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Verfahren zur Darstellung von Nebennierenrinden-Präparaten, die frei von 1- (3, 4-DioxYllhenil) - 2-methylaminoäthanol-l sind.
Bekanntlich enthalten die Nebennierenrinde und die aus ihr gewonnenen Präparate neben dem Nebennierenrindenhormon noch nennenswerte Mengen des Markhormons 1- (3, 4-Dioxyphenyl)-2- methylaminoäthanol-1. Für die therapeutische Verwendbarkeit von Nebennierenrinden-Präparaten ist die Entfernung von Dioxyphenyl-methylaminoäthanol wegen seiner äusserst starken physiologischen Wirkung unbedingt erforderlich. Man hat bereits vorgeschlagen, das Dioxyphenyl-methylaminoäthanol auf oxydativem Wege, z. B. mit Kaliumpermanganat oder Wasserstoffsuperoxyd, zu zerstören, doch sind diese Verfahren umständlich und mit grossen Verlusten an Nebennierenrindenhormon verbunden.
Es wurde nun gefunden, dass es auf einfache Weise gelingt, Präparate der Nebennierenrinde zu gewinnen, welche frei von Dioxyphenyl-methylaminoäthanol sind, wenn man die Nebennierenrinde als solche oder in Form ihrer Präparate (Pulver, Extrakte usw.) einer kurzfristigen Einwirkung von Formaldehyd oder Formaldehyd abspaltenden Verbindungen, wie Formaldehyd-Bisulfid, Formaldehyd-
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physiologisch inaktive Form übergeführt. Diese Inaktivierung gelingt bei schwach alkalischer neutraler oder schwachsaurer Reaktion am besten und schnellsten in einer schwach ammoniak-alkalischen oder bicarbonatalkalischen Reaktion. Das Verfahren kann z. B. in der Weise ausgeführt werden, dass man Nebennierenrindenbrei mit kleinen Mengen Formaldehyd vermischt und nach einigem Stehen den Über- schuss von Formaldehyd mit Ammoniak zerstört.
Das so gewonnene Produkt kann auf Trockensubstanz oder andere Nebennierenrinden-Präparate verarbeitet werden. Mit gleichem Erfolge lässt sich auch Nebennierenrindenpulver dem Verfahren der Anmeldung unterwerfen. Man kann in diesem Falle so vorgehen, dass man das Pulver mit Wasser zu einem Brei anschlämmt und den Brei mit Formaldehyd behandelt.
Es genügt aber auch, das Drüsenpulver unmittelbar den Dämpfen von Formaldehyd auszusetzen, um nach Entfernen der letzten Formaldehydspuren mit Ammoniakdämpfen und nachfolgender Extraktion Extrakte, die frei von Dioxyphenyl-methylaminoäthanol sind, zu erhalten. Der verwendete Formaldehyd wird zweckmässig in einem mässigen Überschuss, berechnet auf das in der Nebennierenrinde enthaltene Dioxyphenyl-methylaminoäthanol, angewandt.
Wie festgestellt wurde, wirkt ein Überschuss an Formaldehyd unter den bei dem Verfahren in Betracht kommenden Bedingungen nicht zerstörend auf das Nebennierenrindenhormon ein. Die Dauer der Umsetzung ist verschieden, sie beträgt bei Lösungen etwa 15 bis 30 Minuten, bei Pulvern 2-3 Stunden ; man kann ihr Ende dadurch feststellen, dass man untersucht, ob das Präparat keine blutdrucksteigernde Wirkung mehr besitzt. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden.
Führt man das Verfahren mit Extrakten der Nebennierenrinde aus, so verfährt man zweckmässig so, dass man nur so lange Formaldehydlösung hinzugibt, bis alles Dioxyphenyl-methylaminoäthanol eben gebunden ist. Auf diese Weise vermeidet man die nachträgliche Entfernung von überschüssigem Formaldehyd. In gleicher Weise lassen sich durch andere bekannte Methoden hergestellte Extrakte aus Nebennierenrinde vom vorhandenen Dioxyphenyl-methylaminoäthanol ohne Verlust der Wirksamkeit befreien.
Wie weiter festgestellt wurde, lässt sich das Verfahren auch auf die gesamte Nebenniere anwenden. da nicht nur das in der Nebennierenrinde enthaltene, sondern auch das gesamte im Mark enthaltene Dioxyphenyl-methylaminoäthanol durch die Behandlung mit Formaldehyd zerstört bzw. inaktiviert wird. Die Möglichkeit dieser Massnahme ist auch besonders deswegen sehr wichtig, weil sie die Abpräparierung der Nebennierenrinde vom Mark überflüssig macht.
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Wie festgestellt wurde, lassen sich mit gleichem Erfolge statt Formaldehyd Formaldehyd abspaltende Verbindungen, wie Formaldehyd-Bisulfit, Formaldehydsulfoxylat u. a., verwenden.
Es ist ausserordentlich überraschend, dass es nach dem Verfahren gelingt, NebennierenrindenPräparate, die frei von Dioxyphenyl-methylaminoäthanol sind, zu gewinnen, da das Nebennierenrindenhormon allgemein als eine zersetzliche Substanz bekannt ist. Da ferner der Formaldehyd bekanntlich mit Eiweisstoffen reagiert, so musste man erwarten, dass der Formaldehyd zunächst oder grösstenteils mit dem in der Nebennierenrinde in grosser Menge vorhandenen Eiweiss reagieren würde.
Da der aus Dioxyphenyl-methylaminoäthanol und Formaldehyd entstehende Reaktionskörper so gut wie unwirksam ist, bedeutet es für die Therapie einen grossen Fortschritt, auf einfache Weise Neben- nierenrinden-Präparate darstellen zu können, welchen die giftige Wirkung des Dioxyphenyl-methylaminoäthanols fehlt.
Die nach dem Verfahren erhaltenen Nebennierenrinden-Präparate können gegebenenfalls weiter gereinigt werden.
Beispiele :
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