Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Bis [(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) äthanol] diaminderivate der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Bis [(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) äthanol] diamin-derivaten der Formel 1 und ihren Säureadditionssalzen indem man Verbindungen der Formel II, worin n obige Bedeutung besitzt und R1 je Methyl, Äthyl oder Benzyl bedeutet, mit ätherspaltenden Mitteln behandelt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann nach an sich zur Ätherspaltung üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel II mit Lewis-Säuren, z. B. mit Bortribromid oder Aluminiumchlord, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol bei -80 bis +70 reagieren lassen, oder Verbindungen der Formel II kurzzeitig mit starken Mineralsäuren wie z. B. mit Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, z.
B. bei etwa 20 bis 100" behandeln, oder auf die Verbindungen der Formel II Hydrochloride organischer Basen, wie Anilin oder Pyridin, bei erhöhter Temperatur einwirken lassen.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden und können gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt werden.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man die Estergruppen in Verbindungen der Formel IIIa, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen und R2 für niederes Alkyl steht, oder Verbindungen der Formel III, worin n, R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Das Verfahren kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimetho xyäthan mit Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid ausgeführt werden.
Verbindungen der Formel III können z. B. erhalten werden. indem man Verbindungen der Formel V, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel IV, worin n obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Umsetzung kann z. B. so erfolgen, dass man Verbindungen der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol in einem cyclischen Äther wie Dioxan, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem Diniederalkylamid, einer niederen aliphatischen Monocarbonsäure wie Dimethylformamid oder in Aceton vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin bei Temperaturen von etwa 50 bis 1500 umsetzt.
Die Reaktionszeit kann 1 bis 10 Stunden betragen. Die Umsetzung lässt sich jedoch auch ohne Lösungsmittel in der Schmelze durchführen, wobei die Reaktionstemperatur zwischen etwa 80 und 200 und die Reaktionszeit zwischen etwa 1/2 und 5 Stunden betragen können.
Verbindungen der Formel IIIa können z, B. erhalten werden, indem man a) Verbindungen der Formel III mit Natriumborhydrid auf an sich bekannte Weise reduziert oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIb, worin n und R2 obige Bedeutung besitzen und R1l Methyl oder Äthyl bedeutet, Verbindungen der Formel VI, worin R11 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der
Formel IV reduktiv umsetzt.
Das Verfahren b kann beispielsweise durch katalytische Reduktion mit Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysatoren bei 1 bis 10O Atmosphären und 20 bis 80" in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Äthanol verlaufen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen insbesondere bronchospasmolytische Wirkungen, wie sich in Tierversuchen zeigt. So hemmen sie an der Katze in Dosen von etwa 0,0002 bis 0,01 mg/kg intravenös injiziert den durch Histamin induzierten Bronchospasmus.
Aufgrund ihrer bronchospasmolytischen Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungen wie Bronchospasmen, z. B. Asthma bronchiale, verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht p.o.
appliziert erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2-bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Zur Inhalation können Sprays, welche etwa 1% der Verbindungen der Formel I neben geeigneten Trägersubstanzen enthalten, verwendet werden. Als besonders wirksam erwies sich beispielsweise das N,N' -Bis[2-(4-hydroxy-3-hydroxy- methylphenyl)- 2-hydroxyäthyl]hexamethylendiamin.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel
N,N' -Bis [2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl phenyl)äthyl]hexamethylendiamin
13,0 g N,N' -Bis [2-hydroxy-2-(3-hydroxymethyl-4-meth oxyphenyl)-äthyl]hexamethylendiamin werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und auf -75" gekühlt. 15 g Brotribromid werden in Form einer einmolaren Lösung in Methylenchlorid so langsam unter Rühren zugetropft, dass die Temperatur nicht über -70" steigt. Man lässt das Gemisch langsam auf Zimmertemperatur kommen, destilliert nach 5 Stunden das Lösungsmittel ab und erhitzt den Rückstand eine Stunde lang mit 100 ml Äthanol am Rückfluss. Nach dem Abdestillieren des Äthanols löst man den Rückstand in 100 ml Wasser und bringt mit Ammoniak auf pH 8-9. Die Titelverbindung scheidet sich langsam ab.
Man kristallisiert sie nach dem Filtrieren und Trocknen aus Äthanol/Petroläther um. Smp. 144 bis 146 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 57,2 g 3-Carbomethoxy-4-methoxyphenacylbromid und 54,0 g N,N'-Dibenzylhexamethylendiamin werden in 250 ml Methyläthylketon 2 Stunden lang am Rückfluss erwärmt.
Dann kühlt man die Mischung im Eisbad, filtriert ab und dampft das Filtrat ein. Das als öl zurückbleibende N,N'-Dibenzyl-N,N' -bis(3 -carbomethoxy-4-methoxyphenacyl)hexa- methylendiamin wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 58,3 des vorstchend beschriebenen Produkts werden mit 12,0 g Lithiumaluminiumhydrid durch zweistündiges Erhitzen am Rückfluss in 1500 ml Tetrahydrofuran reduziert.
Man zersetzt mit wenig Wasser, filtriert ab und löst den Filterrückstand in 2N Salzsäure. Durch Zusatz von Kaliumhydrogencarbonat stellt man ein pH von 8-9 ein und extrahiert den Brei erschöpfend mit Isobutanol. Die vereinigten Tetrahydrofuran- und Isobutanolextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Hierbei bleibt das N,N'-Bis [2-hydroxy-2-(3 -hydroxymethyl-4-methoxyphenyl)äthyl]- N,N'-dibenzylhexamethylendiamin als beinahe farbloses Harz zurück, das direkt weiterverarbeitet wird.
c) 30 g des vorstehend beschriebenen Produkts werden in
150 ml Äthanol gelöst und nach Zusatz von 1,0 g Palladium kohle bei 50 und 4 atü Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert den Katalysa tor ab, dampf das Filtrat ein und erhält das N,N'Bis[2-hydro xy-2-(3-hydroxymethyl-4-methoxyphenyl)äthyl]hexamethy lendiamin als farbloses Harz, das direkt weiterumgesetzt wer deti kann.
EMI2.1
N}{2-(cH2)n-NH2 IV
EMI3.1