Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Bis [(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) äthanol] diaminderivate der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Bis [(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) äthanol] diamin-derivaten der Formel 1 und ihren Säureadditionssalzen indem man Verbindungen der Formel II, worin n obige Bedeutung besitzt und R1 je Methyl, Äthyl oder Benzyl bedeutet, mit ätherspaltenden Mitteln behandelt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann nach an sich zur Ätherspaltung üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel II mit Lewis-Säuren, z. B. mit Bortribromid oder Aluminiumchlord, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol bei -80 bis +70 reagieren lassen, oder Verbindungen der Formel II kurzzeitig mit starken Mineralsäuren wie z. B. mit Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, z.
B. bei etwa 20 bis 100" behandeln, oder auf die Verbindungen der Formel II Hydrochloride organischer Basen, wie Anilin oder Pyridin, bei erhöhter Temperatur einwirken lassen.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden und können gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt werden.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man die Estergruppen in Verbindungen der Formel IIIa, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen und R2 für niederes Alkyl steht, oder Verbindungen der Formel III, worin n, R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Das Verfahren kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimetho xyäthan mit Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid ausgeführt werden.
Verbindungen der Formel III können z. B. erhalten werden. indem man Verbindungen der Formel V, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel IV, worin n obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Umsetzung kann z. B. so erfolgen, dass man Verbindungen der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol in einem cyclischen Äther wie Dioxan, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem Diniederalkylamid, einer niederen aliphatischen Monocarbonsäure wie Dimethylformamid oder in Aceton vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin bei Temperaturen von etwa 50 bis 1500 umsetzt.
Die Reaktionszeit kann 1 bis 10 Stunden betragen. Die Umsetzung lässt sich jedoch auch ohne Lösungsmittel in der Schmelze durchführen, wobei die Reaktionstemperatur zwischen etwa 80 und 200 und die Reaktionszeit zwischen etwa 1/2 und 5 Stunden betragen können.
Verbindungen der Formel IIIa können z, B. erhalten werden, indem man a) Verbindungen der Formel III mit Natriumborhydrid auf an sich bekannte Weise reduziert oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIb, worin n und R2 obige Bedeutung besitzen und R1l Methyl oder Äthyl bedeutet, Verbindungen der Formel VI, worin R11 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der
Formel IV reduktiv umsetzt.
Das Verfahren b kann beispielsweise durch katalytische Reduktion mit Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysatoren bei 1 bis 10O Atmosphären und 20 bis 80" in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Äthanol verlaufen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen insbesondere bronchospasmolytische Wirkungen, wie sich in Tierversuchen zeigt. So hemmen sie an der Katze in Dosen von etwa 0,0002 bis 0,01 mg/kg intravenös injiziert den durch Histamin induzierten Bronchospasmus.
Aufgrund ihrer bronchospasmolytischen Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungen wie Bronchospasmen, z. B. Asthma bronchiale, verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht p.o.
appliziert erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2-bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Zur Inhalation können Sprays, welche etwa 1% der Verbindungen der Formel I neben geeigneten Trägersubstanzen enthalten, verwendet werden. Als besonders wirksam erwies sich beispielsweise das N,N' -Bis[2-(4-hydroxy-3-hydroxy- methylphenyl)- 2-hydroxyäthyl]hexamethylendiamin.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel
N,N' -Bis [2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl phenyl)äthyl]hexamethylendiamin
13,0 g N,N' -Bis [2-hydroxy-2-(3-hydroxymethyl-4-meth oxyphenyl)-äthyl]hexamethylendiamin werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und auf -75" gekühlt. 15 g Brotribromid werden in Form einer einmolaren Lösung in Methylenchlorid so langsam unter Rühren zugetropft, dass die Temperatur nicht über -70" steigt. Man lässt das Gemisch langsam auf Zimmertemperatur kommen, destilliert nach 5 Stunden das Lösungsmittel ab und erhitzt den Rückstand eine Stunde lang mit 100 ml Äthanol am Rückfluss. Nach dem Abdestillieren des Äthanols löst man den Rückstand in 100 ml Wasser und bringt mit Ammoniak auf pH 8-9. Die Titelverbindung scheidet sich langsam ab.
Man kristallisiert sie nach dem Filtrieren und Trocknen aus Äthanol/Petroläther um. Smp. 144 bis 146 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 57,2 g 3-Carbomethoxy-4-methoxyphenacylbromid und 54,0 g N,N'-Dibenzylhexamethylendiamin werden in 250 ml Methyläthylketon 2 Stunden lang am Rückfluss erwärmt.
Dann kühlt man die Mischung im Eisbad, filtriert ab und dampft das Filtrat ein. Das als öl zurückbleibende N,N'-Dibenzyl-N,N' -bis(3 -carbomethoxy-4-methoxyphenacyl)hexa- methylendiamin wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 58,3 des vorstchend beschriebenen Produkts werden mit 12,0 g Lithiumaluminiumhydrid durch zweistündiges Erhitzen am Rückfluss in 1500 ml Tetrahydrofuran reduziert.
Man zersetzt mit wenig Wasser, filtriert ab und löst den Filterrückstand in 2N Salzsäure. Durch Zusatz von Kaliumhydrogencarbonat stellt man ein pH von 8-9 ein und extrahiert den Brei erschöpfend mit Isobutanol. Die vereinigten Tetrahydrofuran- und Isobutanolextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Hierbei bleibt das N,N'-Bis [2-hydroxy-2-(3 -hydroxymethyl-4-methoxyphenyl)äthyl]- N,N'-dibenzylhexamethylendiamin als beinahe farbloses Harz zurück, das direkt weiterverarbeitet wird.
c) 30 g des vorstehend beschriebenen Produkts werden in
150 ml Äthanol gelöst und nach Zusatz von 1,0 g Palladium kohle bei 50 und 4 atü Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert den Katalysa tor ab, dampf das Filtrat ein und erhält das N,N'Bis[2-hydro xy-2-(3-hydroxymethyl-4-methoxyphenyl)äthyl]hexamethy lendiamin als farbloses Harz, das direkt weiterumgesetzt wer deti kann.
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The invention relates to a process for the preparation of new bis [(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) ethanol] diamine derivatives of the formula I, in which n is an integer from 2 to 10, and their acid addition salts.
According to the invention, the new bis [(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) ethanol] diamine derivatives of the formula 1 and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula II in which n has the above meaning and R1 is each methyl, ethyl or benzyl, treated with ether-splitting agents and the compounds of formula I obtained are obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
The process according to the invention can be carried out by methods customary per se for ether cleavage. For example, the compounds of formula II with Lewis acids, eg. B. with boron tribromide or aluminum chlorine, in an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g. B. a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or carbon tetrachloride or an aromatic hydrocarbon such as toluene or benzene at -80 to +70, or compounds of formula II briefly with strong mineral acids such as. B. with hydrobromic or hydroiodic acid, optionally at an elevated temperature, e.g.
B. at about 20 to 100 ", or treat the compounds of formula II hydrochlorides of organic bases, such as aniline or pyridine, at elevated temperature.
The compounds of the formula I can be isolated and purified from the reaction mixture in a manner known per se and, if desired, can be converted into their acid addition salts.
The compounds of the formula II can be obtained by reducing the ester groups in compounds of the formula IIIa in which R1 and n have the above meaning and R2 stands for lower alkyl, or compounds of the formula III in which n, R1 and R2 have the above meaning .
The process can be carried out, for example, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, Dimetho xyäthan with lithium aluminum hydride or aluminum hydride.
Compounds of formula III can, for. B. can be obtained. by reacting compounds of the formula V in which R1 and R2 have the above meaning and X is chlorine or bromine with compounds of the formula IV in which n has the above meaning.
The implementation can e.g. B. be done so that compounds of formula IV with a compound of formula V in a solvent inert under the reaction conditions, for. B. in an aromatic hydrocarbon such as toluene or benzene in a cyclic ether such as dioxane, in a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, a di-lower alkylamide, a lower aliphatic monocarboxylic acid such as dimethylformamide or in acetone, advantageously in the presence of a basic condensing agent, e.g. B. an alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate, or an organic base such as triethylamine or pyridine at temperatures of about 50 to 1500.
The reaction time can be 1 to 10 hours. However, the reaction can also be carried out in the melt without a solvent, the reaction temperature being between about 80 and 200 and the reaction time between about 1/2 and 5 hours.
Compounds of the formula IIIa can be obtained, for example, by a) reducing compounds of the formula III with sodium borohydride in a manner known per se or b) for the preparation of compounds of the formula IIIb, in which n and R2 have the above meanings and R1l is methyl or Ethyl means compounds of the formula VI in which R11 and R2 have the above meaning with compounds of the
Formula IV reductively implemented.
Process b can proceed, for example, by catalytic reduction with platinum, palladium or nickel catalysts at 1 to 10O atmospheres and 20 to 80 "in a solvent such as ethanol which is inert under the reaction conditions.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. In particular, they have bronchospasmolytic effects, as has been shown in animal experiments. In doses of about 0.0002 to 0.01 mg / kg injected intravenously in cats, they inhibit the bronchospasm induced by histamine.
Due to their bronchospasmolytic effects, the substances can be used to treat obstructive airways diseases such as bronchospasm, e.g. B. bronchial asthma can be used. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.05 to 0.15 mg / kg body weight p.o.
received applied; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form.
For larger mammals, the daily dose is around 2 to 10 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.5 to 5 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
For inhalation, sprays which contain about 1% of the compounds of the formula I in addition to suitable carrier substances can be used. For example, N, N'-bis [2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) -2-hydroxyethyl] hexamethylenediamine has proven to be particularly effective.
The compounds of the formula I or
their physiologically tolerable acid addition salts are administered alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically inert adjuvants.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
example
N, N '-Bis [2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl phenyl) ethyl] hexamethylene diamine
13.0 g of N, N '-bis [2-hydroxy-2- (3-hydroxymethyl-4-methoxyphenyl) ethyl] hexamethylenediamine are dissolved in 150 ml of methylene chloride and cooled to -75 ". 15 g of bread bribromide are in the form a one-molar solution in methylene chloride is slowly added dropwise with stirring that the temperature does not rise above -70 ". The mixture is allowed to slowly come to room temperature, the solvent is distilled off after 5 hours and the residue is refluxed with 100 ml of ethanol for one hour. After the ethanol has been distilled off, the residue is dissolved in 100 ml of water and brought to pH 8-9 with ammonia. The title compound slowly separates out.
After filtering and drying, they are recrystallized from ethanol / petroleum ether. M.p. 144 to 146.
The starting material can be obtained as follows: a) 57.2 g of 3-carbomethoxy-4-methoxyphenacyl bromide and 54.0 g of N, N'-dibenzylhexamethylenediamine are refluxed in 250 ml of methyl ethyl ketone for 2 hours.
The mixture is then cooled in an ice bath, filtered off and the filtrate is evaporated. The N, N'-dibenzyl-N, N'-bis (3-carbomethoxy-4-methoxyphenacyl) hexamethylene diamine remaining as an oil is processed further without purification.
b) 58.3 of the above-described product are reduced with 12.0 g of lithium aluminum hydride by refluxing for two hours in 1500 ml of tetrahydrofuran.
It is decomposed with a little water, filtered off and the filter residue is dissolved in 2N hydrochloric acid. A pH of 8-9 is set by adding potassium hydrogen carbonate and the paste is extracted exhaustively with isobutanol. The combined tetrahydrofuran and isobutanol extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. The N, N'-bis [2-hydroxy-2- (3-hydroxymethyl-4-methoxyphenyl) ethyl] - N, N'-dibenzylhexamethylenediamine remains as an almost colorless resin, which is directly processed.
c) 30 g of the product described above are in
Dissolved 150 ml of ethanol and, after adding 1.0 g of palladium carbon, hydrogenated at 50 and 4 atmospheres of hydrogen pressure until the hydrogen uptake ceased. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated and the N, N'Bis [2-hydroxy-2- (3-hydroxymethyl-4-methoxyphenyl) ethyl] hexamethylenediamine is obtained as a colorless resin which can be further reacted directly .
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