DE702769C

DE702769C - Verfahren zur Herstellung von Phosphorsaeureestern des Dithymols und Dihalogendithymols

Info

Publication number: DE702769C
Application number: DE1937A0084621
Authority: DE
Inventors: Buichiro Ayukawa
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1937-10-24
Filing date: 1937-10-24
Publication date: 1941-02-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Phosphorsäureestem des Dithymols und Dihalogendithymols Das vorliegende Verfahren besteht darin, daß man Phosphoroxychlorid mit Dithymol, Dichlordithymol oder Dibromdithymol umsetzt und (nach Entfernung des Überschusses an Phosphoroxychlorid) Alkalicarbonat oder Alkalihydroxyd auf das gebildete Dithymyldiphosphoroxychlorid bzw. Dihalogendithymyldiphosphoroxychlorid einwirken läßt. Die so erhaltenen Verbindungen sind Heilmittel, die keine Nebenwirkungen besitzen undeine sterilisierende Wirkung auf Tuberkelbazillen an den Tuberkelherden ausüben. Sie werden nämlich durch katalytische Wirkungen der verschiedenen Organphosphatasen und Wasserstoffionen hydrolysiert, so daß Dithymol und Dihalogendithymol freigesetzt werden, welche eine starke sterilisierende Wirkung auf Tuberkelbazillen im lebenden Körper haben.
Es ist bekannt, daß Chlorthymol und Jodthymol eine sehr starke sterilisierende Wirkung auf Tuberkelbazillen ausüben. Dithymol und Dihalogendithymol, nämlich Dichlordithymol und Dibromdithymol, besitzen aber nicht nur eine weit stärkere sterilisierende Wirkung als Chlorthymol und Jodthymol, sondern haben auch beinahe völlig ihren toxischen Charakter für den menschlichen Körper verloren. Sie sind in Wasser unlöslich, und wenn sie als solche peroral oder durch Injektion verabreicht werden, so verwandeln sie sich in Glukuronsäureester und gehen in den Urin. Dieser Ester ist aber ,jeder sterilisierenden Wirkung bar und für therapeutische Behandlung wertlos.
Wenn dagegen Dithymol und Dihalogendithymol in die Vene als Ester der Phosphorsäure eingespritzt werden, so werden sie durch die in den Zellen gewisser Organe, wie der Lunge, Niere, Leber usw., vorhandene Organphosphatase und die in den Knochenzellen vorhandene Knochenphosphatase leicht hydrolysiert und setzen Dithymol und Dihalogendithymol frei. Ferner werden sie sehr leicht durch die katalytische Wirkung der Wasserstoffionen an den entzündeten Stellen des Krankheitsherdes, der immer saure Reaktion zeigt, hydrolysiert und spalten dann ebenfalls Dithymol und Dihalogendithyniol ab, so daß eine abtötende sterilisierende Wirkung auf die Tuberkelbazillen an den entzündeten Stellen der Krankheitsherde ausgeübt wird. Die abgetöteten Bazillen sind harmlos und wirken als Autovaccine; sie fördern die Widerstandsfähigkeit des lebenden Körpers, und man erhält daher gute Wirkung auf die Heilung der Tuberkulose verschiedener Organe und Knochen, wie durch Tier- und klinische Experimente nachgewiesen werden konnte.
Die Tatsache, daß Dithymol und Dihalogendithymol eine stärkere sterilisierende Wirkung als Chlorthymol und Jodthymol haben, läßt sich leicht aus ihrer bedeutend höheren Lipoidlöslichkeit erklären. Dithymyldiphosphat und Dihalogendithyinyldiphospliat sind neue Verbindungen, die bisher nicht synthetisch hergestellt wurden. Nach den angestellten Versuchen haben sie nicht nur eine merkenswerte Wirkung auf die Erholung von verschiedenen Arten tuberkulöser Erkrankungen, sondern zeitigten auch den Erfolg der Heilung vieler tuberkulöser Patienten. Beispiele r. .loo g Phosplioroxyclilorid werden zu 300g Dithymol zugegeben, und die Mischung ,wird unter Rückfluß gekocht.
Die Reaktion ist binnen 24. Stunden beendet, und es entsteht dann keine gasförmige Chlorwasserstoftsäure mehr. Das so erhaltene Dithymyldiphosplioroxy chlorid der Formel wird unter o° abgekühlt und unter Zusatz von Eis und Wasser gerührt. Dabei zersetzt sich der überschuß an Phosplioroxyclilorid in Salzsäure und Phosphorsäure in Gestalt einer wäßrigen Lösung, und das Dithymyldiphosphoroxychlorid fällt als weißes Pulver aus. Dieses Pulver wird gut finit Wasser gewaschen, bis es keine saure Reaktion mehr zeigt. Es ist ungeachtet der Tatsache, daß es ein Säurechlorid ist, gegen Wasser sehr stabil und außerdem in ihm unlöslich, so daß es bei dem Waschen mit Wasser nicht gelöst wird. Wenn man es unter Vakuum trocknet und wägt, so ist die Ausbeute 525 g, was mit dem theoretisch zu erwartenden Wert nahezu übereinstimmt.
Das so erhaltene Dithymyldiphosphoroxychlorid wird unter Zugabe von 4509 wasserfreiem Natriumcarbonat und 2 1 Wasser erwärmt. Dabei entsteht das Natriumsalz der Ditliymyldiphosphorsäure der Formel das mit Wasser eine durchsichtige Lösung ergibt. Diese Lösung wird eingedampft und das Natriumsalz nach Trocknen mit 6o0'oigem Alkohol extrahiert und gekühlt. Man erhält grobe Kristalle. Diese werden aus 6o0'oigem Alkohol umkristallisiert, wodurch man farb-und geruchlose nadelförmige Kristalle von seidenartigem Glanz und bitterem Geschmack erhält. Die Ausbeute ist 67og, was 8o0;0 des theoretischen Wertes entspricht.
Die Kristalle lösen sich leicht in Wasser und zeigen eine schwach alkalische Reaktion gegen Lackmus; ferner bilden sie mit Ionen der Alkalierdmetalle und Schwermetalle wasserunlösliche Salze. Sie sind nahezu unlöslich in reinem Äthylalkohol, reinem Methylalkohol, wasserfreiem Aceton, Äther, Petroläther, Chloroform und Benzol. Aus verdünntem Äthylalkohol, Methylalkohol und Aceton lassen sie sich umkristallisieren. Sie zersetzen sich bei 220 bis 26o° unter brauner Färbung.
Läßt man ihre wäßrige Lösung bei 37- nach Zusatz einer aus Lunge, Niere, Leber und Knochen mit physiologischen Kochsalzlösungen extrahierten Lösung ; Pliosphataseextrakt) stehen, so bilden sie sehr leicht Dithymol und freie Phosphorsäure infolge der hydrolytischen Spaltung durch Organphosphatase.
z. Benutzt man statt des Dithymols im Beispiel t Dichlordithymol der Formel C3 H; (C H3) (0 H) (Cl) . C,; H . C,; H . (C1) (O H) (C H3) C3 H; so erhält man das entsprechende Dichlorditliy-niy-ldipliosplioroxychlorid und aus diesem das Natriumsalz der Dichlordithymyldipliosphorsäure. Wenn man Dibromdithymol verwendet, so ergibt sich entsprechend Dibromdithymyldiphosphoroxychlorid bzw. das Natriumsalz der Dibromdithymyldiphosphorsäur e.
3. Wenn in den Beispielen r und z Kaliumcarbonat oder Ammoniumcarbonat an Stelle von Natriumcarbonat benutzt wird, so erhält man die entsprechenden Kalium- oder Ammoniumsalze. Statt der Carbonate können auch Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Ammoniak verwendet werden.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Phosphorsäureestern des Dithymols und Dihalogendithymols, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosphoroxychlorid mit Dithymol, Dichlordithymol oder Dibromdithymol umsetzt und auf die so erhaltenen Verbindungen ein Alkalicarbonat oder Alkalihydr oxyd einwirken läßt.