Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Bis[(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)äthanol]di- amin-derivate der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Bis[(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenol)äthanol]diamin-derivaten der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin n obige Bedeutung besitzt, R1 Wasserstoff oder Benzyl bedeutet und R2 für Benzyl steht, hydriert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Die erfindungsgemässe Hydrierung kann z. B. in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol usw. gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Essigsäure bei Temperaturen zwischen 20 und 100" und bei 1 bis 200 atm. Wasserstoffdruck durchgeführt werden.
Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen können gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel II können z. B. hergestellt werden, indem man a) Verbindungen der Formel IIIa, worin n, R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und R3 für niederes Alkyl steht, mit komplexen Metallhydriden reduziert, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa, worin n obige Bedeutung besitzt, in Verbindungen der Formel IV, worin n obige Bedeutung besitzt und R4 Methyl oder Äthyl bedeutet, die Äthergruppen in Hydroxygruppen überführt.
Die Reduktion gemäss Verfahren a) kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid erfolgen, wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt und dauert etwa 1/2 bis einige Stunden.
Das Verfahren b) kann nach an sich zur Ätherspaltung üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel IV mit Lewis-Säuren, z. B. mit Bortribromid oder Aluminiumchlorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol bei 80 bis +70 reagieren lassen, oder Verbindungen der Formel IV kurzzeitig mit starken Mineralsäuren wie z. B. mit Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, z. B. bei etwa 30 bis 100" behandeln, oder auf die Verbindungen der Formel IV Hydrochloride organischer Basen wie Anilin oder Pyridin bei erhöhter Temperatur einwirken lassen.
Verbindungen der Formel IV können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Leib, worin R3, R4 und n obige Bedeutung besitzen wie unter Verfahren a) beschrieben, reduziert.
Verbindungen der Formel III, worin R5 für Methyl, Äthyl oder Benzyl steht, R2, R3 und n obige Bedeutung besitzen, können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R5 und R3 obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel V, worin R2 und n obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Umsetzung kann z. B. so erfolgen, dass man Verbindungen der Formel VI mit einer Verbindung der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol, in einem cyclischen Äther wie Dioxan, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem Di-niederalkylamid, einer niederen aliphatischen Monocarbonsäure wie Dimethylformamid oder in Aceton vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalinietallkarbonates wie Natriumoder Kaliumkarbonat, oder einer organischen Base wie Tri äthylamin oder Pyridin bei Temperaturen von etwa 50 bis 1500 umsetzt. Die Reaktionszeit kann 1 bis 10 Stunden betragen.
Die Umsetzung lässt sich jedoch auch ohne Lösungsmittel in der Schmelze durchführen, wobei die Reaktionstemperatur zwischen etwa 80 und 200 und die Reaktionszeit zwischen etwa 1/2 und 5 Stunden betragen können.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen insbesondere bronchospasmolytische Wirkungen, wie sich in Tierversuchen zeigt. So hemmen sie an der Katze in Dosen von etwa 0,0002 bis 0,01 mg/kg intravenös injiziert den durch Histamin induzierten Bronchospasmus.
Aufgrund ihrer bronchospasmolytischen Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungen wie Bronchospasmen, z. B. Asthma bronchiale verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht p.o.
appliziert erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Zur Inhalation können Sprays, welche etwa 1% der Verbindungen der Formel I neben geeigneten Trägersubstanzen enthalten, verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsisugraden.
Beispiel Bis- (N-[2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethylphenyl) -2-hydroxy- äthyl] -2-aminoäthyl} -p-phenylen
17,4 g Bis-(N-benzyl-N- [2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethyl- phenyl)-2-hydroxyäthyl]-2-aminoäthyl}-p-phenylen werden in 350 ml Äthanol gelöst und nach Zusatz von 2,5 g Palladiumkohle bei 50 und 4 atü Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man verdünnt mit 500 ml Äthanol, erhitzt bis zum Sieden und filtriert heiss ab.
Das Filtrat engt man auf 200 ml ein, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Die Substanz wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Smp. der Titelverbindung 152 bis 154 .
Das als Ausgangsmaterial benötigte Bis-{N-benzyl-N [2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethylphenyl)-2-hydroxyäthyl] 2-aminoäthyl}-p-phenylen wird auf folgende Weise erhalten: a) 48,7 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxyphenacylbromid und 58,5 g Bis-(N-benzyl-2-aminoäthyl)-p-phenylen werden 30 Stunden bei 60 in 250 ml Methyläthylketon gerührt.
Dann kühlt man die Mischung ab, filtriert, dampft das Filtrat ein und kristallisiert das zurückbleibende Bis-[N-benzyl-N (3 -carbäthoxy-4-hydroxyphenacyl) -2-aminoäthyl] -p-phenylen aus Äthanol um, Smp. 103 bis 1060.
b) 37,1 g des vorstehend beschriebenen Produktes werden mit 9,2 g Lithiumaluminiumhydrid durch zweistündiges Erhitzen am Rückfluss mit 500 ml Tetrahydrofuran reduziert.
Man zersetzt mit wenig Wasser, filtriert ab und löst den Filterrückstand in 2N Salzsäure. Durch Zugabe von Natriumhydrogenkarbonat bringt man die Lösung auf pH 7 und extrahiert dann mit einer Mischung aus gleichen Teilen Benzol und Isobutanol. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Bis-{N-benzyl-N-[2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethylphenyl) -2-hydroxyäthyl] -2-amino- äthyl}-p-phenylen bleibt als gelbliches Harz zurück und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
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The invention relates to a process for the preparation of new bis [(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) ethanol] diamine derivatives of the formula I, in which n is an integer from 2 to 4, and their acid addition salts.
According to the invention, the new bis [(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenol) ethanol] diamine derivatives of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula II in which n is as defined above, R1 is hydrogen or benzyl and R2 is Benzyl is hydrogenated and the compounds of the formula I obtained are obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
The inventive hydrogenation can, for. B. in the presence of a catalyst, preferably a palladium catalyst in an inert solvent under the reaction conditions, e.g. B. ethyl acetate, a lower alkanol such as methanol or ethanol etc. optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or acetic acid at temperatures between 20 and 100 "and at 1 to 200 atm. Hydrogen pressure.
When the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off and the solvent is evaporated.
The compounds of the formula I can be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se. If desired, the free bases can be converted into their acid addition salts and vice versa.
The compounds of formula II can, for. B. be prepared by a) compounds of the formula IIIa, wherein n, R1 and R2 have the above meaning and R3 is lower alkyl, reduced with complex metal hydrides, or b) for the preparation of compounds of the formula IIa, wherein n has the above meaning possesses, in compounds of the formula IV in which n has the above meaning and R4 is methyl or ethyl, converts the ether groups into hydroxyl groups.
The reduction according to process a) can be carried out, for example, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, with lithium aluminum hydride or aluminum hydride, is preferably carried out at room temperature and takes about 1/2 to a few hours.
Process b) can be carried out by methods customary per se for ether cleavage. For example, the compounds of formula IV with Lewis acids, eg. B. with boron tribromide or aluminum chloride, in an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g. B. a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or carbon tetrachloride or an aromatic hydrocarbon such as toluene or benzene at 80 to +70 react, or compounds of formula IV briefly with strong mineral acids such as. B. with hydrobromic or hydroiodic acid, optionally at an elevated temperature, e.g. B. at about 30 to 100 ", or allow the compounds of formula IV hydrochlorides of organic bases such as aniline or pyridine to act at elevated temperature.
Compounds of formula IV can, for. B. be obtained by reducing compounds of the formula Leib in which R3, R4 and n have the same meaning as described under process a).
Compounds of the formula III in which R5 is methyl, ethyl or benzyl, R2, R3 and n have the above meaning, can, for. B. be obtained by reacting compounds of the formula VI in which R5 and R3 have the above meaning and X is chlorine or bromine with compounds of the formula V in which R2 and n have the above meaning.
The implementation can e.g. B. be done so that compounds of formula VI with a compound of formula V in a solvent inert under the reaction conditions, for. B. in an aromatic hydrocarbon such as toluene or benzene, in a cyclic ether such as dioxane, in a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, a di-lower alkylamide, a lower aliphatic monocarboxylic acid such as dimethylformamide or in acetone, advantageously in the presence of a basic condensing agent, e.g. B. an alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate, or an organic base such as triethylamine or pyridine at temperatures of about 50 to 1500. The reaction time can be 1 to 10 hours.
However, the reaction can also be carried out in the melt without a solvent, the reaction temperature being between about 80 and 200 and the reaction time between about 1/2 and 5 hours.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. In particular, they have bronchospasmolytic effects, as has been shown in animal experiments. In doses of about 0.0002 to 0.01 mg / kg injected intravenously in cats, they inhibit the bronchospasm induced by histamine.
Due to their bronchospasmolytic effects, the substances can be used to treat obstructive airways diseases such as bronchospasm, e.g. B. bronchial asthma can be used. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.05 to 0.15 mg / kg body weight p.o.
received applied; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form.
For larger mammals, the daily dose is around 2 to 10 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.5 to 5 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
For inhalation, sprays which contain about 1% of the compounds of the formula I in addition to suitable carrier substances can be used.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following example, which is intended to explain the invention in more detail but not restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example bis (N- [2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-aminoethyl} -p-phenylene
17.4 g of bis (N-benzyl-N- [2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) -2-hydroxyethyl] -2-aminoethyl} -p-phenylene are dissolved in 350 ml of ethanol and after addition hydrogenated by 2.5 g of palladium-carbon at 50 and 4 atmospheres hydrogen pressure until the uptake of hydrogen has ceased, diluted with 500 ml of ethanol, heated to boiling and filtered while hot.
The filtrate is concentrated to 200 ml, the reaction product crystallizing out. The substance is filtered off and recrystallized from ethanol. Title compound 152-154.
The bis- {N-benzyl-N [2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) -2-hydroxyethyl] 2-aminoethyl} -p-phenylene required as starting material is obtained in the following manner: a) 48.7 g of 3 -Carbethoxy-4-hydroxyphenacyl bromide and 58.5 g of bis (N-benzyl-2-aminoethyl) -p-phenylene are stirred for 30 hours at 60 in 250 ml of methyl ethyl ketone.
The mixture is then cooled, filtered, the filtrate is evaporated and the remaining bis- [N-benzyl-N (3-carbethoxy-4-hydroxyphenacyl) -2-aminoethyl] -p-phenylene is recrystallized from ethanol, m.p. 103 until 1060.
b) 37.1 g of the product described above are reduced with 9.2 g of lithium aluminum hydride by refluxing for two hours with 500 ml of tetrahydrofuran.
It is decomposed with a little water, filtered off and the filter residue is dissolved in 2N hydrochloric acid. The solution is brought to pH 7 by adding sodium hydrogen carbonate and then extracted with a mixture of equal parts of benzene and isobutanol. The extract is dried over sodium sulfate and evaporated. The bis- {N-benzyl-N- [2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) -2-hydroxyethyl] -2-amino-ethyl} -p-phenylene remains as a yellowish resin and is processed further without purification.
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