstra-4,9(10),11-trien, 3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-6,6-difluor-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxy-propinyl) 1 7(3-acetoxyandrost-4-en, 3ss-Tetrahydrofuran-2-yloxy-17α (3-tetrahydropyran-2-yloxypropinyl)- 17ss-acetoxyöstra-4,9(10),11-trien, 3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-6,6-difluor-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxy-propinyl)17ss-propionyloxyöstr-4-en, 3ss-Tetrahydrofuran-2-yloxy-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropinyl)17ss-propionyloxyöstra-4,9(10),11-trien, 3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-6,6-difluor-17α
;- (3-tetrahydropyran-2-yloxy-propinyl)17ss-propionyloxyandrost-4-en, 3ss-Tetrahydrofuran-2-yloxy-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropinyl)17ss-propionyloxyöstra-4,9(10),11-trien, 3ss-Tetrahydrofuran-2-yloxy-6,6-difluor-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxy-propionyl)17ss-caproyloxyöstr-4-en, 3i3-Tetrahydrofuran-2 -yloxy- 17 a- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropinyl)- 17ss-caproyloxyöstr-4,9(10),11-trien, 3ss-Tetrahydropyran-2 -yloxy-6,6-difluor-1 7a- (3-tetrahydropyran-2 -yloxy-propinyl)17ss-capropyloxyandrost-4-en, 3ss-Tetrahydrofuran-2-yloxy-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropinyl)17ss-caproyloxyöstra-4,9(10),11-trien usw.
sowie die entsprechenden 17α-(3-Halogenpropinyl)-, 17α-(3-Methylsulfonyloxy-propinyl)- und 1 7a-(3-p-Tolylsulfonyloxypropinyl)-verbindungen.
Versuch 12
3ss-Acetoxy-6,6-difluoröstr-4-en-17-on und 3ss-Acetoxy Östra-4,9(10),11-trien-17-on wurden gemäss dem obigen Verfahren zur Herstellung von 3ss-Acetoxy-6,6-difluor-17a- äthinylöstr-4-en-17-ol und 3ss-Acetoxy-17α-äthinylöstr- 4,9(10),11-trien-17ss-ol behandelt.
Diese Derivate wurden dann veräthert und lieferten das entsprechende 3ss-Acetoxy-6,6-difluor-17α-äthinyl-17ss- tetrahydropyran-2-yloxyöstr-4-en, 3ss-Acetoxy-17α-äthinyl-17ss-tetrahydropyran- 2-yloxyöstra-4,9(10),11-trien, 3ss-Acetoxy-6,6-difluor-17α-äthinyl-17ss- tetrahydrofuran-2-yloxyöstr-4-en und 3ss-Acetoxy-17α-äthinyl-17ss-tetrahydrofuran-2 -yloxyöstra-4,9(10),11-trien.
Die obigen Verfahren können auch mit den anderen oben beschriebenen 3P-Ausgangsacylaten durchgeführt werden.
Beispiel I
Eine Supsension aus 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ccm trockenem Äther wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 5 g 3-äthoxy- 1 7a-(3-tetrahydropyran-2 -yloxypropinyl)-östra-3,5-dien-17ss-ol in 100 ccm trockenem Äther behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 2,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Reagenz wurde dann bei 0OC mit Aceton und einer gesättigten Natriumsulfatlösung und festem Natriumsulfat zersetzt. Dann wurde filtriert, mit Methylenchlorid gewaschen und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 3-Athoxy-l 7a-propadienylöstra-3 .5-dien-17 P-ol. das bei Zimmertemperatur 15 Minuten mit HCI in Methanol (100 ccm) hydrolysiert wurde.
Es wurde in Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man das 17a-Propa- dienylöstr-4-en-17ss-ol-3-on das mit einer präparaten Chromatoplatte ( preparative chormatoplate ) in einem 40/60 System aus Äthylenacetat/Hexan gereinigt wurde.
Beispiel 2
Eine Mischung aus 1 g 17 -(3-Tetrahydropyran-2 yloxypropinyl)-Östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 25 ccm trockenem Benzol, 5 ccm Äthylenglykol und 50 mg p Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab das 3,3-äthylendioxy-17α-(3-tetrahydropyran-2- yloxypropinyl)-Östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
Eine Lösung aus 1 g 3,3-Äthylendioxy-17α-(3-tetra- hydropyran-2-yloxypropinyl)-östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol in 50 ccm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dazu wurden vorsichtig 5 ccm Äthylacetat und 7 ccm Wasser gegeben. Anschliessend wurde Natriumsulfat zugefügt, die Mischung filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heissem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und lieferten 3,3-Äthylendioxy-17α- propadienylöstra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, das durch Umkristallisation aus Aceton Hexan weiter gereinigt werden kann.
Eine Mischung aus 0.5 g 3,3-Athylendioxy-17α-propa- dienylöstra-4,9(10),11-trien-17ss-ol in 30 ccm Acetom und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ather verrieben und ergab 17α-Propadienylöstra-4,9(10),11-trien-17ss-ol- 3-on, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 17a-Propadienyl- 18-methylöstra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on.
17a-Propadienyl- 17ss-acetoxy-18-methylöstra- 4,9(10),11-trien-3-on und 17α-Propadienyl-17ss-acetoxyöstra- 4,9(10),11 -trien-3-on.
Beispiel 3
1 g Lithiumdi-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid wurde in 50 ccm Diäthylen-glykol-methyläther bei Zimmertempera tur dispergiert. Eine Steroidlösung aus 1 g 3-Methoxy- 17a-(3-p-tolylsulfonyloxypropinyl) östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol in 50 ccm Diäthylenglykolmethyläther wurde zur Hydrid dispersion zugefügt. Die Zugabe erfolgte absatzweise unter Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb von etwa 30 Minuten. Danach wurde die erhaltene Mischung zum Siedepunkt erhitzt und etwa 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Dann wurden 5 ccm Äthylacetat vorsichtig zur Reaktionsmischung und dann 2 ccm Wasser zugegeben. Anschliessend wurde Natriumsulfat zur erhaltenen Mischung zugegeben und diese filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit heissem Äthylacetat gewaschen.
Die organischen Lösungen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 3-Methoxy-17a-propadienylöstra- 1,3,5(10)-trien- 17ss-ol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Bei Wiederholung des obigen Verfahrens, jedoch unter Aufarbeitung gemäss Beispiel 1, d. h. der Zersetzung des Reagenz bei 0OC, erhielt man 3 -Methoxy- 1 7 -propadienylö- stra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol.
Beispiel 4
Eine Lösung aus 1 g 6,6-Difluor-17a-(3-fluorpropinyl) östr-4-en-17ss-ol-3-on in 50 ccm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Aluminiumhydrid in 50 ccm Diäthyläther zugefügt und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Zur Mischung wurden vorsichtig 5 ccm Äthylacetat und 2 ccm Wasser zugefügt. Dann wurde Natriumsulfat zugegeben, die Mischung filtriert und der so gesammelte Feststoff mit heissem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 6,6-Difluor-17 -propadie- nylöstr-4-en-3ss,17ss-diol, das durch Umkristallisation aus Aceton, Hexan weiter gereinigt werden kann.
Die Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung von 6,6-Difluor-17α-(3-tetrahydropyran-2 yloxypropinyl)östr-4-en-17ss-ol-3-on als Ausgangsmaterial lieferte dieselben Ergebnisse.
1 g 6.6-Difluor- 17a-propadienylöstr-4-en-3 ss,17ss-diol in 100 ccm Chloroform, das über Calciumchlorid destilliert worden ist wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur mit 10 g frisch ausgefälltem Mangandioxyd gerührt. Dann wurde das anorganische Material abfiltriert und mit heissem Chloroform gewaschen; das vereinigte Filtrat und die Waschmaterialien wurden eingedampft und ergaben 6,6-Difluor-17a-propadie nvlöstr-4-en-17-ol-3-on, das durch Umkristallisation aus Aceton, Hexan weiter greinigt werden kann.
Beispiel 5
Eine Lösung aus 1 g 17a-(3-Brompropinyl)-östr-5 (10) en-17ss-ol-3-on in 50 ccm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumdi-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dazu wurden vorsichtig 5 ccm Äthylacetat und 2 ccm Wasser zugegeben.
Dann wurde Natriumsulfat zugefügt, die Mischung filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heissem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 17a-Propadienylöstr-5(10)-en-3 8-17(3- diol das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Durch Oxydation erhält man das 17a-Propadienylöstr- 5.(10)-en-17ss-ol-3-on als Produkt.
Beispiel 6
Eine Lösung aus 1 g 17α-(3-Chlorpropinyl)-17ss-hydroxy- östr-4-en-3-on in 50 ccm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dazu wurden vorsichtig 5 ccm Athylacetat und 2 ccm Wasser zugefügt. Dann wurde Natriumsulfat zugegeben, die Mischung filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heissem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 17a-Propadienylöstr-4-en 3ss,17ss-diol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Eine Lösung aus 6 g 17a-Propadienyl-östr-4-en-3B,17B- diol in 120 ccm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ccm Pyridin zugegeben, die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab 17a-Propadienylöstr- 4-en-17ss-ol-3-on, das durch Umkristallisation aus Aceton/ Hexan weiter gereinigt werden kann.
Beispiel 7 bis 17
Erfindungsgemäss wurden die folgenden Verfahren durchgeführt:
Aus 17α-(3-Methylsulfonyloxypropinyl)-17ss-acetoxy-18- methylöstra-4,9(10),11-trien-3-on erhielt man 17a-Propadienyl- 17ss-acetoxy-18-methylöstra-4,9(10),11- trien-3-on als Produkt.
Aus 17α-(3-Chlorpropinyl)-18-äthylöstr-4-en-17ss-ol-3-on erhielt man 17α-(3-Chlorpropinyl)-18-äthlöstr-4-en-17ss-ol-3-on als Produkt.
Aus 17a-(3-Fluorpropinyl)- 17ss-tetrahydrofuran-2'-yloxy- östra- 1 ,3,5(10)-trien-3-ol erhielt man 17a-Propadienyl- 17 ss-tetrahydrofuran-2 -yloxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-ol als Produkt.
Aus 17α-(3-Brompropinyl)-17ss-propionyloxy-18-n-propyl- östr-5(10)-en-3-on erhielt man 17a-Propadienyl-17ss- propionyloxy-18-n-propylöstr-5(10)-en-3-on als Produkt.
Aus 17a-(3-Benzolsulfonyloxypropinyl)- 18-isopropyl östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diol erhielt man 17 - Propadienyl- 18-isopropylöstra-1,3,5(10)-trien-3,17 ss- diol als Produkt.
Aus 3-äthoxy- 17α-(3-p-tolylsulfonyloxypropinyl)- 17 p- propionyloxyöstra-1,3,5(10)-trien erhielt man 3-Athoxy- 17a-propadienyl-17(3-propionyloxyöstra, 1,3,5(10)- trien als Produkt.
Aus 17α-(3-Brompropinyl)- 17 p-butyryloxy- 1 8-isopropyl- androst-4-en-3-on erhielt man 17a-Propadienyl-17ss-butyryl- oxy-18-isopropylandrost-4-en-3-on als Produkt.
Aus17 -(3-Chlor-propinyl)-17 -acetoxy-1 8-methylöstr- 4-en-3-on erhielt man 17a-Propadienyl- 17B-acetoxy-18- methylöstr-4-en-3-on als Produkt.
Aus 3-Methoxy-17α-(3-äthansulfonyloxypropinyl)-17ss- tetrahydropyran-28-yloxy-östra- 1,3,5(10)-trien erhielt man 3-Methoxy- 17a-propadienyl- 17ss-tetrahydropyran-2/- yloxyöstra-1,3,5(10)-trien als Produkt.
Aus 3-Äthoxy-17α-(3-chlorpropinyl)-östra-4,9(10),11- trien-17ss-ol erhielt man 3-Äthoxy-17 -propadienylöstra- 4, 9(10),1 l-trien-17 B-ol als Produkt.
Aus 3 ss,17ss-Diacetoxy-6,6-difluor- 17a-(3-chlorpropinyl)- androst-4-en erhielt man 3B,17B-Diacetoxy-6,6-difluor-17a- propadienylandrost-4-en als Produkt.
Nach den obigen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3ss,17ss-Bis-(tetrahydropyran-2'yloxy)-6,6-difluor-17apropadienylöstr-4-en, 3ss,17ss-Bis (tetrahydropyran-2'-yloxy)-17α-propadienyl-östra- 4,9(10),11-trien, 6,6-Difluor-17 -propadienyl- 17ss- acetoxyöstr-4-en-3-on, 17α-Propadienyl-17ss-acetoxyöstra-4,9(10),11-trien-3-on, 6,6-Difluor-17a-propadienyl-17B- propionyloxyandrost-4-en-3-on, 17α-Propadienyl-17ss-propionyloxyöstra4,9(10).11-trien-3-on 17α-Propadienyl-17ss-benzoyloxyöstr-4-en-3-on 17α-Propadienyl-17ss-benzoyloxyöstra-4,9(10),11-trien-3-on, 6,6-Difluor-17α-propadienyl-17ss- adamantoyloxyöstr-4-en-3-on, 17α-Propadienyl-17ss-adamantoyloxyöstra4.9(10),1 1-trien-3-on.
17α-Propadienyl-17ss-adamantoyloxyöstr-4-en-3-on, 3ss-Propionyloxy-6,6-difluor-17αpropadienylandrost-3-en-17-ol, 3 ss-Propionyloxy- 17 a-propadienylöstra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss,17ss-Bis-(adamantoyloxy)-6,6-difluor-17α- propadienylöstr-4-en, 3ss,17ss-Bis-(adamantoyloxy)-17α-propadienylöstra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss-(ss-Chlorpropionyloxy)-6,6-difluor-17α- propadienyl-17ss-tetrahydrofuran-2-yloxyandrost-4-en, 3ss-(ss-Chlorpropionyloxy)-17α-propadienyl-17ss- tetrahydrofuran-2-yloxy-östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss-Butyryloxy-6,6-difluor-17α-propadienyl-17ss- tetrahydropyran-2-yloxy-androst-4-en, 3ss-Butyryloxy-17α
;-propadienyl-17ss- tetrahydropyran-2-yloxyöstra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss-Tetrahydrofuran-2 -yloxy-6.6-difluor- 1 7apropadienyl-17ss-caproyloxy-östr-4-en, 3ss-Tetrahydrofuran-2-yloxy-17α-propadienyl-17ss- caproyloxyöstra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3 ss-Tétrahydropyran-9 -yloxy-6,6-difluor- 17α- propadienyl-17ss-caproyloxy-östr-4-en, 3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-17α-propadienyl-17ss- caproyloxyöstra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-6,6-difluor-17α- propadienyl-17ss-heptanoyl-oxyandrost-4-en, 3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-17α-propadienyl-17ss- heptanoyloxy-östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss,17ss-Dipentanoyloxy-6,6-difluor-17α
;- propadienylöstr-4-en und 3ss. 1 7ss-Dipentanoyloxy- 17a-propadienylöstra- 4,9(10).1 1-trien-17ss-ol.
Nach der Hauptreaktion erfolgt die Ausarbeitung am C- 3ss wie folgt.
Beispiel 18
Die 3-Oxoverbindungen wurden durch die erfindungsgemässe Hauptreaktion reduziert und ergaben z. B.: 17α-Propadienylöstr-4-en-3ss,17ss-diol, 17α-Propadienyl-17ss-acetoxyöstr-5-en-3ss-ol, 17α-Propadienyl-17ss-propionyloxyandrost-4-en-3ss-ol, 17α-Propadienyl-17ss-tetrahydrofuran-2- yloxyöstr-4-en-3ss-ol, 17α-Propadienyl-17ss-benzoyloxyandrost-4-en-3ss-ol, 17α-Propadienyl-17ss-adamantoyloxyöstr-4-en-3ss-ol, 6,6-Difluor-17α-propadienyl-str-4-en-3ss,17ss-diol, 17α-Propadienylöstr-4,9(10),11-trien-3ss,17ss-diol, 6,6,Difluor-17α-propadienyl-17ss- (ss-chlorpropionyloxy)-androst-4-en-3ss-ol und 17α
;-Propadienyl-17ss-(ss-chlorpropionyloxy) östra-4,9(107),1 1-trien-3ss-ol,
Beispiel 19 2 ccm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g 17α- Propadienyl-17ss-caproyl-oxyandrost-4-en-3ss-ol in 15 ccm Benzol zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa I ccm abdestilliert; zur abgekühlten Lösung wurde 0,4 g p- Toluolsulfonylchlorid zugefügt. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde.
So erhielt man 3ss-Tetrahydropyran-2@yloxy-17α-propadienyl-17ss-ca- proyloxyandrost-4-en, das aus Pentan umkristallisiert wurde.
Zu einer Lösung aus 1 g 1 7α-Propadienylandrost-4-en- 3ss,17ss-diol in 20 ccm Benzol wurden 90 ccm Dihydrofuran zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurden 5 ccm abdestilliert, dann wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Zur abgekühlten Mischung wurde 0,2 g frisch gereinigtes p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt, die Mischung 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann in einen Überschuss einer 5-Ncigen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, die organische Lösung mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der ölige Rückstand kristallisierte bei Zugabe von Äther und ergab das 3(3,17P-Bis-(tetrahydrofuran-3 -vloxv)- 17α-propadienylandrost-4-en.
In ähnlicher Weise wurden die Tetrahvdropvranyl- und Tetrahydrofuranyläther der erfindungsgemässén 17a-Propadienylverbindungen hergestellt, wie z. B.
3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-17α-propadienyl-17ss- acetoxy-18-methylandrost-4-en, 3ss-Tetrahydrofuran-2-yloxy-17α-propadienyl-17ss heptanoyloxyöstr-5(10)-en, 3ss,17ss-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17α-propadienyl- 18-äthylandrost-4-en, 3 ss-Tetrahydropyran-2 -yloxy- 1 7a-propadienyl- 17ss- adamantoyloxy-18-methylöstr-4-en.
3ss,17ss-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6,6-difluor-17α- propadienyl-18-äthyl-androst-4-en, und 17α-Propadienyl-18-äthylöstra-4.9(10).11-trien.
Beispiel 20
Eine Mischung aus 1 g 17α-Propadienyl-17ss-acetoxyöstr-4- en-3ss-ol, 4 ccm Pyridin und 2 ccm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, in Eis- wasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So erhielt man 3ss,17ss- Diacetoxy-17a-propadienylöstr-4-en, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Durch Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindung und des üblichen Acylierungsmittels wurden in ähnlicher Weise die entsprechenden 3ss-Ester der anderen erfindungsgemässen 17α-Propadienylprodukte hergestellt. wie z. B.
3ss-Trimethylacetoxy-17α-propadienyl-17ss-acetoxyöstr-4-en, 3ss,17ss-Dipropionyloxy-17α-propadienylandrost-4-en, 3ss-Butyryloxy-6,6-difluor-17α-propadienyl-17ss- tetrahydropyran-2-yloxy-östr-4-en, 3ss-Pentanoyloxy-17α-propadienyl-17ss-acetoxyöstr-5(10)-en, 3ss,17ss-Bis-(benzoyloxy)-17α-propadienylandrost-4-en.
3ss-Acetoxy-6,6-difluor-17α-propadienyl-17ss- propionyloxyandrost-4-en und 17α-Propadienyl-17ss-propionyloxyöstra-4,9(10),11-trien,
Beispiel 71
Nach den obigen Verfahren unter Verwendung der 3 Hydroxylderivate als Ausgangsverbindung wurden die entsprechenden C-3-substituierten Derivate der 17a-Propadienylpro- dukte der ()strogen-Reihe hergestellt. Die Ausgangsverbindung kann nach der erfindungsgemässen Hauptreaktion durch übliche Hydrolyse der schützenden Gruppe. z. B. einer Tetrahydropyran-2'-yloxygruppe, mit Säurehydrolyse gebildet werden. Die so hergestellten 3-substituierten Verbindungen dieser Reihe sind u. a.
3-Acetoxy-17a-propadienyl-17 (3-tetrahydrofuran-2'- yloxyöstra-1,3,5(10)-trien, 3,17ss-Diacetoxy-17α-propadienyl-östra-1,3,5(10)-trien, 3,17ss-Bis-(benzoyloxy)-17α-propadienyl-18- äthylöstra-1,3,5(10)-trien und 3-Caproyloxy- 17a-propadienyl-17 ss-tetrahydrofuran-2/- yloxy- 18-propylöstra-1,3,5(10)-trien.
Andere, nach den obigen Verfahren hergestellte 6,6,Difluor-17α-propadienyl-androst-4-ene und 17α-Propa- dienylöstra-4,9(10),11-triene sind z. B.: 3ss,17ss-Diacetoxy-6,6-difluor-17α- propadienyl-18-n-propylöstr-4-en, 3ss,17ss-Diacetoxy-17α- propadienyl-18-n-propylöstra-4,9(10),11-trien, 3(3,17(3-Diacetoxy-6,6-difluor-17cc- propadienyl- 1 8-methylöstra-4-en, 3ss,17ss-Diacetoxy-17α propadienyl-18-methylöstra-4,9(10),11-trien, 3ss,17ss-Diacetoxy-6,6-difluor-17αpropadienyl-18-äthylandrost-4-en, 3ss,17ss-Diacetoxy-17α- propadienyl-18-äthylöstra-4,9(10),11-trien, 3ss,17ss-Dipropionyloxy-6,6-difluor-17α
;- propadienylöstr-4-en, 3B,17P-Dipropionyloxy-17c( propadienylöstra-4,9(10),11-trien, 3ss,17ss-Dipropionyloxy-6,6-difluor-17α- propadienyl- 18-methylandrost-4-en, 3P.17B-Dipropionyloxy-17c(- propadienyl- 18-methylöstra-4,9(10), 1 1-trien, 3(317 ss-Bis-(tetrahydropyran-2 yloxy)-6,6-difluor- 17a- propadienyl-18-isopropyl-östr-4-en, 3(317 (3-Bis-(tetrahydropyran-2 yloxy)- 17a- propadienyl-18-isopropylöstr-4,9(10),11-trien, 3ss,17ss-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6,6-difluor-17α- propadienylandrost-4-en, 3ss,17ss-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17α
;- propadienylöstra-4,9(10),11-trien, 3ss,17ss-Bis-(tetrahydrofuran-2-yloxy)-6,6-difluor-17α- propadienyl-18-äthyl-androst-4-en, 313,17B-Bis-(tetrahydrofuran-7 -yloxy)-17 - propadienyl-18-äthylöstra-4,9(10),11-trien, 3P.17ss-Bis-(tetrahydrofuran-2 -yloxy)-6,6-difluor-1 7 - propadienylöstra-4-en, 3ss,17ss-Bis-(tetrahydrofuran-2-yloxy)-17αpropadienylöstra-4,9(10)1 1-trien, 6,6-Difluor-17cc-propadienyl-17B- propionyloxyöstr-4-en-3 -on, 17a-Propadienyl- 17ss-propionyloxyöstra-4,9(10),11-trien,
6,6-Difluor-17α-propadienyl-17ss- butyryloxyandrost-4-en-3 -on,
17a-Propadienyl- 17 (3-butyryloxyöstra4,9(10),11-trien-3-on, 6,6-Difluor-17α-propadienyl-17ss pentanoyloxyöstr-4-en-3-on,
17α
;-Propadienyl-17ss-pentanoyloxyöstra-4,9(10),11-trien,
6,6-Difluor-17α-propadienyl-17ss- hexanoyloxyöstr-4-en-3 -on, 17α-Propadienyl-17ss-hexanoyloxyöstra- 4,9(10),11-trien-3-on, 6,6-Difluor-17α-propadienyl-17ss- heptanoyloxyandrost-4-en-3-on, 17a-Propadienyl-17ss-heptanoyloxyöstra-4,9(10),11-trien, 6,6-Difluor-17α-propadienyl-17ss- caproyloxyandrost-4-en-3 -on, 17a-Propadienyl-17ss-caproyloxyöstra-4,9(10),11-trien, 6.6-Difluor-17α
;-propadienyl-17ss-benzoyloxyöstr-4-en-3-on,
17a-Propadienyl-17ss-benzoyloxyöstra-4,9(10),11-trien-3-on, 6,6-Difluor-17a-propadienyl-17B- adamantoyloxyandrost-4-en-3-on,
17a-Propadienyl-17 (3-adamantoyloxyöstra- 4,9(10),1 1-trien-3-on, 6,6-Difluor-17cr-propadienyl-17B- (ss-chlorpropionyloxy)-östr-4-en-3-on, 17α-Propadienyl-17ss-(ss-chlorpropionyloxy)-östra- 4,9(10),11-trien-3-on, 6,6-Difluor-17α-propadienyl-17sstrimethylacetoxyöstr-4-en-3-on, 17α-Propadienyl-17ss-trimethylacetoxyöstra- 4,9(10),11-trien-3-on, 6,6-Difluor-17α-propadienyl-18methylöstr-4-en-17(3-ol-3-on, 17a-Propadienyl-18-methylöstra-4,9(10),11 -trien-3-on, 6,6-Difluor-17α-propadienyl-17ss-acetoxy-18- methylöstr-4-en-3 -on, 17α
;-Propadienyl-17ss-acetoxy-18- methylöstr-4,9(10),11-trien-3-on, 6,6-Difluor-17a-propadienyl-17(S- acetoxyöstr-4-en-3-on und 17α-Propadienyl-17ss-acetoxyöstra-4,9(10),11-trien-3-on.
The present invention relates to a new process for the preparation of valuable 17a-propadienyl compounds of the steroid series of the following formulas:
EMI1.1
in which Rl represents hydrogen or a lower alkyl group having 1-3 carbon atoms; R2 denotes hydrogen, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl or an acyl group derived from a carboxylic acid and having at most 11 carbon atoms; R3 for an oxo group or the group
EMI1.2
in which R6 denotes hydrogen, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl or an acyl group derived from a carboxylic acid and having at most 11 carbon atoms; R4 represents hydrogen or methyl;
and R5 is hydrogen, a lower alkyl group having 1-8 carbon atoms, cycloalkyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl or an acyl group derived from a carboxylic acid having at most 11 carbon atoms.
Certain steroids with a 17a-propadienyl (allen) moiety, and especially the 17a-propadienyl steroids of the 6,6'-difluoroandrostane and -19-nor-androstane series and the 17a-propadienyl steroids of the A4-9 (-androstatriene series of the following formulas are New:
EMI2.1
Other 17a-propadienyl steroids have already been described.
For example, U.S. Patents 3,392,165 and 3,392,166, et al. a. Derivatives of the estrogen, ostr-4-ene, tjstr-5 (10) -en and androst-4-ene series of the following formulas:
EMI2.2
The 17cr-propadienyl derivatives of the oestra-1,3,5 (10) -triene series (formula II) have oestrogenic and anti-androgenic activity and are, in the same way as those commonly used, for the treatment of diseases that respond to oestrogenic and anti-androgenic agents, means used, such as B. the control and regulation of fertility and the treatment of acne, benign prostatic hypertrophy and hirsutism in women.
The 17a-propadienyl derivatives of the 6,6 difluoro-androstane, 6,6-difluoro-19-nor-androstane, Ostr5 (10) -en, oestr-4-ene and androst-4-ene series (formulas A, III and IV) show progestatic and adrenal function-inhibiting activity and are suitable e.g. B. in the treatment of various menstrual disorders and in the control and regulation of fertility.
The 17a-propadienyl compounds of the A4-9 (10) l'-androstatiene series (formula B) show progestatic and fertility-inhibiting activity and can be used in the manner described above.
In practicing the preferred embodiments, the present invention is particularly useful in preparing the 17α-propadienyl steroids of the estrogenic, ostran and androstane series of formulas (A), (B), (II), (III) and (IV) above.
The novel process according to the invention for preparing these 17a-propadienyl derivatives is characterized in that the corresponding 17a (3-substituted-1-propynyl) steroid, in which the substituent on the 1-propynyl group is halogen, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, tetrahydrofuran.
2-yloxy, tetrahydropyran-2-yloxy or 4-methoxytetrahydropyran-4-yloxy is reacted with an aluminum hydride reagent.
Aluminum hydride reagents with at least two available hydrogen atoms such as aluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium di (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, lithium diisobutyl aluminum hydride and sodium aluminum hydride are suitable.
The aluminum hydride reagent is usually used in at least chemically equivalent amounts with the steroid starting material. It is expedient to use excess amounts up to a molar excess of 20 to 50. The preferred embodiments use about 1.5-20 moles of aluminum hydride reagent per mole of starting steroid.
The reaction is preferably carried out in the presence of an organic liquid reaction medium. Suitable media include the usual organic solvents, e.g. B. ethers such as dimethyl ether, dioxane, methyl propyl ether, tetrahydrofuran, etc .; saturated aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, etc .; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, mesitylene, etc.
The reaction takes place with advantage at temperatures between about 20-1200C and preferably at the boiling point of the reaction mixture and under reflux. The reaction takes sufficient time to complete; H. about 2-48 hours.
Longer or shorter times can be used, depending on the choice of reaction temperature and the reactants used.
In a preferred embodiment, the starting steroid dispersed in an organic liquid reaction medium is treated with the aluminum hydride reagent on a basis of at least one mole per mole. The reaction mixture obtained is then heated for a long time with stirring. After the reaction has ended, the corresponding product is separated off and obtained from the reaction mixture by customary methods, such as. B. by filtration, decanting. Evaporation, chromatography, recrystallization, etc.
The tetrahydrofuran-2-yloxy, tetrahydropyran-2-yloxy and 4-methoxytetrahydropyran-4-yloxy ethers of the 17a- (3-hydroxypropynyl) steroid compounds can be prepared as starting compounds. By reacting the corresponding 17-oxosteroid with a Grignard reagent, prepared by treating the reaction product of propargyl alcohol and dihydrofuran, dihydropyran or
4-methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran [3-tetrahydrofuran-2-yloxypropyne, 3-tetrahydropyran-2 -yloxypropyne or
3- (4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxy) -propine] with ethylmagnesium bromide in a manner known per se. The corresponding 17a- (3-tetrahydrofuran-2-yloxypropynyl), 17 a- (3-tetrahydropyran-2 -yloxypropynyl) and 17ct- [3 - (4-methoxytetrahydropyran-4 -yloxy) propynyl are obtained in this way ] parent steroid compounds.
The starting steroids with a 17a- (3-halopropynyl) group can be prepared from the corresponding 17α- (3-hydroxypropynyl) compounds, which are obtained by conventional hydrolysis from their ethers (prepared in the manner described above) such as e.g. B. with a mineral or organic acid can be obtained. This halogenation exchange conversion takes place in the bromine and chlorine series by treating the hydroxy compound with thionyl bromide or phosphorus pentabromide or with thionyl chloride or phosphorus pentachloride in the presence of a tertiary amine base, such as the tertiary alkylamines, pyridine, lutidine, etc. The reaction takes place in any convenient manner and at temperatures of around 0-90OC. and conveniently in an organic liquid reaction medium such as ether, benzene, etc.
In the fluorine series, the hydroxy compound is treated with a hydrocarbon sulfonyl fluoride, including benzyl sulfonyl fluoride, tosyl fluoride, and mesyl fluoride. This process also expediently uses an inert hydrocarbon solvent such as hexane, heptane, benzene, toluene. or an esterified or etherified alcohol such as dimethoxyglylol. Other suitable solvents are chloroform and nitromethane. The reaction takes place at temperatures from 0 ° C. to about 150 ° C. for 1 to about 8 hours.
The 17a- (3-arylsulfonyloxypropynyl) and 17- (3-alkylsulfonyloxypropynyl) starting compounds can be prepared in a similar manner from the 17a- (3-hydroxypropynyl) compounds by treating them with an arylsulfonyl chloride and alkylsulfonyl chloride, respectively . This reaction is conveniently carried out in pyridine and at or around room temperature. Suitable arylsulfonyl chlorides include 4-toluenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, 4-bromobenzene sulfonyl chloride, 4-chlorobenzenesulfonyl chloride, 2-nitro-4-chlorobenzenesulfonyl chloride, mesitylenesulfonyl chloride, 4-methoxybenzenesulfonyl chloride, 2-naphthalenesulfonyl chloride, etc., 2-naphthalenesulfonyl chloride, etc.
Suitable alkyl sulfonyl chlorides include methanesulfonyl chloride, 3-chloropropanesulfonyl chloride. l-hexadecanesulfonyl chloride, etc.
Another process for the preparation of the 3-hydroxypropynyl compounds, which is particularly suitable for the estrogen series, consists in the ethynylation of a 17-oxo starting compound in a manner known per se; H. by treatment with potassium acetylide to form the 17a-ethynyl-17ss-hydroxy derivative. Then the 17P-hydroxy group is preferably used prior to further reaction, e.g. B. by formation of the tetrahydropyran-2-yloxy- or tetrahydrofuran -'- yloxyether protected. In the further reaction, the ethynyl group can be worked out by adding the hydroxymethyl group to replace the acidic hydrogen atom.
This is done by forming the ethynyl lithium salt (by treating the ethynyl derivative at room temperature with an equivalent amount of an ether solution of methyl butyl or phenyllithium) and treating it with an equivalent or slightly excess amount of paryformaldehyde under mild reflux in ether and subsequent hydrolysis (cf.
on this, Schaap et al. Rec. Trav. Chim. 84, 1200 (1965) and the references cited there).
The processes for the preparation of the 3-halogenopropynyl starting steroids are in detail z. As described in U.S. Patent 3,029,261.
In the preparation of the 17a- (3-substituted-propynyl) - starting derivatives in the 6,6-Difluorandrosten- and -19-nor androstene series, the above processes with the corresponding 6,6-Difluorandrost-4-en-3, 17-dione and 6,6 difluoro-19-nor-androst-4-ene-3.17-dione and 18-alkyl derivatives thereof are followed. In practice, the 6,6 difluoro group is introduced into the androst-4-en3,17-diones and 19-nor-androst-4-en-3 17-diones or 18 alkyl derivatives thereof used as precursors, e.g. By the method described in U.S. Patent 3,219,673.
A 3-acyloxy-5-fluoro-6-ketosteroid (which is known or can be prepared in accordance with the patent specification mentioned and the literature references mentioned there) is treated with sulfur tetrafluoride to form the corresponding 3-acyloxy-5,6,6trifluorosteroid, which is hydrolyzed to the 3-hydroxy-5,6,6-trifluorocompound. The latter compound is oxidized to the corresponding 3-keto-5,6,6-trifluoro derivative, which is then reacted with a dehydrofluorinating agent such as alumina to give a 3-keto-A4-6,6-difluoro compound.
Another process for the preparation of these 6,6-difluorosteroids takes place by one-time, successive formation of an enol ether and treatment of the same with perchloryl fluoride. The starting androst-4-en-3.17-dione is converted into its enol ether and this is treated with perchloryl fluoride to form the 3-keto-A4-6-fluorine derivative.
The same procedure is repeated with this compound to form the 3-keto-A4-6,6-difluoro products.
The starting 17a- (3-substituted-propynyl) compounds of the "0," - androstatriene series can be obtained from the corresponding 17-oxo-A49 10). 'Androstat lines are produced. The latter are known and can be prepared by treating a 3-keto- # 5 (10) -steroid with bromine in pyridine solution to form the corresponding 3-keto-A49'l09- diene,
Ketalization of the diene obtained to give the corresponding 3-ketal-A5 (10) 9 ('-diene, epoxidation of this ketal diene with a peroxy acid and treatment of the epoxidized product with a strong acid according to US Pat. No. 3,461,118. After the 17-Oxo -A49 (') l'-triene compounds, these are reduced, for example with lithium aluminum tert-butoxide, to form the 3,17-diol, which is acylated and the 3-acylat-17-ol is separated off by chromatography. The 17-alcohol is then oxidized, for example with chromic acid, and yields the 17-one compound, which is worked out in the manner described above.
In the preferred embodiments, the desired, non-interfering elaborated groups are introduced at the other, arbitrary positions on the molecule before the new main reaction according to the invention. Groups which compete with the main reaction or with the preparatory processes for the main creation or could interfere with it are preferably protected as intermediates. Such protection includes e.g. B. the formation of the ketals or enol ethers of the 3 oxo function, which is regenerated later in the process sequence. In the preferred embodiments, the 3 keto function is also left unprotected and the 3 p-hydroxy compound obtained is, e.g. B. with chromic acid in pyridine, manganese dioxide, etc., oxidized back.
In the preferred embodiments, the main reaction according to the invention is carried out on the 17-hydroxy- or 17ss-etherified hydroxy starting compounds.
In the estrogen series z. B. the treatment of the l7a-ethynyl-3, l7-diol derivative with a corresponding carboxylic acid anhydride, such as acetic anhydride, in pyridine selectively the 3-acyloxy-17ss-hydroxy derivative. The use of an acid anhydride in the presence of the corresponding acid and an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid provides the 3.17B-diacyloxy derivative. This diester can then selectively, e.g. B. by using methanolic potassium bicarbonate to be saponified to form the corresponding 3-hydroxy 17ss-acyloxy derivative. Etherification can be carried out in a similar way by the usual methods. For example,
B. treatment with dihydropyran in the presence of an acid catalyst, such as p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonyl chloride, dinitrobenzenesulfonic acid, etc., the corresponding tetrahydropyran-2-yloxy derivative. The formation of the monotetrahydropyranyl ether can be achieved by selective protection of the other hydroxyl groups, e.g. B. by ester formation in the manner described above, with alkaline hydrolysis of these ester groups after formation of the ether. The 3 methoxy derivatives can also be prepared in a similar manner by using dimethyl sulfate and potassium hydroxide in the usual way.
Similar customary esterification and etherification processes can be used in the other series of starting compounds suitable according to the invention. So z. B. in the preparation of the 3,17 (3-diacylate starting materials for the process according to the invention the 3,17-dioxo compounds are reduced and acylated with about one chemical equivalent of acylating agent. The product mixture is then used to separate the 3 B-acylate-17 B This derivative is then oxidized to the 3ss acylate 17-oxo compound.
The Grignard procedure described above is then followed for the introduction of the etherified propynyl group at C-17cr including the addition of the appropriate acylating agent prior to work-up to form the 3 p, 17 P-diacylate-17a-etherified propynyl compound. These compounds can be used as starting compounds or converted into other 17a- (3-substituted-propynyl) starting compounds for the process according to the invention.
The 3ss, 17ss dieters are conveniently formed by first making the 3ss, 17ss dieters and then following the formaldehyde procedure to make the 17a (hydroxypropynyl) compounds. These compounds can then be etherified with dihydrofuran, dihydropyran or 4-methoxy-5, 6-dihydro-2H-pyran.
If a mixed ester-ether compound is desired, the monoether is produced in a process sequence similar to that used for the production of the monoacylate. The Grignard procedure described is then followed, ending with an acylation before work-up. The monoacylate prepared as above can also be etherified at C-17a and the C-17ss hydroxyl group etherified. The formaldehyde process described is then used to prepare the corresponding 17a- (hydroxypropynyl) compound, which can be etherified as described above.
In the present application, the terms acyl group and acyloxy group refer to acyl and acyloxy groups with a maximum of 11 carbon atoms, which can be straight, branched-chain or cyclic. This structure can furthermore be saturated, unsaturated or aromatic and optionally substituted by functional groups such as hydroxyl groups, alkoxy groups with up to 5 carbon atoms, acyloxy groups with at most 11 carbon atoms, nitro groups, amino groups, halogen groups, etc.
These esters thus include acetate, propionate, onanthate, benzoate, trimethylacetate, tert-butyl acetate, phenoxyacetate, cyclopentyl propionate, aminoacetate, P-chloropropionate, adamantoate, bicyclo- [2.2.2] -ocatan-1-carboxylate, bicyclo- [2.2.2] oct-2-ene 1-carboxylate, 4-methylbicyclo- [2.2. 2] -oct-3-en-1-carboxylate, etc. The term lower alkyl includes straight or branched chain structures. The alkyl groups include e.g. B.
Methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, isooctyl, etc. The term cycloalkyl group used here, which is represented by the above radical R5, includes e.g. B. cyclopentyl, cyclohexyl, etc. and generally contains 3-8 carbon atoms. The term 3-halopropynyl used here includes 3-bromopropynyl, 3-chloropropynyl and 3-fluoropropynyl, preferably 3-chloropropynyl.
The alkylsulfonyloxy group mentioned here is a group with an alkyl group as defined above, preferably with 1-6 carbon atoms. The alkyl group can also be substituted, in particular with halogen. Said arylsulfonyloxy group is one in which the aryl group is naphthyl, phenyl or a mono- or poly-substituted phenyl group, where the substituents may be alkyl, alkoxy, halogen, nitro, etc.
The following experiments and examples illustrate the present invention without restricting it.
Attempt I.
A solution was prepared by dispersing 29 g of estr-4-en-3,17-dione in 600 cc of dioxane at room temperature with stirring. To the mixture obtained, 60 cc of ethyl orthoformate and 1.8 g of p-toluenesulfonic acid hydrate were added. The addition was carried out intermittently with stirring and at room temperature. After the addition had ended, the reaction mixture obtained was left to stand for 3.5 hours at room temperature, then poured into 2 l of ice water and filtered; a crystalline material was obtained, which was recrystallized from methylene chloride / methanol with a few drops of pyridine and gave the desired 3-ethoxyestra-3,5-dien-17-one as product.
42 g of propargyl alcohol were dispersed in 63 g of 2,3 dihydropyran with stirring. To the resulting solution, 500 mg of phosphorus oxychloride were added batchwise at room temperature with constant stirring. The reaction mixture warmed up quickly and was cooled in ice from time to time.
After maintaining these conditions for 2 hours and then allowing the temperature of the reaction mixture to stabilize at room temperature, an aqueous potassium hydroxide solution was added. The mixture was then extracted with ether and the ether extracts were distilled while gradually increasing the temperature and lowering the pressure; the 3-tetrahydropyran-2'-yloxypropin was thus obtained as the product.
In a similar way, the corresponding 3-tetrahydrofuran-2-yloxypropyne and 3- (4-methoxytetrahydropyran-4yloxy) -propine were obtained as a product if, instead of 2,3-dihydropyran, 2,3-dihydrofuran and 4-methoxy-5, 6-dihydro2H-pyran used.
100 cc of anhydrous tetrahydrofuran and 35 cc of ethylmagnesium bromide were added to 12 g of tetrahydropyran-2-yloxypropyne, the reaction mixture was refluxed for 5 minutes and left to stand for 2 hours at room temperature. Then 10 g of 3-ethoxyestra-3,5-dien-17-one in 150 cc of anhydrous tetrahydrofuran were added and the reaction mixture was kept at room temperature for 2 hours. It was then poured into a saturated ammonium chloride solution and extracted with methylene chloride, washed with water, dried and evaporated to dryness; thus there was obtained 3-ethoxy-17α- (3-tetrahydroypran-2 yloxypropynyl) -estra-3,5-dien-17-ol.
Similarly, 3-ethoxy-17α- (3-tetrahydrofuran-2-yloxypropynyl) -estra-3,5-dien-17ss-ol and 3-ethoxy-17α- [3- (4-methoxytetrahydropyran- 4-yl-oxy) -propynyl] -estra-3,5-dien-17ss-ol. The above procedure can be used with other compounds to produce the corresponding 1 7a- (3-tetrahydrofuran-2 -yloxypropynyl), 17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxy-propynyl) and 17a- [3- (4-methoxytetrahydropyran -4 -yloxy) -propynyl] starting compounds can be used.
If, after the reaction time described above, the reaction mixture is cooled in ice water and then mixed with 50 cc of acetic anhydride and left to stand for 16 hours at room temperature, it gives a 3-ethoxy-17a- (3-tetrahydropyran-2- after the work-up described above) yloxy-propynyl) -17ss-acetoxyestra-3,5-diene.
Attempt 2
18 g of 3-ethoxy-17a- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropinyl) oestr-3,5-dien-17j3-ol were dissolved in 750 cc of methanol at room temperature. Then 20 g of oxalic acid were dispersed in 150 cc of water and the resulting aqueous oxalic acid solution was added batchwise to the methanolic steroid solution at room temperature. The resulting reaction mixture was left to stand overnight at room temperature, then neutralized by the intermittent addition of sodium hydroxide and filtered. The filtrate was concentrated under vacuum, the residue was extracted with an ether / methylene chloride mixture and the solution was dried over sodium sulfate.
The dried solution was evaporated and the solid obtained was chromatographed on a silica gel column, eluting with hexane / ethyl acetate; the substance thus obtained was recrystallized from ethyl acetate / hexane and gave 17a- (3-hydroxypropynyl) oestr 4-en-17ss-ol-3-one as the product.
Attempt 3
A mixture of 20 cc abs. Pyridine, 8 ccm freshly distilled thionyl chloride and 90 ccm abs. Tetrahydrofuran was prepared at room temperature with stirring. 3.4 g of 17α- (3-hydroxypropynyl) -estr-4-en-17ss-ol-3-one, dissolved in 50 cc of anhydrous tetrahydrofuran, were added to the resulting solution within 25 minutes at room temperature. After the addition had ended, the reaction mixture was stirred for 35 minutes at room temperature, then poured into ice water and extracted with ether / methylene chloride.
The extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and the dried material evaporated to an oil; this was chromatographed on silica gel and gave the desired 17a- (3-chloropropynyl) -estr-4-en 17f3-ol-3-one as product.
The following products were obtained from the corresponding 18-alkyl compounds by the above process: 1 7a- (3-chloropropynyl) - 1 8-methylestr-4-en-17ss-ol-3-one, 1 7o- (3-chloropropynyl) - 1 8-ethylostr-4-en-1 7t3-ol-3-one and 1 7a- (3-chloropropynyl) -1 8-n-propylostr-4-en-1 7-ol-3-one.
Attempt 4
To a slurry of 1.0 g of sodium hydride in 10 cc of dry diethylene glycol dimethyl ether was slowly added 1.0 g of 3-methoxy-17α-ethinylestra-1,3,5 (10) -trien-17ss-ol under a dry nitrogen atmosphere dripped into 10 cc of dry diethylene glycol dimethyl ether within 20 minutes. 0.9 g of 2-chlorotetrahydropyran was added dropwise to this mixture over the course of 10 minutes, the mixture was stirred for a further 30 minutes at room temperature and then carefully added to an ice / water mixture with stirring.
The organic phase was extracted with diethyl ether, dried and evaporated under reduced pressure and gave the 3-methoxy-1 7a-ethinyl-1 7-tetrahydropyran-2 -yloxyöstr 1-1,3,5 (10) -triene, which can be further purified by recrystallization from acetone / hexane.
A solution of 1.5 g of phenyllithium in 25 cc of diethyl ether was kept at room temperature, and 10 g of 3-methoxy-17α-ethinyl-17ss-tetra-hydropyran-2 -yloxyöstra-1,3,5 (10) -triene was added to give a solution containing 3-methoxy-17α-ethinyllithium-17ss-tetrahydropyran-2 -yloxyöstra-1,3,5 (10) -triene. 4 g of paraformaldehyde were added batchwise to this with stirring. The addition was made at a rate such that a gentle reflux of the solution was maintained.
After the addition, the mixture was stirred for 20 hours, poured into water and extracted with ether. The ether extracts were washed with water, dried and evaporated and gave the 3-methoxy-l 7a- (3-hydroxypropiny1) -1 7B-tetrahydropyran-2-yloxyestra-1,3,5 (10) -triene as the product .
1 g of 3-methoxy-17α- (3-hydroxypropynyl) -17ss-tetrahydropyran-2-yloxyöstra-1,3,5 (10) -triene was dispersed in 50 cc of anhydrous ether at room temperature with stirring. To the solution obtained, 1.5 cc of purified thionyl chloride were added batchwise at 0 °, the reaction mixture obtained was then left to stand for 6 minutes at 0 ° C and then washed with aqueous sodium bicarbonate solution and with water. The washed material was dried over sodium sulfate and evaporated to give the 3-methoxy-17α- (3-chloropropynyl) -17ss-tetrahydropyran2'-yloxyöstra-1,3,5 (10) -triene as the product, which is obtained from ether / ethyl acetate was recrystallized.
0.5 cc of 2N hydrochloric acid was added to a solution of 1 g of 3-methoxy-17a- (3-chloropropynyl) -17ss-tetrahydropyran-2-yloxyestra-1,3,5 (10) triene in 30 cc of dioxane , the mixture left to stand for 5 hours at room temperature, diluted with ice water and extracted with methylene chloride. The extracts were washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness; the 3-methoxy-1 7a- (3-chloropropynyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17ss-ol, which was recrystallized from acetone / hexane, was obtained in this way.
Attempt 5
1.5 g of 17a- (3-hydroxypropynyl) oestr-4-en-17-ol-3-one were dissolved in 75 cc of toluene and the solution obtained was mixed with 2 g of benzenesulfonyl fluoride. The reaction mixture was then heated to 80900C for 4 hours, after which it was cooled and poured into ice water. The organic layer was washed with a sodium bicarbonate solution and then with water and dried over sodium sulfate. Then the solvent was evaporated and the residue was recrystallized from ether; the 17a- (3-fluoropropinyl) oestr-4-en-17ss-ol-3-one was thus obtained as the product.
Trial 6
If thionyl bromide was used instead of thionyl chloride in experiment 3, 17a- (3-bromopropynyl) androst-4-en-17P-ol-3-one were obtained. By using the appropriate starting compounds, the 18-methyl, -ethyl and -propyl derivatives are obtained in a similar manner. These processes can also be used in the preparation of the 17a (bromopropinyl) derivatives of the estrogen and ostran series.
Trial 7
A mixture of 1 g of 17a- (3-hydroxypropynyl) -17ss-acetoxyestr-4-en-3-one in 5 cc of pyridine and 0.5 g of methanesulfonyl chloride was left to stand for 24 hours at room temperature and then diluted with water and filtered. The resulting solid was dried and recrystallized from acetone / hexane to give 17a- (3-methylsulfonyloxypropynyl) -170-acetoxyestr-4-en-3-one.
Using p-toluenesulfonyl chloride in place of methanesulfonyl chloride in the above procedure gave the 17a- (3-p-tolylsuffonyloxypropynyl) -17ss-acetoxy-oestr-4-en-3-one. The corresponding 17a- (3-methylsulfonyloxypropynyl) and 17a- (3-p-tolylsulfonyloxypropynyl) derivatives of the other 17a- (3-hydroxypropynyl) starting compounds according to the invention were prepared in a similar manner.
The corresponding 17a- (3-ethanesulfonyloxypropynyl), - (3-propanesulfonyloxypropynyl), - (3-benzenesulfonyloxy) and - (3-mesitylenesulfonyloxy) derivatives were also prepared.
Trial 8
A stream of perchloryl fluoride was passed for 5 minutes through a solution, cooled to 00 ° C., of 1 g of 3-ethoxyestra-3,5-dien-17-one in 25 cc of dimethylformamide. After slowly reaching a temperature of 20 ° C., the solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extracts were washed neutral with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue was then chromatographed on alumina and gave a mixture of the 6a-fluoro and 6ss-fluoro isomers. To this mixture in 7.5 ccm of anhydrous, peroxide-free dioxane, 1.2 ccm of freshly distilled water were added. Ethyl orthoformate and 0.8 g of p-toluenesulfonic acid were added, the mixture was stirred for 15 minutes at room temperature and left to stand for 30 minutes at room temperature. Then 0.8 cc of pyridine and then water were added until solidification. The solid was filtered off, washed with water and air-dried and gave the 3-ethoxy-6-fluoroestra-3, 5-dien-17-one, which was recrystallized from acetone / hexane.
A stream of perchloryl fluoride was passed for 5 minutes through a solution, cooled to 00 ° C., of 1 g of 3-ethoxy-6-fluoroestra-3,5dien-17-one in 25 cc of dimethylformamide. After slowly reaching a temperature of 20 ° C., the solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
The extracts were washed neutral with aqueous saturated sodium bicarbonate solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on alumina and gave 6,6-difluorostr-4-en-3,17-dione as the product after recrystallization from acetone / hexane.
The following were obtained in a similar manner from the corresponding starting compounds: 6,6-Difluorandrost-4-en-3,17-dione, 6,6-Difluoro-18-methylostr-4-ene-3,17-dione, 6,6- Difluoro-18-methylandrost-4-en-3,17-dione, 6,6, Difluoro-18-äthylöstr-4-en-3,17-dione, 6,6, Difluoro-18-ethylandrost-4-en- 3,17-dione, 6,6-difluoro-1 8-propylestr-4-ene-3,17-dione and 6,6-difluoro-1 8-propylandrost-4-ene-3,17-dione.
Attempt 9
A mixture of 1 g of 17ss-acetoxyestr-4-en-3-one, 25 cc of dry benzene, 5 cc of ethylene glycol and 50 cc of p-toluenesulfonic acid monohydrate was heated to reflux using a water separator for 16 hours, then washed with aqueous sodium bicarbonate solution and with water , dried and evaporated to dryness. The residue obtained was chromatographed on alumina, eluting with hexane / benzene and pure benzene; in this way the 3,3-ethylenedioxy-17ss-acetoxy-oestr-5 (10) -ene was obtained, which was recrystallized from acetone / hexane.
0.2 g of magnesium sulfate was added to a solution of 1.0 g of 3,3-ethylenedioxy-17ss-acetoxyostr-5 (10) -ene in 50 cc of benzene, the mixture was refluxed for 40 minutes with a saturated aqueous solution Sodium carbonate solution neutralized, concentrated under reduced pressure to about 20 cc and poured into water. The solid formed was filtered off, washed well with water and dried and gave the 17-acetoxy-oester-5 (10) -en-3-one, which can be recrystallized from acetone.
To a solution of 0.2 g of 17ss-Acetoxyöstr-5 (10) -en-3-one in 5 ccm of pyridine, 1.1 g of pyridine perbromide hydrobromide was added, the mixture was stirred for 7 hours at room temperature and then partitioned between water and ethyl acetate and the separated organic phase. This was washed successively with dilute hydrochloric acid, dilute sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. The solid obtained was chromatographed on alumina, eluting with benzene / ether and pure benzene; in this way the 17 ß-acetoxyöstra-4,9 (10) -dien-3-one was obtained.
A solution of 1 g of 17ss-Acetoxyöstra-4,9 (10) -dien-3-one in 50 cc of methanol was refluxed for 3 hours with a solution of 1 g of potassium hydroxide in 1 cc of water, then poured into ice water and the formed The solid is filtered off, washed neutral with water and dried; this gave) stra-4,9 (10) -dien-17ss-ol-3-one, which was recrystallized from methylene chloride / ether.
A solution of 6 g of ostra-4,9 (10) -dien-17ss-ol-3-one in 120 cc of pyridine was added to a mixture of 6 g of chromium trioxide in 20 cc of pyridine, the reaction mixture was left to stand for 15 hours at room temperature, diluted with ethyl acetate and filtered through Celite diatomaceous earth. The filtrate was washed well with water, dried and evaporated to dryness; in this way, oestra-4,9 (10) -diene-3,17-dione was obtained, which can be further purified by recrystallization from acetone / hexane.
A mixture of 2.0 g of estra-4,9 (10) -diene-3,17-dione, 100 cc of dry benzene, 10 cc of ethylene glycol and 250 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate was refluxed under nitrogen for 6 hours. Then the reaction mixture was washed with water, aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated to dryness; thus obtained 3.3; 17, 17-Bisähtylen-dioxyöstra-5, (10), 9 (11) - diene, which was recrystallized from acetone / hexane.
1.2 g of m-chloroperbenzoic acid were added to a solution of 1.75 g of 3,3: 17,17-bisäthylendioxyöstra-5 (10), 9 (11) -diene in 5 cc of methylene chloride, and the reaction mixture was kept at room temperature for 20 minutes , extracted with methylene chloride and the extracts washed with dilute sodium bicarbonate solution and water and evaporated to an oil.
The oil thus obtained was chromatographed on silica with 1: 1 ethyl acetate: hexane and then dissolved in 4 cc of dioxane and treated with 0.05 cc of perchloric acid (70%) at 25 ° C for 20 minutes. Isolation by chromatography gave the estra-4,9 (10), 11-triene-3,17-dione.
Similar results were obtained by using perbenzoic acid instead of m-chloroperbenzoic acid in the epoxidation process. Similarly, in the latter method, sulfuric acid or other strong acids can be successfully used in place of perchloric acid.
The oil obtained after epoxidation as above can also be dissolved in 10 ml of acetone and treated with 100 mg of p-toluenesulfonic acid. The mixture was kept at room temperature for 20 hours and then evaporated to an oily mixture containing the corresponding hydroxy derivatives. These latter derivatives can be isolated by chromatography or the oil can be treated with perchloric acid or other mineral acid as above to give estra-4,9 (10), 11-triene-3,17-dione.
Following the procedures of this experiment one can also obtain 18-methylöstra-4,9 (10), 11-triene-3,17-dione.
A solution of 2 g of oestra-4,9 (10), 11-triene-3,17-dione in 20 ccm of anhydrous tetrahydrofuran was cooled to -750C in a dry ice / acetone bath and treated with a previously cooled solution of 0, 6 g of lithium aluminum tert-butoxide treated in 20 cc of anhydrous tetrahydrofuran. After the reaction mixture was refluxed for 15 minutes, it was cooled, poured into ice water and extracted several times with ethyl acetate. The extracts were washed neutral with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness; this gave Östra-4,9 (10), 11-triene-3ss, 17ss-diol.
A mixture of 1 g of estra-4,9 (10), 11-triene-3ss, 17ss-diol, 4 cc pyridine and 2 cc acetic anhydride was left to stand for 15 hours at room temperature, then poured into ice water and the solid formed was filtered off with Water washed and dried. So you got 3ss-Acetoxyöstra-
4.9 (10), 11-trien-17ss-ol, which was obtained by chromatography on silica gel.
A solution of 6 g of 3B-acetoxyestra-4,9 (10), 11-trien-178-ol in 120 cc of pyridine was added to a mixture of 6 g of chromium trioxide in 20 cc of pyridine, the reaction mixture 15
Left to stand for hours at room temperature, diluted with ethyl acetate and filtered through Celite diatomaceous earth. The
The filtrate was washed well with water, dried and used
Evaporated to dryness and gave the 3P-acetoxyestra-4,9 (10) -1 l-trien-17-one, which can be further purified by recrystallization from acetone / hexane.
The following were also prepared in this way: 3ss-acetoxy-18-methyöstra-4,9 (10), 11-trien-17-one, 3 P-acetoxy-1,8-ethylöstra-4,9 (10) .11 -trien-17-one and P-acetoxy-1 8-propylestr-4,9 (10), 11 -trien-1 7-one.
If the compounds prepared in this way were treated according to the method of Experiment 1, the following were obtained: 17ce- (3-tetrahydrofuran-2-yloxypropynyl) oestr-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol-3-one, 17a - (3-Tetrahydropyran-2-yloxypropynyl) oestra-3,9 (10), 1 l-trien-17P-ol-3-one, 17ct- [3- (4-methoxytetrahydrofuran-4-yloxy) propynyl] oestra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol-3-one, 1 7a- (3-tetrahydrofuran-2-yloxypropynyl) -1 8-methyl-oestra-4,9 (10), 11-triene- 17ss-ol-3-one, 17ct- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropynyl) 18-methyl-oestra4,9 (10), 11-trien-17ss-ol-3-one, 17a- [3- (4th Methoxytetrahydropyran-4-yloxy) propynyl] - 1 8-methyöstra-4,9 (10),
11 -trien-l 7i3-ol-3-one 1 7ct- (3-tetrahydrofuran-2-yloxypropynyl) -1 8-ethylestra-4,9 (10), 11-trien-170-ol-3-one, 17a - (3-Tetrahydropyran-2-yloxypropynyl) -1 8-ethylestra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol-3-one, 17a [3- (4-methoxytetrahydropyran-4 -yloxy) propynyl ] Is-methyöstra-4,9 (10), 1 l -trien-17P-ol-3-one, 17a- (3-tetrahydrofuran-2-yloxypropynyl) -1 8-propylöstra4,9 (10), 11-triene -17ss-ol-3-one, 17a- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropynyl) -1 8-propylestr-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol-3-one and 17a- [3 - (4-Methoxytetrahydropyran-4 -yloxy) -propynyl] -1 8-propylestra-4,9 (10), 11-trien-1 7-ol-3-one.
The following procedures were also used to prepare: 17α- (3-halopropynyl) -estra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol-3-one, 17α- (3-halopropynyl) -18-methylöstra4 , 9 (10), 11-trien-17ss-ol-3-one, 1 7a- (3-methylsulfonyloxypropinyl) -estra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol-3-one, 17? (3-methylsulfonyloxypropynyl) -18-methylestra- 4,9 (10), 11-trien-17ss-ol-3-one, 17α- (3-p-tolylsulfonyloxypropynyl) -estra- 4,9 (10), 11 -trien-17ss-ol-3-one 1 7ct- (3-p-tolylsulfonyloxypropinyl) - 1 8-methylöstra- 4,9 (10), 11-trien-17ss-ol-3-one etc.
Attempt 10
A solution of 1 g of sodium borohydride in 3 cc of water was added to an ice-cold solution of 1 g of 6,6-Difluoröstr-4-en-3,17-dione in 120 cc of methanol and the mixture was left to stand for 16 hours at room temperature. The excess reagent was decomposed by the addition of acetic acid and the solution then concentrated to a small volume under vacuum and diluted with water. The product was extracted with ethyl acetate and these extracts washed with water, dried and evaporated; this gave 6,6-difluoroestr-4-en-3ss, 17ss-diol, which can be further purified by recrystallization from acetone / hexane.
A mixture of 3 g of 6,6-difluorostr-4-en-3ss, 17ss-diol. 10 cc of pyridine and 0.9 cc of acetic anhydride were left to stand for 15 hours at room temperature, poured into ice water and the solid formed was filtered off, washed with water and dried; so obtained 3ss, 17ss-diacetoxy-6,6-difluoro-oestr-4-en, 3ss-acetoxy-6,6-difluoröstr-4-en-17ss-ol and 6,6-difluoro-1 7P-acetoxy- estr-4-en-3-ol, which were separated by chromatography.
A solution of 6 g of 3ss-acetoxy-6,6-difluorostr-4-en-17ss-ol in 120 cc of pyridine was added to a mixture of 6 g of chromium trioxide in 20 cc of pyridine. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 15 hours, diluted with ethyl acetate and filtered through Celite diatomaceous earth. The filtrate was washed well with water, dried and evaporated to dryness and gave the 3ss-acetoxy-6,6-difluorostr-4-en-17-one, which can be further purified by recrystallization from acetone / hexane.
The derivative thus prepared was used to prepare 3ss-acetoxy-6,6-difluoro-17? (3-tetrahydropyran-2 yloxypropynyl) -estr-4-en-17ss-ol, which is converted into the corresponding 17α- (3-hydroxypropynyl) -, 17α- (3-halopropynyl) -, 17a- (3-methylsulfonyloxy-propynyl) and 17a- (3-p-toluenesulfonyloxypropynyl) derivatives.
The following were also prepared: 3ss, 17ss-diacetoxy-6,6-difluoro-17α - (3-halogenpropynyl) -androst-4-ene, 3ss, 17ss-diacetoxy-6,6-difluoro-17α- (3-methylsulfonyloxypropynyl) -androst-4-en, 3 (3,17B-diacetoxy-6,6-difluoro-17cc- (3-p-tolylsulfonyloxypropinyl) -androst-4-en,
3ss, 17ss-diacetoxy-6,6-difluoro-17α - (3-tetrahydrofuran-2'-yloxypropynyl) -androst-4-en and 3ss, 17ss-diacetoxy-6,6-difluoro-17α - [3- (4'-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy) propynyl] androst-4-ene.
Similarly, the 3ss-acetoxy-17α- (3-substituted-propynyl) -estra-4,9 (10), 11-triene compounds were prepared in which the substituent tetrahydrofuran-2-yloxy, tetrahydropyran-2 -yloxy, 4-methoxytetrahydropyran-4-yloxy, halogen, methylsulfonyloxy and p-tolylsulfonyloxy.
By using other carboxylic acid anhydrides in the above process, the corresponding acylates such as propionates, benzoates, pentanoates and adamantoates, e.g. B.
3B-propionyloxy-6,6-difluoro-17cc- (3-halo
19-nor-androst-4-en-17ss-ol,
3ss-propionyloxy-17α- (3-halopropynyl) estra-4.9 (10), 11-trien-17ss-ol,
3 3-acetoxy-6,6-difluoro- 1 7a- (3-methylsulfonyloxypropinyl) -
18-ethylostr-4-en-17ss-ol,
30-propionyloxy-6,6-difluoro-17a- (3-p-tolylsulfonyl-oxypropynyl) -androst-4-en- 17 mol,
3ss-Benzoyloxy-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropynyl) -estra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol, 3ss -benzoyloxy-17a- (3-benzenesulfonyloxypropynyl) -18-methylandrost -4-en-17ss-ol,
3 ß-Benzoyloxy- 17a- (3-benzenesulfonyloxypropinyl) -
18-methylöstra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol and 3ss-adamantoyloxy-17α- (3-halopropynyl) -18-methylöstr-
5 (10) -en-17ss-ol etc.
Attempt 11
A solution of 7 g of 6.6-Difluoröstr-4-en-3,17-dione in 20 ccm of anhydrous tetrahydrofuran was at -75 C in a
Cooled dry ice acetone bath and with a previously cooled solution of 0.6 g lithium aluminum tert-butoxide in
Treated 20 cc of anhydrous tetrahydrofuran. after the
The reaction mixture was refluxed for 15 minutes, it was cooled, poured into ice water and extracted several times with ethyl acetate. The extracts were washed neutral with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness; this gave 6,6-difluoro-estr-4-en-3ss, 17ss-diol.
To a suspension of 1.0 g of sodium hydride in 10 cc of dry diethylene glycol dimethyl ether, 1.0 g of 6.6 Difluoröstr-4-en-3ss, 17ss-diol in 10 cc of dry diethylene glycol dimethyl ether was slowly added dropwise over a period of 20 minutes under a dry nitrogen atmosphere. 0.9 g of 2 chlorotetrahydropyran was added dropwise to this mixture in the course of 10 minutes. The mixture was then stirred for a further 30 minutes at room temperature and carefully added to an ice / water mixture with stirring.
The organic phase was extracted with diethyl ether, dried and evaporated under reduced pressure; thus obtained 3ss, 17ss-bis (tetrahydropyran-2 -yloxy) 6,6-difluorostr-4-en, 3ss-tetrahydropyran-2 -yloxy, 6,6-difluorostr-4-en-17ss-ol and 6,6-difluoro- 17ss-tetrahydropyran 7 -yloxyöstr-4-en-3ss-ol, which were separated by chromatography on clay.
Using dihydrofuran in the above procedure gave the corresponding tetrahydrofuran-2'-yloxy derivatives.
A solution of 6 g of 3ss-tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluorostr-4-en-17ss-ol in 120 cc of pyridine was added to a mixture of 5 g of chromium trioxide in 20 cc of pyridine, the reaction mixture for 15 hours Let stand room temperature, dilute with ethyl acetate and filter through Celite diatomaceous earth. The filtrate was washed well with water, dried and evaporated to dryness and gave the 3ss-tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluoro-oestr-4-en-17-one, which was further crystallized from acetone / hexane can be cleaned.
A slow stream of purified acetylene was continuously introduced for 1 hour to a solution of 1 g of lithium aluminum hydride in 100 cc of anhydrous tetrahydrofuran. Then 1 g of 3ss-tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluorostr-4-en-17-one in 10 cc of tetrahydrofuran was added and the reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature.
Then 8 cc of water were added and the mixture was stirred for 30 minutes. It was then filtered and the organic filtrate was evaporated. This gave 3ss-tetrahydropyran-2 {-yloxy-6,6-difluoro-17a-ethinylestr-4-en-17-ol, which was recrystallized from acetone / hexane.
Similarly, the following compounds were prepared: 3ss-tetrahydropyran-2'-yloxy-17α-ethinylestr-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol, 3ss-tetrahydrofuran-2'-yloxy-6,6 -difluoro 17a-ethinylestr-4-en-17ss-ol and 3ss-tetrahydrofuran-2'-yloxy-17α-ethinylestr-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol.
The 3 (3-tetrahydropyran-2'-yloxy and 3ss-tetrahydrofuran-2'-yloxy compounds so prepared were then treated according to the above procedures to give: 3 B-tetrahydropyran-2-cyloxy-6,6-difluoro-17a ( 3 -tetrahydropyran-2t-yloxy-propynyl) -estr-4-en-17 f3-ol, 3ss-tetrahydropyran-2'-yloxy-17α - (3-tetrahydrofuran-2'-yloxypropynyl) oestr-4,9 ( 10), 11-trien-17ss-ol, 3ss-tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluoro-17α - (3-tetrahydropyran-2 -yloxy propynyl) -estr-4-en-17B-ol, 3 @ B-Tetrahydropyran-21-yloxy-17 a - (3-tetrahydropyran-2'-yloxypropynyl) oestr-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol, 3ss-tetrahydropyran-2'-yloxy-6 , 6-difluoro-17?
; [3- (4'-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy) propynyl] -estr-4-en-17ss-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17α - [3- (4'-methoxytetrahydropyran-4 ' -yloxy) propynyl] -estra-4,9 (10), 1 1-trien-17P-ol, 3ss-tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluoro-17α- (3-halopropynyl) -Östr- 4-en-17ss-ol, 3ss-tetrahydropyran-2'-yloxy-17? (3-halopropynyl) -estra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol, 3ss-tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluoro-17α - (3-methylsulfonyloxypropynyl) -estr-4 -en-17ss-ol, 3 P-tetrahydropyran-2'-yloxy-1 7 - (3-methylsulfonyloxypropinyl) -östra4,9 (10), 11-trien-17ss-ol, 3ss-tetrahydropyran-2'-yloxy- 6,6-difluoro-17?
; - (3-p-tolylsulfonyloxypropynyl) -estr-4-en-17ss-ol, 3ss-tetrahydropyran-2 / -yloxy-17a- (3-p-tolylsulfonyloxypropynyl) -estra4,9 (10), 11-triene -17ss-ol and the corresponding 3 P-tetrahydrofuran-2'-yloxy compounds thereof.
The 3ss monoethers prepared in this way can then be acylated as above to give mixed ester-ether derivatives. So you got z.
3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-6,6-difluoro-17α - (3-tetrahydropyran-2-yloxy-propynyl) 17ss-acetoxyestr-4-ene, 3ss-tetrahydrofuran-2-yloxy-17α - (3- tetrahydropyran-2-yloxypropynyl) 17ss-acetoxyestra-4,9 (10), 11-triene, 3ss-tetrahydropyran-2-yloxy-6,6-difluoro-17α - (3-tetrahydropyran-2-yloxy-propynyl) 1 7 (3-acetoxyandrost-4-ene, 3ss-tetrahydrofuran-2-yloxy-17α (3-tetrahydropyran-2-yloxypropynyl) -17ss-acetoxyestra-4,9 (10), 11-triene, 3ss-tetrahydropyran-2 -yloxy-6,6-difluoro-17α - (3-tetrahydropyran-2-yloxy-propynyl) 17ss-propionyloxyestr-4-ene, 3ss-tetrahydrofuran-2-yloxy-17α - (3-tetrahydropyran-2-yloxypropynyl ) 17ss-propionyloxyöstra-4,9 (10), 11-triene, 3ss-tetrahydropyran-2-yloxy-6,6-difluoro-17?
; - (3-tetrahydropyran-2-yloxy-propynyl) 17ss-propionyloxyandrost-4-en, 3ss-tetrahydrofuran-2-yloxy-17α - (3-tetrahydropyran-2-yloxypropynyl) 17ss-propionyloxyöstra-4.9 (10 ), 11-triene, 3ss-tetrahydrofuran-2-yloxy-6,6-difluoro-17α - (3-tetrahydropyran-2-yloxy-propionyl) 17ss-caproyloxyöstr-4-en, 3i3-tetrahydrofuran-2 -yloxy- 17 a- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropynyl) - 17ss-caproyloxyöstr-4,9 (10), 11-triene, 3ss-tetrahydropyran-2 -yloxy-6,6-difluoro-1 7a- (3-tetrahydropyran- 2 -yloxy-propynyl) 17ss-capropyloxyandrost-4-ene, 3ss-tetrahydrofuran-2-yloxy-17α - (3-tetrahydropyran-2-yloxypropynyl) 17ss-caproyloxyöstra-4,9 (10), 11-triene etc.
as well as the corresponding 17α- (3-halopropynyl), 17α- (3-methylsulfonyloxy-propynyl) and 17a- (3-p-tolylsulfonyloxypropynyl) compounds.
Attempt 12
3ss-Acetoxy-6,6-difluorostr-4-en-17-one and 3ss-Acetoxy Östra-4,9 (10), 11-trien-17-one were prepared according to the above procedure to prepare 3ss-Acetoxy-6 , 6-difluoro-17a-ethinylestr-4-en-17-ol and 3ss-acetoxy-17α-ethinylestr-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol.
These derivatives were then etherified to provide the corresponding 3ss-acetoxy-6,6-difluoro-17α-ethinyl-17ss-tetrahydropyran-2-yloxyostr-4-ene, 3ss-acetoxy-17α-ethinyl-17ss-tetrahydropyran-2 -yloxyöstra-4,9 (10), 11-triene, 3ss-acetoxy-6,6-difluoro-17α-ethinyl-17ss-tetrahydrofuran-2-yloxyöstr-4-en and 3ss-acetoxy-17α-ethinyl- 17ss-tetrahydrofuran-2-yloxyestra-4,9 (10), 11-triene.
The above procedures can also be carried out with the other 3P starting acylates described above.
Example I.
A suspension of 5 g of lithium aluminum hydride in 100 cc of dry ether was heated to reflux for 1 hour, then cooled to room temperature and, while stirring, dropwise with 5 g of 3-ethoxy-1 7a- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropinyl) -östra-3, 5-dien-17ss-ol treated in 100 ccm dry ether. The reaction mixture was refluxed with stirring for 2.5 hours. The excess reagent was then decomposed at 0OC with acetone and a saturated sodium sulfate solution and solid sodium sulfate. It was then filtered, washed with methylene chloride and evaporated to dryness; in this way 3-ethoxy-l 7a-propadienylöstra-3 .5-dien-17 P-ol was obtained. which was hydrolyzed at room temperature for 15 minutes with HCl in methanol (100 ccm).
It was poured into ice water, extracted with methylene chloride, washed with water, dried and evaporated to dryness; this gave 17a-propadienylöstr-4-en-17ss-ol-3-one which was purified with a prepared chromatoplate (preparative chormatoplate) in a 40/60 system of ethylene acetate / hexane.
Example 2
A mixture of 1 g of 17 - (3-tetrahydropyran-2 yloxypropynyl) -Östra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol-3-one, 25 cc of dry benzene, 5 cc of ethylene glycol and 50 mg of p toluenesulphonic acid monohydrate was refluxed for 16 hours using a water separator. The reaction mixture was then washed with aqueous sodium bicarbonate solution and with water, dried and evaporated to dryness to give the 3,3-ethylenedioxy-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropynyl) -Östra-4,9 (10), 11- trien-17ss-ol, which was recrystallized from acetone / hexane.
A solution of 1 g of 3,3-ethylenedioxy-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropynyl) -estra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol in 50 cc of tetrahydrofuran was obtained within 30 Minutes with stirring to a suspension of 1 g of lithium aluminum hydride in 50 cc of anhydrous tetrahydrofuran and this mixture is heated to reflux for 2 hours. 5 cc of ethyl acetate and 7 cc of water were carefully added. Sodium sulfate was then added, the mixture was filtered and the solid thus obtained was washed with hot ethyl acetate. The combined organic solutions were evaporated to give 3,3-ethylenedioxy-17α-propadienylöstra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol, which can be further purified by recrystallization from acetone-hexane.
A mixture of 0.5 g of 3,3-ethylenedioxy-17α-propienylestra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol in 30 cc of acetome and 50 mg of p-toluenesulfonic acid was left to stand at room temperature for 15 hours, then poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extracts were washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue was triturated with ether to give 17α-propadienylöstra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol-3-one, which was recrystallized from acetone / hexane.
In a similar manner the following compounds were prepared: 17a-propadienyl-18-methylestra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol-3-one.
17a-propadienyl-17ss-acetoxy-18-methylestra-4,9 (10), 11-trien-3-one and 17α-propadienyl-17ss-acetoxyestra-4,9 (10), 11-trien-3-one .
Example 3
1 g of lithium di (2-methoxyethoxy) aluminum hydride was dispersed in 50 cc of diethylene glycol methyl ether at room temperature. A steroid solution of 1 g of 3-methoxy-17a- (3-p-tolylsulfonyloxypropinyl) oestra-1,3,5 (10) -trien-17ss-ol in 50 cc of diethylene glycol methyl ether was added to the hydride dispersion. The addition was carried out intermittently with stirring at room temperature over a period of about 30 minutes. Thereafter, the resulting mixture was heated to the boiling point and refluxed for about 2 hours. Then 5 cc of ethyl acetate were carefully added to the reaction mixture and then 2 cc of water. Sodium sulfate was then added to the mixture obtained and this was filtered. The collected solid was washed with hot ethyl acetate.
The organic solutions were combined and evaporated to give 3-methoxy-17a-propadienylöstra-1,3,5 (10) -trien-17ss-ol, which can be further purified by recrystallization from acetone / hexane.
When repeating the above process, but with work-up according to Example 1, i. H. decomposition of the reagent at 0OC gave 3-methoxy-17-propadienylö-stra-1,3,5 (10) -trien-17ss-ol.
Example 4
A solution of 1 g of 6,6-difluoro-17a- (3-fluoropropynyl) oestr-4-en-17ss-ol-3-one in 50 cc of tetrahydrofuran was stirred into a suspension of 1 g of aluminum hydride in 50 cc of diethyl ether were added and this mixture was refluxed for 2 hours. 5 cc of ethyl acetate and 2 cc of water were carefully added to the mixture. Sodium sulfate was then added, the mixture was filtered and the solid thus collected was washed with hot ethyl acetate. The combined organic solutions were evaporated and gave 6,6-difluoro-17-propadienylestr-4-en-3ss, 17ss-diol, which can be further purified by recrystallization from acetone or hexane.
Repetition of the above procedure using 6,6-difluoro-17α- (3-tetrahydropyran-2 yloxypropynyl) oestr-4-en-17ss-ol-3-one as starting material gave the same results.
1 g of 6,6-difluoro-17a-propadienylöstr-4-en-3-ss, 17ss-diol in 100 cc of chloroform which has been distilled over calcium chloride was stirred for 18 hours at room temperature with 10 g of freshly precipitated manganese dioxide. Then the inorganic material was filtered off and washed with hot chloroform; the combined filtrate and washing materials were evaporated to give 6,6-difluoro-17a-propadie nvlöstr-4-en-17-ol-3-one, which can be further purified by recrystallization from acetone, hexane.
Example 5
A solution of 1 g of 17a- (3-bromopropynyl) -estr-5 (10) en-17ss-ol-3-one in 50 cc of tetrahydrofuran was stirred within 30 minutes to a suspension of 1 g of lithium di (2- methoxyethoxy) aluminum hydride in 50 cc of anhydrous tetrahydrofuran was added and this mixture was refluxed for 2 hours. 5 cc of ethyl acetate and 2 cc of water were carefully added.
Sodium sulfate was then added, the mixture was filtered and the solid thus obtained was washed with hot ethyl acetate. The combined organic solutions were evaporated to give 17a-propadienylestr-5 (10) -en-3 8-17 (3-diol which can be further purified by recrystallization from acetone / hexane.
Oxidation gives 17a-propadienylöstr-5. (10) -en-17ss-ol-3-one as a product.
Example 6
A solution of 1 g of 17α- (3-chloropropynyl) -17ss-hydroxy-oestr-4-en-3-one in 50 cc of tetrahydrofuran was stirred within 30 minutes to a suspension of 1 g of lithium aluminum hydride in 50 cc of anhydrous tetrahydrofuran added and this mixture heated to reflux for 2 hours. To this end, 5 cc of ethyl acetate and 2 cc of water were carefully added. Sodium sulfate was then added, the mixture was filtered and the solid thus obtained was washed with hot ethyl acetate. The combined organic solutions were evaporated and gave 17α-propadienylestr-4-en 3ss, 17ss-diol, which can be further purified by recrystallization from acetone / hexane.
A solution of 6 g of 17a-propadienyl-oestr-4-en-3B, 17B-diol in 120 cc of pyridine was added to a mixture of 6 g of chromium trioxide in 20 cc of pyridine, the reaction mixture was left to stand for 15 hours at room temperature and diluted with ethyl acetate and filtered through Celite diatomaceous earth. The filtrate was washed well with water, dried and evaporated to dryness to give 17a-propadienylöstr-4-en-17ss-ol-3-one, which can be further purified by recrystallization from acetone / hexane.
Example 7 to 17
According to the invention, the following processes were carried out:
17α- (3-methylsulfonyloxypropynyl) -17ss-acetoxy-18-methylöstra-4,9 (10), 11-trien-3-one gave 17a-propadienyl-17ss-acetoxy-18-methylöstra-4,9 ( 10), 11-trien-3-one as a product.
17α- (3-chloropropynyl) -18-ethylestr-4-en-17ss-ol-3-one gave 17α- (3-chloropropynyl) -18-ethylestr-4-en-17ss-ol-3- on as a product.
From 17a- (3-fluoropropynyl) - 17ss-tetrahydrofuran-2'-yloxy-oestra-1, 3,5 (10) -trien-3-ol, 17a-propadienyl-17ss-tetrahydrofuran-2-yloxyoestra-1 was obtained , 3,5 (10) -trien-3-ol as product.
17α- (3-bromopropynyl) -17ss-propionyloxy-18-n-propyl-oestr-5 (10) -en-3-one gave 17a-propadienyl-17ss-propionyloxy-18-n-propyl oestr-5 ( 10) -en-3-one as a product.
17a- (3-benzenesulfonyloxypropynyl) - 18-isopropyl oestra-1,3,5 (10) -triene-3,17ss-diol gave 17-propadienyl-18-isopropyloestra-1,3,5 (10) -triene -3.17 ss- diol as the product.
From 3-ethoxy-17α- (3-p-tolylsulfonyloxypropynyl) -17-p-propionyloxyestra-1,3,5 (10) -triene, 3-ethoxy-17a-propadienyl-17 (3-propionyloxyöstra, 1,3 , 5 (10) - triene as a product.
From 17α- (3-bromopropynyl) -17 p-butyryloxy-1 8-isopropyl-androst-4-en-3-one, 17a-propadienyl-17ss-butyryl-oxy-18-isopropylandrost-4-en-3 was obtained -on as a product.
17- (3-chloro-propynyl) -17-acetoxy-1 8-methylestr-4-en-3-one gave 17a-propadienyl-17B-acetoxy-18-methylestr-4-en-3-one as the product.
3-Methoxy-17α- (3-ethanesulfonyloxypropynyl) -17ss-tetrahydropyran-28-yloxy-oestr-1,3,5 (10) -triene gave 3-methoxy-17a-propadienyl-17ss-tetrahydropyran-2 / - yloxyöstra-1,3,5 (10) -triene as the product.
From 3-ethoxy-17α- (3-chloropropynyl) -estra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol, 3-ethoxy-17-propadienylöstra-4, 9 (10), 1 l- trien-17 B-ol as the product.
3B, 17B-diacetoxy-6,6-difluoro-17a-propadienylandrost-4-ene was obtained as the product from 3ss, 17ss-diacetoxy-6,6-difluoro-17a- (3-chloropropynyl) -androst-4-ene .
Following the above procedures, the following compounds were prepared: 3ss, 17ss-bis (tetrahydropyran-2'yloxy) -6,6-difluoro-17apropadienylöstr-4-en, 3ss, 17ss-bis (tetrahydropyran-2'-yloxy) - 17α-propadienyl-oestra-4,9 (10), 11-triene, 6,6-difluoro-17 -propadienyl-17ss-acetoxyestr-4-en-3-one, 17α-propadienyl-17ss-acetoxyoestra-4 , 9 (10), 11-trien-3-one, 6,6-difluoro-17a-propadienyl-17B-propionyloxyandrost-4-en-3-one, 17α-propadienyl-17ss-propionyloxyöstra4,9 (10). 11-trien-3-one 17α-propadienyl-17ss-benzoyloxyestr-4-en-3-one 17α-propadienyl-17ss-benzoyloxyestra-4,9 (10), 11-trien-3-one, 6.6 -Difluoro-17α-propadienyl-17ss-adamantoyloxyöstr-4-en-3-one, 17α-propadienyl-17ss-adamantoyloxyöstra4.9 (10), 1 1-trien-3-one.
17α-propadienyl-17ss-adamantoyloxyestr-4-en-3-one, 3ss-propionyloxy-6,6-difluoro-17α-propadienylandrost-3-en-17-ol, 3ss-propionyloxy-17α-propadienylestr-4 , 9 (10), 11-trien-17ss-ol, 3ss, 17ss-bis- (adamantoyloxy) -6,6-difluoro-17α-propadienylestr-4-ene, 3ss, 17ss-bis- (adamantoyloxy) -17α ; -propadienylöstra- 4,9 (10), 11-trien-17ss-ol, 3ss- (ss-chloropropionyloxy) -6,6-difluoro-17α-propadienyl-17ss-tetrahydrofuran-2-yloxyandrost-4-en, 3ss- (ss-chloropropionyloxy) -17? -Propadienyl-17ss-tetrahydrofuran-2-yloxy-oestr-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol, 3ss-butyryloxy-6,6-difluoro-17? -propadienyl-17ss-tetrahydropyran-2-yloxy-androst-4-ene, 3ss-butyryloxy-17?
; -propadienyl-17ss-tetrahydropyran-2-yloxyöstra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol, 3ss-tetrahydrofuran-2 -yloxy-6.6-difluoro-1 7apropadienyl-17ss-caproyloxy-östr-4- en, 3ss-tetrahydrofuran-2-yloxy-17α-propadienyl-17ss-caproyloxyestra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol, 3ss-tetrahydropyran-9-yloxy-6,6-difluoro-17α ; - propadienyl-17ss-caproyloxy-oestr-4-en, 3ss-tetrahydropyran-2-yloxy-17α-propadienyl-17ss-caproyloxyöstra-4,9 (10), 11-trien-17ss-ol, 3ss-tetrahydropyran- 2-yloxy-6,6-difluoro-17α-propadienyl-17ss-heptanoyl-oxyandrost-4-en, 3ss-tetrahydropyran-2-yloxy-17α-propadienyl-17ss-heptanoyloxy-oestr-4,9 (10) , 11-trien-17ss-ol, 3ss, 17ss-dipentanoyloxy-6,6-difluoro-17?
; - propadienylöstr-4-en and 3ss. 17ss-Dipentanoyloxy-17a-propadienylestra-4,9 (10) .1 1-trien-17ss-ol.
After the main reaction, the C-3ss is worked out as follows.
Example 18
The 3-oxo compounds were reduced by the main reaction according to the invention and gave z. E.g .: 17α-propadienylestr-4-en-3ss, 17ss-diol, 17α-propadienyl-17ss-acetoxyestr-5-en-3ss-ol, 17α-propadienyl-17ss-propionyloxyandrost-4-en-3ss- ol, 17α-propadienyl-17ss-tetrahydrofuran-2-yloxyöstr-4-en-3ss-ol, 17α-propadienyl-17ss-benzoyloxyandrost-4-en-3ss-ol, 17α-propadienyl-17ss-adamantoyloxyöstr-4 -en-3ss-ol, 6,6-difluoro-17α-propadienyl-str-4-en-3ss, 17ss-diol, 17α-propadienylestr-4,9 (10), 11-triene-3ss, 17ss- diol, 6,6, difluoro-17? -propadienyl-17ss- (ss-chloropropionyloxy) -androst-4-en-3ss-ol and 17?
; -Propadienyl-17ss- (ss-chloropropionyloxy) estra-4,9 (107), 1 1-trien-3ss-ol,
Example 19 2 cc of dihydropyran was added to a solution of 1 g of 17α-propadienyl-17ss-caproyl-oxyandrost-4-en-3ss-ol in 15 cc of benzene. About 1 cc was distilled off to remove moisture; 0.4 g of p-toluenesulfonyl chloride was added to the cooled solution. This mixture was left to stand at room temperature for 4 days. then washed with aqueous sodium carbonate solution and with water, dried and evaporated. The residue was chromatographed on neutral alumina, eluting with hexane.
Thus there was obtained 3ss-tetrahydropyran-2 @ yloxy-17α-propadienyl-17ss-ca-proyloxyandrost-4-ene, which was recrystallized from pentane.
90 cc of dihydrofuran was added to a solution of 1 g of 17? -Propadienylandrost-4-en-3ss, 17ss-diol in 20 cc of benzene. 5 cc was distilled off to remove moisture, then the mixture was allowed to cool to room temperature. 0.2 g of freshly purified p-toluenesulfonyl chloride was added to the cooled mixture, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours and then poured into an excess of a 5 N aqueous sodium bicarbonate solution. The product was extracted with ethyl acetate, the organic solution washed neutral with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure.
The oily residue crystallized upon addition of ether to give 3 (3,17P-bis- (tetrahydrofuran-3-vloxv) -17α-propadienylandrost-4-ene.
In a similar way, the Tetrahvdropvranyl- and Tetrahydrofuranyläther of the invention 17a-Propadienylverbindungen were prepared, such as. B.
3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-17? -Propadienyl-17ss-acetoxy-18-methylandrost-4-ene, 3ss-tetrahydrofuran-2-yloxy-17α-propienyl-17ss heptanoyloxyöstr-5 (10) -en, 3ss, 17ss-Bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -17α-propadienyl-18-ethylandrost-4-ene, 3ss-tetrahydropyran-2-yloxy-17a-propadienyl-17ss-adamantoyloxy-18-methylostr-4-ene .
3ss, 17ss-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -6,6-difluoro-17α-propadienyl-18-ethyl-androst-4-ene, and 17α-propadienyl-18-ethylestra-4.9 (10). 11-trien.
Example 20
A mixture of 1 g of 17α-propadienyl-17ss-acetoxyestr-4-en-3ss-ol, 4 cc of pyridine and 2 cc of acetic anhydride was left to stand for 15 hours at room temperature, poured into ice water and the solid formed was filtered off with water washed and dried. This gave 3ss, 17ss-diacetoxy-17a-propadienylestr-4-ene, which can be further purified by recrystallization from acetone / hexane.
By using the appropriate starting compound and the usual acylating agent, the corresponding 3ss-esters of the other 17α-propadienyl products according to the invention were prepared in a similar manner. such as B.
3ss-trimethylacetoxy-17? -Propadienyl-17ss-acetoxyestr-4-ene, 3ss, 17ss-dipropionyloxy-17? -Propadienylandrost-4-ene, 3ss-butyryloxy-6,6-difluoro-17? -Propadienyl-17ss-tetrahydropyran -2-yloxy-estr-4-ene, 3ss-pentanoyloxy-17α-propadienyl-17ss-acetoxyestr-5 (10) -ene, 3ss, 17ss-bis- (benzoyloxy) -17α-propadienylandrost-4-ene.
3ss-acetoxy-6,6-difluoro-17α-propadienyl-17ss-propionyloxyandrost-4-ene and 17α-propadienyl-17ss-propionyloxyöstra-4,9 (10), 11-triene,
Example 71
The corresponding C-3-substituted derivatives of the 17a-propadienyl products of the () estrogen series were prepared by the above process using the 3 hydroxyl derivatives as starting compounds. The starting compound can after the main reaction according to the invention by customary hydrolysis of the protective group. z. B. a tetrahydropyran-2'-yloxy group, with acid hydrolysis. The 3-substituted compounds of this series prepared in this way are u. a.
3-acetoxy-17a-propadienyl-17 (3-tetrahydrofuran-2'-yloxyöstra-1,3,5 (10) -triene, 3,17ss-diacetoxy-17α-propadienyl-oestra-1,3,5 (10 ) -triene, 3,17ss-bis (benzoyloxy) -17α-propadienyl-18-ethylestra-1,3,5 (10) -triene and 3-caproyloxy-17a-propadienyl-17ss-tetrahydrofuran-2 / - yloxy-18-propylestra-1,3,5 (10) -triene.
Other 6,6, difluoro-17α-propadienyl-androst-4-enes and 17α-propadienylöstra-4,9 (10), 11-trienes prepared by the above methods are e.g. E.g .: 3ss, 17ss-diacetoxy-6,6-difluoro-17α-propadienyl-18-n-propylestr-4-ene, 3ss, 17ss-diacetoxy-17α-propadienyl-18-n-propylestr-4,9 (10), 11-triene, 3 (3,17 (3-diacetoxy-6,6-difluoro-17cc-propadienyl-1 8-methyloestra-4-ene, 3ss, 17ss-diacetoxy-17α-propadienyl-18-methyloestra -4,9 (10), 11-triene, 3ss, 17ss-diacetoxy-6,6-difluoro-17α-propadienyl-18-ethylandrost-4-en, 3ss, 17ss-diacetoxy-17α-propadienyl-18-ethylestra -4.9 (10), 11-triene, 3ss, 17ss-dipropionyloxy-6,6-difluoro-17?
; - propadienylestr-4-en, 3B, 17P-dipropionyloxy-17c (propadienylestr-4,9 (10), 11-triene, 3ss, 17ss-dipropionyloxy-6,6-difluoro-17α-propadienyl-18-methylandrost- 4-en, 3P.17B-dipropionyloxy-17c (-propadienyl-18-methylestra-4,9 (10), 1 1-triene, 3 (317 ss-bis (tetrahydropyran-2 yloxy) -6,6-difluoro) - 17a-propadienyl-18-isopropyl-oestr-4-en, 3 (317 (3-bis (tetrahydropyran-2 yloxy) - 17a-propadienyl-18-isopropyl oestr-4,9 (10), 11-triene, 3ss , 17ss-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6,6-difluoro-17α-propadienylandrost-4-ene, 3ss, 17ss-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -17α;
; - propadienylöstra-4,9 (10), 11-triene, 3ss, 17ss-bis (tetrahydrofuran-2-yloxy) -6,6-difluoro-17α-propadienyl-18-ethyl-androst-4-en, 313,17B-bis (tetrahydrofuran-7 -yloxy) -17-propadienyl-18-ethylestra-4,9 (10), 11-triene, 3P.17ss-bis (tetrahydrofuran-2 -yloxy) -6,6 -difluoro-1 7-propadienyloestra-4-en, 3ss, 17ss-bis- (tetrahydrofuran-2-yloxy) -17α-propadienyloestra-4,9 (10) 11-triene, 6,6-difluoro-17cc-propadienyl -17B- propionyloxyöstr-4-en-3-one, 17a-propadienyl- 17ss-propionyloxyöstra-4,9 (10), 11-triene,
6,6-Difluoro-17? -Propadienyl-17ss-butyryloxyandrost-4-en-3-one,
17a-propadienyl-17 (3-butyryloxyöstra4,9 (10), 11-trien-3-one, 6,6-difluoro-17α-propadienyl-17ss-pentanoyloxyöstr-4-en-3-one,
17?
; -Propadienyl-17ss-pentanoyloxyöstra-4,9 (10), 11-triene,
6,6-difluoro-17α-propadienyl-17ss-hexanoyloxyestr-4-en-3-one, 17α-propadienyl-17ss-hexanoyloxyestra-4,9 (10), 11-trien-3-one, 6.6 -Difluoro-17α-propadienyl-17ss- heptanoyloxyandrost-4-en-3-one, 17a-propadienyl-17ss-heptanoyloxyöstra-4,9 (10), 11-triene, 6,6-difluoro-17α-propadienyl- 17ss-caproyloxyandrost-4-en-3-one, 17a-propadienyl-17ss-caproyloxyöstra-4,9 (10), 11-triene, 6.6-difluoro-17?
; -propadienyl-17ss-benzoyloxyöstr-4-en-3-one,
17a-propadienyl-17ss-benzoyloxyöstra-4,9 (10), 11-trien-3-one, 6,6-difluoro-17a-propadienyl-17B-adamantoyloxyandrost-4-en-3-one,
17a-Propadienyl-17 (3-adamantoyloxyöstra- 4,9 (10), 1 1-trien-3-one, 6,6-difluoro-17cr-propadienyl-17B- (ss-chloropropionyloxy) -östr-4-en- 3-one, 17α-propadienyl-17ss- (ss-chloropropionyloxy) -estra-4,9 (10), 11-trien-3-one, 6,6-difluoro-17α-propadienyl-17s-trimethylacetoxyestr-4-ene -3-one, 17α-propadienyl-17ss-trimethylacetoxyestra-4,9 (10), 11-trien-3-one, 6,6-difluoro-17α-propadienyl-18methylestr-4-en-17 (3- ol-3-one, 17a-propadienyl-18-methylöstra-4,9 (10), 11 -trien-3-one, 6,6-difluoro-17α-propadienyl-17ss-acetoxy-18-methylöstr-4- en-3-one, 17?
; -Propadienyl-17ss-acetoxy-18-methylestr-4,9 (10), 11-trien-3-one, 6,6-difluoro-17a-propadienyl-17 (S-acetoxyestr-4-en-3-one and 17α-propadienyl-17ss-acetoxyestra-4,9 (10), 11-trien-3-one.