Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Bis[(4-hydroxy-3 -hydroxymethylphenyl) ätha- nol]-diamin-derivaten der Formel A, worin n' 1 bis 4 bedeutet. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Bis[(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ätha- nol)-diamin-derivate der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und die beiden Substituenten am Phenylenring in ortho- oder meta-Stellung zueinander angeordnet sind, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Bis[(4-hydroxy-3 -hydroxymethylphenyl)äthanol] -diamin-derivaten der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin n obige Bedeutung besitzt und die beiden Substituenten am Phenylenring in orthooder meta-Stellung zueinander angeordnet sind, Rt Wasserstoff oder Benzyl bedeutet und R2 für Benzyl steht, hydriert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
In den Verbindungen der Formel I bedeutet n vorzugsweise 2 oder 3.
Die erfindungsgemässe Hydrierung kann z. B. in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol usw. gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie z. B. Essigsäure bei Temperaturen zwischen 20 und 100" und bei 1 bis 200 atm. Wasserstoffdruck durchgeführt werden. Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen können gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Verbindungen der Formel II können z. B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin n obige Bedeutung besitzt, R11 für Wasserstoff, Benzyl, Methyl oder Äthyl steht, R21 Benzyl oder, falls R11 für Benzyl steht, auch Wasserstoff bedeutet und R3 für niederes Alkyl steht, mit gegebenenfalls komplexen Metallhydriden reduziert und anschliessend allfällige Methyl- oder Äthyläthergruppen in Hydroxygruppen überführt.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel III kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid erfolgen, wird vor zugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt und dauert etwa t/2 bis einige Stunden. Eine anschliessende Abspaltung von Methyl- bzw. Äthylgruppen kann nach an sich zur Ätherspaltung üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Verbindungen mit Lewis-Säuren, z. B.
mit Bortribromid oder Aluminiumchlorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol bei -80 bis + 70 reagieren lassen, oder kurzzeitig mit starken Mineralsäuren wie z. B. mit Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, z. B.
bei etwa 30 bis 100" behandeln.
Verbindungen der Formel III können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R11, R3 und X obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV, worin R21 und n obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Umsetzung kann z. B. so erfolgen, dass man Verbindungen der Formel VI mit einer Verbindung der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol, in einem cyclischen Äther wie Dioxan, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem Di-niederalkylamid einer niederen aliphatischen Mono carbonsäure wie Dimethylformamid oder in Aceton, vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer organischen Base wie Triäthyl amin oder Pyridin bei Temperaturen von etwa 50 bis 1500 umsetzt. Die Reaktionszeit kann 1 bis 10 Stunden betragen.
Die Umsetzung lässt sich jedoch auch ohne Lösungsmittel in der Schmelze durchführen, wobei die Reaktionstemperatur zwischen etwa 80 und 200 und die Reaktionszeit zwischen etwa 1/2 und 5 Stunden betragen können.
DieVerbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen insbesondere bronchospasmolytische Wirkungen, wie sich in
Tierversuchen zeigt. So hemmen sie an der Katze in Dosen von etwa 0,0002 bis 0,01 mg/kg intravenös injiziert den durch Histamin induzierten Bronchospasmus.
Aufgrund ihrer bronchospasmolytischen Wirkungen kön nen die Substanzen zur Behandlung von obstruktiven Atem wegserkrankungen wie Bronchospasmen, z. B. Asthma bron chiale verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variie ren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administra tion und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht p. o.
appliziert erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3
Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 10 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Zur Inhalation können Sprays, welche etwa 1% der Ver bindungen der Formel I neben geeigneten Trägersubstanzen enthalten, verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich be kannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
N,N' -Bis[2 -hydroxy-2 -(4-hydroxy-3 -hydroxymethyl phenyl) -äthyl] -2,2' -(o -phenylen)bis(äthylamin)
15,6 g N,N' -Dibenzyl-N,N' -bis[2 -hydroxy-2 -(4 -hydroxy- 3 -hydroxymethylphenyl) -äthyl] -2,2' -(o-phenylen)bis(äthylamin) werden in 250 ml Äthanol gelöst und nach Zusatz von 2,3 g Palladium-Kohle bei 50 und 4 atü Wasserstoffdruck 8 Stunden lang hydriert. Man filtriert dann den Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und bringt die zurückbleibende Titelverbindung durch Anreiben mit Essigester zur Kristallisation. Smp. 67-70 .
Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Weise hergestellt: a) 48,7 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxyphenacylbromid und 58,5 g N,N' -Dibenzyl-1 ,2-bis(2-aminoäthyl)benzol werden in 250 ml Methyläthylketon 3 Stunden lang bei 60 gerührt.
Man kühlt dann auf 10 ab, filtriert, dampft das Filtrat ein und führt das zurückbleibende N,N' -Dibenzyl-N,N' -bis- 3 -carbäthoxy-4-hydroxyphenacyl) -2,2' -(o-phenylen) -bis (äthylamin) mittels äthanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid über. Smp. 204-205" (Äthanol/Äther).
b) 55,2 g des vorstehend beschriebenen Produkts werden mit 13,7 g Lithiumaluminiumhydrid durch zweistündiges Erhitzen am Rückfluss in 700 ml Tetrahydrofuran reduziert.
Man zersetzt mit wenig Wasser, destilliert die Hauptmenge des Tetrahydrofurans ab und löst den Rückstand in 2n Salzsäure. Durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat bringt man die Lösung auf pH 7-8 und extrahiert dann mit einer Mischung aus gleichen Teilen Benzol und Isobutanol. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das N,N' -Dibenzyl-N,N' -bis[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3 - hydroxymethylphenyl) -äthyl] -2,2' -(o -phenylen)bis[äthylamin] bleibt als gelbliches Harz zurück und ist rein genug für die weitere Verarbeitung. Ein Naphthalin-1,5-disulfonat lässt sich aus Äthanol kristallisieren. Smp. < 250".
Beispiel 2 N,N' -Bis[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethyl-phenyl)äthyl] -2,2' -(m-phenylen)bis(äthylamin)
15,8 g N,N' -Dibenzyl-N,N' -bis[2 -hydroxy-2-(4-hydroxy- 3 -hydroxymethylphenyl) äthyl] -2,2' -(m-phenylen)bis (äthyl- amin) (hergestellt analog Beispiel 1) werden in 350 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2,5 g Palladium-Kohle bei 50 und 4 atü Wasserstoffdruck 6 Stunden lang hydriert.
Man filtriert dann den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand lässt sich aus Äthanol bzw. Äthanol/Äther als Oxalat in 2 Formen kristallisieren, die dem Racemat bzw.
der Mesoform der Titelverbindung entsprechen; die Schmelzpunkte liegen bei 150" bzw. 130-131" unter Zersetzung.
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel la und 1b hergestellt werden: a) N,N' -Dibenzyl-N,N' -bis(3 -carbäthoxy-4-hydroxy phenacyl) -2,2' -(m-phenylen) -bis(äthylamin)
Das als Öl anfallende Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.
b) N,N' -Dibenzyl-N,N' -bis[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3 - methylphenyl)äthyl] -2,2' -(m-phenylen) -bis(äthylamin)
Das Produkt wird als hellgelbes Harz isoliert, das rein genug ist zur weiteren Verarbeitung.
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