DE1493955C3 - Sulphonanilides and process for their preparation - Google Patents
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Description
C=OC = O
reduziert und/oderreduced and / or
f) das erhaltene Produkt mit einer Säure oder Base umsetzt.f) the product obtained is reacted with an acid or base.
3535
CO —CH-HaiCO — CH-Hai
R,R,
4040
in der Hai Chlor, Brom oder Jod ist, mit einem Amin der Formel NR4R5 umsetzt; b) eine Verbindung der Formelin which Hai is chlorine, bromine or iodine, reacts with an amine of the formula NR4R5; b) a compound of the formula
4545
nitrosiert und das so erhaltene Λ-Nitrosoacetophenon
bzw. oc-Nitrosopropiophenon katalytisch reduziert;
c) eine Verbindung der Formelnitrosated and catalytically reduced the Λ-nitrosoacetophenone or oc-nitrosopropiophenone obtained in this way;
c) a compound of the formula
NHSO2R1 NHSO 2 R 1
6060
Z—CH-NH,Z — CH — NH,
R,R,
mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton reduktiv alkyliert;reductively alkylated with a corresponding aldehyde or ketone;
Es ist bekannt, daß bestimmte substituierte Phenyl aminoalkohole wie Phenylephrin, Epinephrin, Isoprote renol, Isoxsuprin und Dichlorisoproterenol blutdruck verändernde Wirkungen bzw. sympathomimetrisch' Effekte zeigen, einschließlich ß-Rezeptorwirkung, so wohl stimulierende als auch blockende, und α-Rezeptor wirkung. Keine dieser bekannten Verbindungen enthä! Alkylsulfonylgruppen wie die Verbindungen diese Erfindung. Die bekannten Phenyläthanolamine habe insofern Nachteile, als sie unerwünschte Nebenwirkur gen zeigen, teilweise unbeständig sind und bei orale Verabreichung schlecht absorbiert werden.It is known that certain substituted phenyl amino alcohols such as phenylephrine, epinephrine, isoprote renol, isoxsuprine and dichloroisoproterenol blood pressure-changing effects or sympathomimetric 'effects, including ß- receptor effect, stimulating as well as blocking, and α-receptor effect. None of these known compounds contain! Alkylsulfonyl groups such as the compounds of this invention. The known phenylethanolamines have disadvantages in that they show undesirable side effects, are sometimes unstable and are poorly absorbed when administered orally.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen näht definierten Gegenstand.The invention relates to the subject matter defined in the claims.
Die neuen Sulfoanilide enthalten in ihren Alkyl- bz\ Alkoxygruppen bis zu vier Kohlenstoffatome; derartig Substituenten sind z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propy Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl- und tert.-But\ gruppen. Die GruppenThe new sulfoanilides contain up to four carbon atoms in their alkyl or alkoxy groups; such Substituents are e.g. B. methyl, ethyl, n-propy, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-but groups. The groups
-CHOHCH(R3)NR4R5 -CHOHCH (R 3 ) NR 4 R 5
und X können in o-, m- oder p-Stellung d Sulfoanilidringes und in Nachbarstellung oder getren stehen.and X can be in the o-, m- or p-position d Sulfoanilidringes and are in adjacent or separate positions.
Beispiele für Phenylalkyl- und Phenoxyalkylgrupp im Rest R5 werden im folgenden angegeben; die können weiter durch eine Hydroxy-, Methoxy- oc Methylendioxygruppe substituiert sein.Examples of phenylalkyl and phenoxyalkyl groups in the radical R 5 are given below; they can be further substituted by a hydroxy, methoxy or methylenedioxy group.
hy- '. iil-
hy- '
s 4 CU-
s 4
ilo-With-
ilo-
enylroteuckische , soptor- ithält ieser; abenj -kun-1 iralerenylroteuckische , soptor- it contains this; abenj -kun-1 iraler
bzw. irtige opyl-, iutyl-or irtige opyl-, iutyl-
des renntthe runs
jppen diese odeijppen this odei
CH3 CH 3
CH, OCH, O
QH5CH2 —QH 5 CH 2 -
QH5CH2CH2-QH 5 CH 2 CH 2 -
QH5OCH2CH-QH 5 OCH 2 CH-
CH3 CH 3
Die Sulfoanilide mit CH2CH CH,The sulfoanilides with CH 2 CH CH,
ρ — CHjOQH4CH2CH —ρ - CHjOQH 4 CH 2 CH -
CH3 CH 3
35 genids der Formel II, in welcher Hal ein Chlor-, Brom oder Jodatom sein kann.35 genids of the formula II, in which Hal is a chlorine, bromine or iodine atom.
Z= CHOH NHSO2R1 Z = CHOH NHSO 2 R 1
sind wirksame blutdrucksteigernde Mittel, blutdrucksenkende Mittel, schmerzlindernde Mittel, bronchialerweiternde Mittel, a-Rezeptor-Stimulantien, /?-Rezeptor-Stimulantien, a-Rezeptor-Blockierungsmittel, /?-RezeDtor-Blockierungsmittel und papaverinähnliche Beruhigungsmittel für die glatte Muskulatur. Sie weisen eine geringe Toxizität und bisher unbekannte Wirkungsspezifität auf. Gegenüber den Hydroxy- und Amino-substituierten Phenyläthanolaminen sind sie beständiger und bei oraler Verabreichung besser absorbierbar. Von den Substanzen, bei denenare effective antihypertensive agents, antihypertensive agents, pain relievers, bronchodilators Means, a-receptor stimulants, /? - receptor stimulants, a-receptor blocking agent, /? - receptor blocking agent and papaverine-like smooth muscle sedatives. You assign one low toxicity and previously unknown specificity of action. Compared to the hydroxy and amino substituted ones Phenylethanolamines are more stable and more easily absorbed when administered orally. Of the substances with which
Z= C=OZ = C = O
bedeutet, ist von besonderem Interesse daß 3-[2-Benzylmethylaminoacetyl]-methansulfoanilid und das 4-[2-Dibenzylaminoacetyl]-methansulfoanilid, die in bezug auf das Zentralnervensystem wirksam sind, und das 3-[2-Aminoacetyl]-methansulfoanilid, das ein blutdruckerhöhendes Mittel Von langdauernder Wirkung ist. Diese Substanzen können oral in Dosierungen von 0,35—25 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.means is of particular interest that 3- [2-benzylmethylaminoacetyl] methanesulfoanilide and 4- [2-dibenzylaminoacetyl] methanesulfoanilide, which are effective with respect to the central nervous system, and that 3- [2-Aminoacetyl] methanesulfoanilide, which is an antihypertensive agent With a long-lasting effect is. These substances can be administered orally in doses of 0.35-25 mg / kg body weight.
Ein Weg zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen besteht in der Umsetzung eines Phenacylhalo-40 One way of preparing compounds according to the invention is to react a phenacylhalo- 40
4545
5°5 °
COCHaI + HNCOCHaI + HN
R5 R 5
R4 R 4
R5 R 5
COCHNCOCHN
R3 R4 R 3 R 4
Formel III 55 Die Substanzen mitFormula III 55 The substances with
\ Z= C=O\ Z = C = O
6o stellen ein Klasse von Verbindungen dar, die durch chemische oder katalytische Reduktion in die Phenäthanolamine mit6o represent a class of compounds which by chemical or catalytic reduction in the phenethanolamines With
\ Z CHOH\ Z CHOH
umgewandelt werden können, tion ist allgemein anwendbar.can be converted, tion is generally applicable.
Die chemische Reduk-The chemical reduction
5 65 6
Als Amine können primäre oder sekundäre Amine verwendet werden, die letzteren werden bevorzugt. Soll/.. B. im Endprodukt R4 Wasserstoff sein, kann das AminPrimary or secondary amines can be used as amines, the latter being preferred. Should / .. B. be hydrogen in the end product R 4 , the amine can
HNHN
CH2C6HCH 2 C 6 H
2C6H5 2 C 6 H 5
verwendet werden und die Benzylgruppe in der substituierter Aniline der Formel IV mit einemare used and the benzyl group in the substituted aniline of the formula IV with a
Endstufe durch katalytische Hydrogenolyse durch io entsprechenden Sulfonylhalogenid oder Sulfonsäurean-Final stage by catalytic hydrogenolysis by the corresponding sulfonyl halide or sulfonic acid an-
Wasserstoff ersetzt werden. hydrid. Ein zweiter Weg besteht in der UmsetzungHydrogen to be replaced. hydride. A second way is through implementation
(R1SO2J2O oder — R1SO2Cl(R 1 SO 2 J 2 O or - R 1 SO 2 Cl
In Verbindungen der Formel I, bei denen R4 und R5 Wasserstoffatome bedeuten, können nach reduktiven Alkylierungsverfahren R5-Substituenten eingeführt werden. R6—CO—R7 ist dabei ein Aldehyd oder Keton, die in ihrer Struktur dem einzuführenden R5-Substituenten entsprechen.In compounds of the formula I in which R 4 and R 5 are hydrogen atoms, R 5 substituents can be introduced by reductive alkylation processes. R 6 —CO — R 7 is an aldehyde or ketone whose structure corresponds to the R 5 substituent to be introduced.
Für die l-Phenoxy-2-propylamino-Gruppe wird z. B. als Alkylierungsmittel Phenoxyaceton verwendet.For the l-phenoxy-2-propylamino group, e.g. B. phenoxyacetone is used as the alkylating agent.
H2, KatalysatorH 2 , catalyst
R5 R 5
CH-CHNCH-CHN
Dieses Verfahren wird in der üblichen Weise unter Verwendung etwa äquimolarer Mengen Carbonyl- und Amin-Verbindung, eines Lösungsmittels, wie Essigsäure oder Äthanol, und vorzugsweise eines Platin- oder Nickelkatalysators bei einem Wasserstoffdruck von 1 — 100 Atmosphären durchgeführt.This procedure is carried out in the usual manner using approximately equimolar amounts of carbonyl and Amine compound, a solvent such as acetic acid or ethanol, and preferably a platinum or Nickel catalyst carried out at a hydrogen pressure of 1-100 atmospheres.
Zur Herstellung von Verbindungen, in der Z = CHOH bedeutet und R4 und R5 Wasserstoffatome sind, nitrosiert man ein entsprechend ringsubstituiertes Acetophenon oder Prcpiophenon zu einem 2-Oximinoketon, das dann zu dem gewünschten Phenyläthanolamin oder Phenylpropanolamin reduziert wird.To prepare compounds in which Z = CHOH and R 4 and R 5 are hydrogen atoms, a correspondingly ring-substituted acetophenone or propiophenone is nitrosated to give a 2-oximinoketone, which is then reduced to the desired phenylethanolamine or phenylpropanolamine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1, bei denen Z = CHOH ist, enthalten ein asymmetrisches Carbinol-Kohlenstoffatom. Bei R3 = Wasserstoff existieren zwei enaniiomorphe Formen. Bei R3 = Methyl liegen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und damit zwei Racemate vor, von denen jedes aus zwei enantiomorphen Formen besteht.The compounds of the formula 1 according to the invention in which Z = CHOH contain an asymmetric carbinol carbon atom. When R 3 = hydrogen, there are two enaniomorphic forms. If R 3 = methyl, there are two asymmetric carbon atoms and thus two racemates, each of which consists of two enantiomorphic forms.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind amphotere Substanzen, die sowohl mit Säuren als auch mit Basen Salze bilden. Derartige Salze können Zwischenprodukte bei Herstellung pharmazeutisch bevorzugter Formen der erfindungsgemäßen Produkte, einschließlich der freien Basen, darstellen, z. B. Säureadditionssalze mit optisch aktiven Säuren, wie D-Camphersulfonsäure oder L- oder D-Weinsäure, die zur Spaltung der enantiomorphen Paare der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar sind.The compounds of the formula I according to the invention are amphoteric substances with both acids as also form salts with bases. Such salts can be intermediates in pharmaceutical manufacture preferred forms of the products of the invention, including the free bases, e.g. B. Acid addition salts with optically active acids, such as D-camphorsulphonic acid or L- or D-tartaric acid, which are used for Cleavage of the enantiomorphic pairs of the compounds of the invention are useful.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind u. a. die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate, Propionate, Phosphate, Nitrate, Succinate, Gluconate, Mucate, Sulfate, Methansulfonate, Äthansulfonate, p-Toluolsulfonate. Pharmazeutisch annehmbare Metallsalze sind die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-, Barium-, Zink- und Aluminiumsalze. Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include: the hydrochlorides, hydrobromides, Acetates, propionates, phosphates, nitrates, succinates, gluconates, mucates, sulfates, methanesulfonates, ethanesulfonates, p-toluenesulfonates. Pharmaceutically acceptable Metal salts are the sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium, barium, zinc and aluminum salts.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist das 3-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)-methansulfoanilid. Es besitzt eine starke und selektive adrenergische gefäßverengende Wirksamkeit von mittlerer Dauer. Es ist bei oraler Verabreichung wirksam. Seine Wirkung übt es bei Säugetieren durch Aktivierung von a-adrenergischen Rezeptoren aus. Infolgedessen ist es von vielen der unerwünschten Nebenwirkungen der bisher bekannten Phenyläthanolamine auf Zentralnervensystem und Herz frei. Es ist anzunehmen, daß es in dieser Beziehung das selektivste aller bekannten adrenergischen Mittel ist. Es ist besonders als systemisches gefäßverengendes Mittel zur Verwendung in der Chirurgie, um das Bluten zu verringern, bei der Behandlung von Schockzuständen und in der Nasenheilkunde als kongestionsminderndes Mittel geeignet.A particularly preferred compound of the invention is 3- (2-methylamino-1-hydroxyethyl) methanesulfoanilide. It has a strong and selective adrenergic vasoconstricting effectiveness of medium Length of time. It is effective when administered orally. It exercises its effect in mammals through activation from a-adrenergic receptors. As a result, it is from many of the undesirable side effects of the previously known phenylethanolamines on the central nervous system and heart. It can be assumed, that in this respect it is the most selective of all known adrenergic drugs. It's special as systemic vasoconstrictor for use in surgery to reduce bleeding in which Treatment of shock and in nasal medicine suitable as a congestion-reducing agent.
Als kongestionsminderndes Mittel in der Nasenheilkunde kann das 3-(2-Methylamino-l-hydroxyäthyl)-mefhansulfoanilid lokal oder systemisch angewendet werden, in letzterem Falle vorzugsweise oral. Zu seinen Vorteilen gehören das Fehlen der Entwicklung einer Gewöhnung bei wiederholtem Gebrauch, das Fehlen einer stimulierenden Wirkung auf das Zentralnervensystern, das Fehlen von Reizungserscheinungen, das Fehlen einer lokalanästhetischen Wirkung und das Fehlen von sogenannten »Rückprall«- oder sekundären Erweiterungswirkungen bei lokaler Anwendung in3- (2-Methylamino-1-hydroxyethyl) -mefhansulfoanilid can be used as a congestion-reducing agent in nasal medicine be applied locally or systemically, in the latter case preferably orally. To his Benefits include the lack of development of habituation with repeated use, the lack of it a stimulating effect on the central nervous system, the absence of irritation symptoms, the Lack of a local anesthetic effect and the lack of so-called "rebound" - or secondary ones Extension effects with local application in
Form von Nasentropfen aus. Für den letzteren Zweck können Lösungen mit Konzentrationen von 0,05 — 0,5% verwendet werden; 0,1—0,25%ige Lösungen werden bevorzugt.Form of nasal drops. For the latter purpose, solutions with concentrations of 0.05-0.5% can be used. be used; 0.1-0.25% solutions are used preferred.
Bei der Verwendung als systemisches gefäßverengendes Mittel sind orale oder parenterale Dosen von
0,70—20 mg/kg Körpergewicht zu empfehlen. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze des 3-(2-MethyIamino-l-hydroxyäthylj-methansulfoanilids,
d.h. die Metall- und Säureadditionssalze, sind in ihren pharmakologischen Eigenschaften der freien Verbindung gleichwertig.
Die bevorzugte Dosierungseinheit enthält 5 mg 3-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)-methansulfoanilid
oder eine entsprechende Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder Metallsalzes.When used as a systemic vasoconstrictor, oral or parenteral doses of 0.70-20 mg / kg body weight are recommended. The pharmaceutically acceptable salts of 3- (2-MethyIamino-1-hydroxyäthylj-methanesulfoanilids, ie the metal and acid addition salts, are equivalent in their pharmacological properties to the free compound. The preferred dosage unit contains 5 mg 3- (2-Methylamino-1- hydroxyethyl) methanesulfoanilide
or an appropriate amount of a pharmaceutically acceptable acid addition or metal salt.
Die erfindungsgemäßen Mittel können in den üblichen Formulierungen angewendet werden.The agents according to the invention can be used in the customary formulations.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Vorstufen und Ausgangsverbindungen werden nach bekannten Methoden hergestellt bzw. sind bereits bekannte Verbindungen, wobei u. a. auch im vorliegenden Verfahren angewendete Methoden benutzt werden, wie die Methansulfonierung oder p-Toluolsulfonierung von Anilinen. Reduktion von Nitroverbindungen, Friedel-Crafts-Reaktion mit Bromacetylbromid oder Λ-Broinpropionylbromid. 2-jodacetalsulfoaniiide und 2-JodpropionylsuIfoanilide, die wegen der höheren Reaktivität des Jodatoms zuweilen besser zur Umsetzung mit Aminen geeignet sind, lassen sich nach A. Lucas, Ber. 32, 601 (1899), durch Einwirkung von Kaliumjodid aus den entsprechenden 2-Bromanalogen herstellen.The precursors and starting compounds used in the process according to the invention are according to known methods or are already known compounds, whereby inter alia. also in the present Methods applied methods are used, such as methanesulfonation or p-toluenesulfonation of anilines. Reduction of nitro compounds, Friedel-Crafts reaction with bromoacetyl bromide or Λ-broinpropionyl bromide. 2-iodacetalsulfoaniiide and 2-IodopropionylsuIfoanilide, which because of the higher Reactivity of the iodine atom are sometimes better suited for reaction with amines, can be determined according to A. Lucas, Ber. 32, 601 (1899), by the action of potassium iodide from the corresponding 2-bromo analogs produce.
Die folgenden Beispiele erläutern Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen.The following examples illustrate processes for preparing compounds according to the invention.
Beispiel 1example 1
3-(2-Benzylmethylaminoacetyl)-methansulfonanilid-Methansulfonat 3- (2-Benzylmethylaminoacetyl) methanesulfonanilide methanesulfonate
Eine Lösung von 7,27 g (0,06 MoI) N-Benzylmethylamin in 25 ecm Acetonitril wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zur einer Lösung von 8,76 g (0,03 Mol) 3-(2-Bromacetyl)-methansulfoanilid (Schmp. 118 bis 121°C) in 100 ecm Acetonitril gegeben. Es wird von außen gekühlt, um während der Zugabe eine Temperatur von 10°C aufrechtzuerhalten. Das Kühlbad wird dann entfernt und die Lösung weitere 20 Minuten gerührt. Beim Einengen des Reaktionsgemisches wird ein gelbes Öl erhalten, das in 300 ecm Äther gelöst und mit Wasser gewaschen wird, um das als Nebenprodukt entstehende N-Benzylmethylaminhydrobromid zu entfernen1. A solution of 7.27 g (0.06 mol) of N-benzylmethylamine in 25 ecm of acetonitrile is added dropwise within 10 minutes to a solution of 8.76 g (0.03 mol) of 3- (2-bromoacetyl) methanesulfoanilide ( Melting point 118 to 121 ° C.) in 100 ecm acetonitrile. It is externally cooled to maintain a temperature of 10 ° C during the addition. The cooling bath is then removed and the solution stirred for an additional 20 minutes. When the reaction mixture is concentrated, a yellow oil is obtained which is dissolved in 300 ecm of ether and washed with water in order to remove the N-benzylmethylamine hydrobromide formed as a by-product 1 .
Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein viskoses Öl zurückbleibt. Das Öl wird durchThe ethereal solution is dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off, whereby a viscous oil remains. The oil will through
3-substituierte Methansulfonanilide3-substituted methanesulfonanilides
Auflösen in 250 ecm Äther und Filtrieren der ätherischen Lösung über Diatomeenerde, um unlösliche, gefärbte Verunreinigungen zu entfernen, gereinigt. Die behandelte Ätherlösung wird mit 100 ecm Acetonitril verdünnt. Die Behandlung der Äther-Acetonitril-Lösung mit einer ätherischen Lösung von Methansulfonsäure liefert das 3-(2-Benzy!methylaminoacetyl)-methansulfonanilid-Methansulfonat als weißen Niederschlag, der abfiltriert, mit 100 ecm Acetonitril-ÄtherDissolve in 250 ecm ether and filter the essential Solution purified over diatomaceous earth to remove insoluble, colored impurities. the treated ether solution is diluted with 100 ecm acetonitrile. Treatment of the ether-acetonitrile solution with an ethereal solution of methanesulphonic acid, the 3- (2-Benzy! methylaminoacetyl) methanesulphonanilide methanesulphonate is obtained as a white precipitate, which is filtered off, with 100 ecm acetonitrile ether
ίο (1 :1) gewaschen und getrocknet wird. Es werden 9,0 g Produkt (70%) vom Schmelzpunkt 197,5-^010C erhalten. Nach Umkristallisation aus 96%igem Äthanol liegen 8,0 g (62,3%) reines, kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 206—2090C vor.ίο (1: 1) is washed and dried. There are obtained 9.0 g of product (70%) of melting point 197,5- ^ 01 0 C. After recrystallization from 96% ethanol 8.0 g (62.3%) of pure crystalline product of melting point 206-209 0 C are.
1515th
3-(2-Methylamino-l-hydroxyäthyI)-methansulfonanilid-Methansulfonat 3- (2-methylamino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide methanesulfonate
2020th
31,8 g (0,74 Mol) 3-(2-Benzylmethylaminoacetyl)-methansulfonanilid-Methansulfonat werden in Lösung in 700 ecm absolutem Äthanol in einer annähernd unter Normaldruck (0,14 —0,35 kg/cm2 Überdruck) arbeitenden Hydrierungsanlage 24 Stunden über einem 10%igen Palladiumkatalysator hydriert, der aus 320 mg Palladiumchlorid und 2,0 g pulverisierter Holzkohle hergestellt worden war. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat auf etwa 100 ecm eingeengt und mit etwa 500 ecm Äther vermischt, wobei sich 24,3 g (96%) einer weißen, festen Masse vom Schmelzpunkt 201 —203,50C abscheiden. Zwei Umkristallisationen aus Äthanol (35 cem/g Festsubstanz) liefern 19,6 g (75%) analytisch reines Produkt vom Schmelzpunkt 207-2090C.31.8 g (0.74 mol) of 3- (2-benzylmethylaminoacetyl) methanesulphonanilide methanesulphonate are dissolved in 700 ecm of absolute ethanol in a hydrogenation plant operating under approximately normal pressure (0.14-0.35 kg / cm 2 overpressure) Hydrogenated for 24 hours over a 10% palladium catalyst prepared from 320 mg palladium chloride and 2.0 g powdered charcoal. After the calculated amount of hydrogen the catalyst is filtered off, the filtrate was concentrated to about 100 cc and mixed with about 500 cc of ether to give 24.3 g (96%) of a white solid of melting point 201 mass -203.5 0 C deposit. Two recrystallizations from ethanol (35 cc / g of solid substance) provide 19.6 g (75%) of analytically pure product of melting point 207-209 0 C.
Die Umsetzung anderer Amine nach der Methode des Beispiels 1 mit 3-(2-Bromacetyl)-methansulfonanilid liefert 3-(2-subst.-Aminoacetyl)-methansulfonanilide, die nach dem Verfahren des Beispiels 2 zu den entsprechenden 3-(2-subst.-Amino-l-hydroxyäthyl)-methansulfonaniliden reduziert werden. Die Aminoacetyl-Zwischenprodukte und die Aminoäthanol-Endprodukte sind in der Tabelle I aufgeführt.The implementation of other amines according to the method of Example 1 with 3- (2-bromoacetyl) methanesulfonanilide provides 3- (2-substituted-Aminoacetyl) -methanesulfonanilide, which by the method of Example 2 to the corresponding 3- (2-substituted-amino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilides are reduced. The aminoacetyl intermediates and the final aminoethanol products are listed in Table I.
Bei Einsatz von 3-(2-Brompropionyl)-methansuifonanilid als Ausgangssubstanz nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird 3-(2-Benzylmethylaminopropionyl)-methansulfonanilid-MethansuIfonat erhalten. Diese Substanz wird dann nach dem Verfahren des Beispiels 2 hydriert, wobei 3-(2-Methylamino-1-hydroxypropyl)-methansulfonalilid-Methansulfonat (Schmelzpunkt 192,5—194°C) erhalten wird.When using 3- (2-bromopropionyl) methanesuifonanilide as the starting substance according to the method of Example 1 is 3- (2-benzylmethylaminopropionyl) methanesulfonanilide methanesulfonate receive. This substance is then hydrogenated according to the procedure of Example 2, using 3- (2-methylamino-1-hydroxypropyl) methanesulfonalilide methanesulfonate (Melting point 192.5-194 ° C).
In ähnlicher Weise sind andere 2-Bromacylsulfonanilide umsetzbar. In der Tabelle I sind Aminoacetyl-Zwischenprodukte und die aus diesen erhaltenen Aminoäthanol-Endprodukte aufgeführt.Similar are other 2-bromoacylsulfonanilides actionable. Table I lists aminoacetyl intermediates and the aminoethanol end products obtained therefrom listed.
Aminoacetyl-ZwischenproduktAminoacetyl Intermediate
Aminoäthanol-ProduktAminoethanol product
SchmelzpunktMelting point
3-(2-Benzyläthylaminoacetyl)methansulfon-3- (2-Benzylethylaminoacetyl) methanesulfone
anilidanilide
3-[2-(Benzyl-( 1 -phenoxy-2-propyl)amino)-3- [2- (Benzyl- (1-phenoxy-2-propyl) amino) -
acetylj-methansulfonanilidacetylj-methanesulfonanilide
3-(2-Benzylmethylaminoacetyl)äthansulfon-3- (2-Benzylmethylaminoacetyl) ethanesulfone
anilidanilide
3-(2-Äthylamino-1 -hydroxyäthyl)methansulfonanilid 3- (2-ethylamino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide
3-[2-( 1 -phenoxy-2-propyIamino)-1 -hydroxyäthyl]methansulfonanilid
3-(2-Methylamino-l-hydroxyäthyl)äthansulfonanilid 3- [2- (1-phenoxy-2-propyIamino) -1-hydroxyethyl] methanesulfonanilide
3- (2-methylamino-l-hydroxyethyl) ethanesulfonanilide
132,5 — 134,5
158,5 — 160,5
186,5-188,5132.5-134.5
158.5-160.5
186.5-188.5
709 628/5709 628/5
ίοίο
Fortsetzungcontinuation
Aminoacctyl-ZwischcnproduklAminoacctyl Intermediates
Aπιinoäthanol ProduktAπιinoethanol product
3-(2-Benzylmethylaminoacetyl)-p-toluol-3- (2-Benzylmethylaminoacetyl) -p-toluene-
sulfonanilidsulfonanilide
5-(2-Benzylmethylaminoacetyl)-2-benzyl-5- (2-benzylmethylaminoacetyl) -2-benzyl-
oxymethansulfonanilidoxymethanesulfonanilide
5-(2-BenzyImethylaminopropionyl)-2-benzyl-5- (2-BenzyImethylaminopropionyl) -2-benzyl-
oxymethansulfonanilidoxymethanesulfonanilide
4-(2-Benzylmethylaminoacetyl)methan-4- (2-Benzylmethylaminoacetyl) methane
sulfonanilidsulfonanilide
4-(2-Benzylmethylaminopropionyl)methan-4- (2-benzylmethylaminopropionyl) methane
sulfonanilid*)sulfonanilide *)
2-Benzyloxy-5-(2-benzylmethylaminoacetyl)-2-benzyloxy-5- (2-benzylmethylaminoacetyl) -
methansulfonanilid)methanesulfonanilide)
2-Nitro-4-(2-benzylmethylaminoacetyl)-2-nitro-4- (2-benzylmethylaminoacetyl) -
methansulfonanilidmethanesulfonanilide
2-Methyl-5-(2-benzylmethylaminoacetyl)-2-methyl-5- (2-benzylmethylaminoacetyl) -
methansulfonanilidmethanesulfonanilide
3-(2-Methylamino-l-hydiOxyäthyl-p-loluol-3- (2-methylamino-1-hydroxyethyl-p-loluene-
sulfonanilid**)sulfonanilide **)
5-(2-Methylamino-1 -hydroxyäthyl)-2-hydroxy-5- (2-methylamino-1-hydroxyethyl) -2-hydroxy-
methansulfonaniüdmethanesulfonaniüd
5-(2-Methylamino-1 -hydroxypropyl)-2-5- (2-methylamino-1-hydroxypropyl) -2-
hydroxymethansulfonanilidhydroxymethanesulfonanilide
4-(2-Methylamino-l-hydroxyäthyl)methan-4- (2-methylamino-l-hydroxyethyl) methane
sulfonanilid-hydrochloridsulfonanilide hydrochloride
4-(2-MethyIamino-1-hydroxypropyl)methan-4- (2-methylamino-1-hydroxypropyl) methane
sulfonanilid-hydrochloridsulfonanilide hydrochloride
2-Hydroxy-5-(2-methylamino-l-hydroxy-2-hydroxy-5- (2-methylamino-1-hydroxy-
äihyl)methansulfonanilid-hydrochloridÄihyl) methanesulfonanilide hydrochloride
2-Amino-4-(2-methylamino-1 -hydroxyäthyl)-methansulfonanilid 2-Amino-4- (2-methylamino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide
2-Methyl-5-(2-methylamino-1 -hydroxyäthyl)-methansulfonanilid 2-methyl-5- (2-methylamino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide
SchmelzpunktMelting point
207-208(Zers.) 228-230 (Zers.) 184-186
217-218
198-199 (Zers.)207-208 (decomp.) 228-230 (decomp.) 184-186
217-218
198-199 (decomp.)
203-203,5203-203.5
(Zers.)(Decomp.)
141,5-144,5141.5-144.5
*) 4-(2-Benzylmethylaminopropionyl)methansulfonanilid schmilzt bei 173,5—I76,5°C (Zers.). **} 3-(2-Methylamino-l-hydroxyäthyl)-p-toIuolsulfonanilid-p-ToluolsuIfonat schmilzt bei 157—159°C.*) 4- (2-Benzylmethylaminopropionyl) methanesulfonanilide melts at 173.5-176.5 ° C (dec.). **} 3- (2-Methylamino-1-hydroxyethyl) -p-toluenesulfonanilide-p-toluenesulfonate melts at 157-159 ° C.
4-(2-Methylaminoacetyl)-methansulfonanilid-Hydrochlorid 4- (2-methylaminoacetyl) methanesulfonanilide hydrochloride
Es wird eine nahezu gesättigte Lösung von Monomethylamin in 300 ecm Isopropanol hergestellt. Dann werden in Anteilen 14,6 g (0,05 Mol) gepulvertes 4-(2-Bromacetyl)-methansulfonanilid. zugegeben, wobei der Kolben gekühlt wird, um die Innentemperatur bei 10—15°C zu halten. Dann werden 200 ecm Methanol zu der Lösung gegeben, und es wird weitere 10 Minuten gerührt. Der wesentliche Überschuß an Monomethylamin wird i. V. entfernt und die zurückbleibende gelbe Lösung bei 15°C mit 175 ecm 4 n-äthanolischer Salzsäure angesäuert. Das abgeschiedene Hydrochlorid des gewünschten Produktes wird gesammelt und nacheinander mit 200 ecm Isopropanol-Methanol (1 :1), 300 ecm Methanol und Äther gewaschen. Das Waschverfahren ist notwendig, um das als Nebenprodukt anfallende Monomethylaminhydrobromid zu entfernen. Die Ausbeute an Produkt beträgt 37,0 g. Schmelzpunkt 201—2090C (Zers.). Dieses Material wird aus Wasser-30 Isopropanol (1 :2) umkristallisiert, wonach der Schmelzpunkt bei 240-2420C (Zers.) liegt.A nearly saturated solution of monomethylamine in 300 ecm isopropanol is produced. 14.6 g (0.05 mol) of powdered 4- (2-bromoacetyl) methanesulfonanilide are then added in portions. while cooling the flask to maintain the internal temperature at 10-15 ° C. Then 200 ecm of methanol are added to the solution and the mixture is stirred for a further 10 minutes. The substantial excess of monomethylamine is i. V. removed and the remaining yellow solution acidified at 15 ° C with 175 ecm 4 N-ethanolic hydrochloric acid. The deposited hydrochloride of the desired product is collected and washed successively with 200 ecm isopropanol-methanol (1: 1), 300 ecm methanol and ether. The washing process is necessary to remove the by-product monomethylamine hydrobromide. The yield of product is 37.0 g. Melting point 201-209 0 C (dec.). This material is from water-isopropanol 30 (1: 2) to give, after which the melting point at 240-242 0 C (decomp.) Lies.
Beispiele 4—6Examples 4-6
Bei Einsatz der entsprechenden Amine in dasWhen using the corresponding amines in the
35 Verfahren des Beispiels 3 werden die in Tabelle II aufgeführten Produkte erhalten. Bei diesen Beispielen wurde das Amin in einem Überschuß von 10% gegenüber der stöchiometrischen Mengen verwendet.Using the procedure of Example 3, the products listed in Table II are obtained. In these examples the amine was used in an excess of 10% over the stoichiometric amounts.
Beispiele 7 — 10Examples 7-10
Die Reduktion nach Beispiele wird auf die nach den Beispielen 4—6 hergestellten Aminoacylmethansulfonanilide angewendet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 45 II zusammengefaßt.The reduction according to examples is applied to that according to the Examples 4-6 used aminoacylmethanesulfonanilides. The results are in the table 45 II summarized.
Weitere Aminoacetyl- und Aminoäthanol-MethansulfonanilideOther aminoacetyl and aminoethanol methanesulfonanilides
verfahrenManufacturing
proceedings
*) Das rohe Hydrochlorid wird durch Behandlung mit methanolischem Natriummethoxid in die freie Base überführt und als freie Base gereinigt und analysiert.*) The crude hydrochloride is converted into the free base by treatment with methanolic sodium methoxide and as free Base cleaned and analyzed.
Beispiel 11Example 11
3-(2-Benzylisopropylaminoacetyl)-methansulfonanilid-Methansulfonat 3- (2-Benzylisopropylaminoacetyl) methanesulfonanilide methanesulfonate
Zu einer Lösung von 9,17 g (0,0325 Mol) 2-Benzylisopropylamino-3'-aminoacetophenon in 125 ecm Chloroform wird unter Rühren eine Lösung von 5,65 g (0,0325 j MoI) Methansulfonsäureanhydrid in 50 ecm ChloroformTo a solution of 9.17 g (0.0325 mol) of 2-benzylisopropylamino-3'-aminoacetophenone a solution of 5.65 g (0.0325 j MoI) methanesulfonic anhydride in 50 ecm chloroform
gegeben. Es tritt eine exotherme Reaktion auf. Es wirdgiven. An exothermic reaction occurs. It will
\ von außen gekühlt, um die Temperatur unterhalb von \ Cooled from the outside to keep the temperature below
200C zu halten. Die gelbe Lösung wird dann über Nacht ι stehengelassen und dann i. V. eingeengt. Der gummiarti-To keep 20 0 C. The yellow solution is then left to stand overnight and then i. V. constricted. The rubber part
! ge Rückstand wird mehrere Male mit Äther gewaschen! ge residue is washed several times with ether
ι und dann in 75 ecm warmem Äthanol gelöst. Dasι and then dissolved in 75 ecm warm ethanol. The
! gewünschte Produkt kristallisiert aus der Lösung beim! desired product crystallizes from the solution during
Kühlen aus. Es wird abfiltriert, auf dem Filter mit 25 ecm kaltem absolutem Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 13,3 g (90%), Schmelzpunkt 17O-175°C. ί Nach Um kristallisation aus Äthanol-IsopropylätherCooling off. It is filtered off, on the filter with 25 ecm Washed in cold absolute ethanol and dried. Yield 13.3 g (90%), melting point 170-175 ° C. ί After recrystallization from ethanol isopropyl ether
! (3 : 1) liegt der Schmelzpunkt bei 178,5-1810C (Zers.).! (3: 1) the melting point is 178.5-181 0 C (decomp.).
\ Beispiel 12 \ Example 12
j 7 4-(2-Aminoacetyl)-methansulfonanilid-j 7 4- (2-aminoacetyl) methanesulfonanilide
HydrochloridHydrochloride
! Ein Gemisch aus 29,2 g 4-(2-Bromacetyl)-methansul- ! A mixture of 29.2 g of 4- (2-bromoacetyl) methanesul-
fonanilid und 21 g Hexamethylentetramin in 1250 ecm Chloroform wird unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann heiß filtriert und der j Filterkuchen mit frischem Chloroform gewaschen und anschließend noch mit heißem Aceton verrieben. Das gewünschte Zwischenprodukt, 4-(2-Hexamethylentetrammonium-acetyl)-methansulfonanilid-bromid, ver- ! bleibt als weiße, in Aceton unlösliche feste Masse in einer Ausbeute von 42,0 g. Das Material wird in 1 Liter Äthanol, das 50 ecm konzentrierte Salzsäure enthält, suspendiert und 5 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und abkühlen gelassen. Das 4-(2-Aminoacetyl)-methansulfonanilid-Hydrochlorid scheidet sich als weißer, kristalliner Niederschlag ab, der gesammelt, gewaschen und getrocknet wird Ausbeute 29,5 g. Eine weitere Menge (9 g) wird durch Einengen des Filtrats auf 150 ecm und Vermischen mit 300 ecm Diäthyläther erhalten. Die vereinigten Anteile werden dann mehrere Male aus Äthanol, das Salzsäure enthält, umkristallisiert. Die Substanz schmilzt beim Erhitzen in einem Kapillarröhrchen unter Zersetzung. Es ist schwierig, einen reproduzierbaren Schmelzpunkt festzustellen. Bei Verwendung eines vorgeheizten Bades wird ein Schmelzpunkt von 240,5 bis 243° C (Zers.) beobachtet.fonanilid and 21 g of hexamethylenetetramine in 1250 ecm Chloroform is refluxed with stirring for 3 hours. The mixture is then filtered hot and the j Filter cake washed with fresh chloroform and then triturated with hot acetone. The Desired intermediate, 4- (2-hexamethylenetetrammonium acetyl) methanesulfonanilide bromide, ver! remains as a white solid, insoluble in acetone, in a yield of 42.0 g. The material comes in 1 liter Ethanol containing 50 ecm concentrated hydrochloric acid, suspended and refluxed for 5 minutes. the hot solution is treated with activated charcoal, filtered and allowed to cool. 4- (2-Aminoacetyl) methanesulfonanilide hydrochloride separates out as a white, crystalline precipitate, which is collected and washed and it is dried. Yield 29.5 g. Another amount (9 g) is made up by concentrating the filtrate 150 ecm and mix with 300 ecm diethyl ether receive. The combined portions are then recrystallized several times from ethanol containing hydrochloric acid. When heated, the substance melts in a capillary tube with decomposition. It's tough, determine a reproducible melting point. When using a preheated bath, a Melting point of 240.5 to 243 ° C (dec.) Observed.
Infrarotabsorptionsmaxima (Suspension in Mineralöl): Infrared absorption maxima (suspension in mineral oil):
2,82; 2,97; 3,11; 5,91; 6,22; 6,62; 7,50; 7,64; 7,91; 8,08; 8,43; 8,72; 9,02; 103); 10,27; 1037; 10,45; 10,85; 12,11; 13,20 und 13,82 μ.2.82; 2.97; 3.11; 5.91; 6.22; 6.62; 7.50; 7.64; 7.91; 8.08; 8.43; 8.72; 9.02; 103); 10.27; 1037; 10.45; 10.85; 12.11; 13.20 and 13.82 µ.
Beispiel 13Example 13
3-(2-MethyIamino-l-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid 3- (2-MethyIamino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide
17,0 g (0,05 Mol) 3-(2-Methylamino-l-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid-Methansulfonat (nach Verfahren 16) werden in 50 ecm 1 η-Natronlauge aufgelöst, wobei eine gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 8 erhalten wird. Das Wasser wird aus der Lösung i. V. abgedampft. Der Rückstand wird mehrere Male mit Äthanol abgedampft, um die letzten Wasserspuren zu entfernen. Die Hauptmenge des als Nebenprodukt entstandenen Natriummethansulfonats wird dann durch Auflösen des Produktes in 350 ecm heißem absolutem Äthanol und Klären der Lösung durch Filtrieren über Diatomeenerde abgetrennt Das äthanolische Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Die letzten Spuren Natriummethansulfonat werden dann durch Waschen des Rückstandes mit 15 ecm kaltem Wasser und anschließend mit zwei 15-ccm-Anteilen eines kalten Gemisches aus17.0 g (0.05 mol) of 3- (2-methylamino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide methanesulfonate (according to method 16) are dissolved in 50 ecm 1 η sodium hydroxide solution, with a yellow solution with a pH of 8 is obtained. The water is from the solution i. V. evaporated. the The residue is evaporated several times with ethanol in order to remove the last traces of water. the Most of the sodium methanesulfonate formed as a by-product is then dissolved by dissolving the Product in 350 ecm hot absolute ethanol and clarification of the solution by filtering over diatomaceous earth separated off The ethanolic filtrate is evaporated to dryness. The last traces of sodium methanesulfonate are then washed by washing the residue with 15 ecm of cold water and then with two 15 cc portions of a cold mixture
ίο Wasser und lsopropanol(l : 1) und schließlich mit Äther entfernt. Ausbeute 7,7 g weiße Festsubstanz vom Schmelzpunkt 159—1610C. Die Behandlung einer kleinen Probe dieser Substanz mit Methansulfonsäure in absolutem Äthanol lieferte wieder das Ausgangsmaterial, was anzeigt, daß während der Herstellung der amphoteren Form, die hier auch als »freie Base« bezeichnet wird, keine strukturelle Veränderung des Methansulfonanilids eingetreten war.ίο water and isopropanol (l: 1) and finally removed with ether. Yield 7.7 g of white solid of melting point 159-161 0 C. The treatment of a small sample of this material with methanesulfonic acid in absolute ethanol yielded again, the starting material, indicating that during the preparation of the amphoteric shape to herein as "free base «Is referred to, no structural change in the methanesulfonanilide had occurred.
B e i s ρ i e I 14B e i s ρ i e I 14
3-(2-Methylamino-l-hydroxyäthyl)-methansuIfonanilid-Hydrochlorid 3- (2-methylamino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide hydrochloride
2,44 g nach Verfahren 30 hergestelltes 3-(2-MethyI-amino-1-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid werden in 35 ecm siedendem Isopropanol suspendiert. Die Suspension wird mit etwa der 4fachen molaren Menge äthanolischer Salzsäure angesäuert. Die suspendierte freie Base löst sich sofort auf und beim Abkühlen scheidet sich das gewünschte Hydrochlorid in Form einer weißen, kristallinen Masse ab. Ausbeute 2,6 g, Schmelzpunkt 148—151°C. Dieses Material wird aus einer Mischung von 25 ecm Isopropanol und 10 ecm Äthanol umkristallisiert, wobei 2,4 g gereinigtes, weißes, kristallines Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 154—155,5°C erhalten werden.2.44 g 3- (2-MethyI-amino-1-hydroxyethyl) -methanesulfonanilide prepared according to process 30 are suspended in 35 ecm boiling isopropanol. The suspension is acidified with about 4 times the molar amount of ethanolic hydrochloric acid. The suspended The free base dissolves immediately and, on cooling, the desired hydrochloride separates in the form a white, crystalline mass. Yield 2.6 g, m.p. 148-151 ° C. This material is made from a mixture of 25 ecm isopropanol and 10 ecm ethanol recrystallized, with 2.4 g of purified, white, crystalline hydrochloride of melting point 154-155.5 ° C can be obtained.
Wird der Chlorwasserstoff durch die folgenden Säuren ersetzt, werden weitere Säureadditionssalze erhalten, die innerhalb des Erfindungsbereiches liegen:If the hydrogen chloride is replaced by the following acids, further acid addition salts are formed obtained that are within the scope of the invention:
4c Bromwasserstoff, Essigsäure, Propionsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Schleimsäure, Schwefelsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Sulfonbernsteinsäure, usw.4c hydrogen bromide, acetic acid, propionic acid, phosphoric acid, Nitric acid, succinic acid, gluconic acid, mucic acid, sulfuric acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Sulfonic succinic acid, etc.
<5 Beispiel 15<5 Example 15
Natriumsalz von 2-(2-Methylaminol-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid Sodium salt of 2- (2-methylaminol-hydroxyethyl) methanesulfonanilide
Eine klare Lösung von 0,23 g (0,01 Mol) Natrium in etwa 12 ecm Methanol wird mit einer Lösung von 2,44 g (0,01 Mol) 3-(2-Methylamino-l-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid in 125 ecm Methanol vermischt. Zu der methanolischen Lösung wird dann ein gleiches Volumen wasserfreier Äther gegeben, wobei sich sofort ein weißer Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 50 ecm e;ner Mischung aus gleichen Teilen Methanol und wasserfreiem Äther und danach mit Äther gewaschen, wobei das gewünschte Natriumsalz in Form einer weißen, kristallinen Masse vom Schmelzpunkt 249—251°C(Zers.) erhalten wird.A clear solution of 0.23 g (0.01 mol) of sodium in about 12 ecm of methanol is mixed with a solution of 2.44 g (0.01 mol) 3- (2-methylamino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide mixed in 125 ecm of methanol. To the methanolic solution is then given an equal volume of anhydrous ether, and immediately a white precipitate forms. The precipitate is filtered off, with a 50 ecm e; ner mixture of the same Share methanol and anhydrous ether and then washed with ether, leaving the desired sodium salt is obtained in the form of a white, crystalline mass with a melting point of 249-251 ° C (decomp.).
Wird im Verfahren 32 das Natriummethoxyd durch andere Basen, wje z. B. Kalium-tert-butoxy, Lithiummethoxyd, Aluminiumisopropyloxyd usw., ersetzt, werden die entsprechenden Metallsalze erhalten. Zur Herstellung solcher Salze ist auch eine doppelte Umsetzung geeignet, bei der ein Natriumsalz mit einem Metallsalz, wie z. B. Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Bariumchlorid oder Zinkchlorid, in einem geeignetenIf the sodium methoxide is replaced by other bases in process 32, e.g. B. Potassium tert-butoxy, lithium methoxide, Aluminum isopropyl oxide, etc., replaced, the corresponding metal salts are obtained. To the Production of such salts is also suitable for a double reaction, in which a sodium salt with a Metal salt, such as B. magnesium chloride, calcium chloride, barium chloride or zinc chloride, in a suitable
Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird, das entweder die Abscheidung des gewünschten Salzes oder die Abscheidung des Nebenproduktes Natriumchlorid — wobei das gewünschte Salz dann in Lösung — erlaubt.Solvent is made to react, either the deposition of the desired salt or the Separation of the by-product sodium chloride - with the desired salt then in solution - allowed.
Weitere Säureadditionssalze von SulfonanilidenFurther acid addition salts of sulfonanilides
nen Reduktionsprodukte
aufgeführt.nen reduction products
listed.
Beispiel 16Example 16
4-(2-lsopropylamino-l-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid-Hydrochlorid durch ]Q 4- (2-Isopropylamino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide hydrochloride by ] Q
Natriumborhydrid-ReduktionSodium Borohydride Reduction
Zu einer Lösung von 4-(2-IsopropyIaminoacetyI)-methansulfonanilid-Hydrochlorid (Verfahren 19) in 40 ecm Methanol und 10 ecm 2 n-Natronlauge (0,02 MoI) werden bei 15 —20°C innerhalb von 10 Minuten anteilweise 0,38 g (0,01 Mol) Natriumborhydrid gegeben. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann i. V. eingedampft, wobei eine sirupöse Masse zurückbleibt, die mit 50 ecm wasserfreiem Äthanol versetzt wird. Das Lösungsmittel wird wieder abdestilliert, wobei ein weißer, fester Rückstand hinterbleibt. Dieses Material löst sich zum Teil in 25 ecm Methanol. Das ungelöste Material wird abfiltriert und das Filtrat mit äthanolischer Salzsäure angesäuert, wobei eine Lösung des gewünschten Produktes erhalten wird, die eine kleine Menge unlösliches Material enthält. Es wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 15 ecm Isopropylalkohol verrieben. Aus der Isopropylalkohol-Suspension werden beim Filtrieren 2,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 195—198°C gewonnen. Die Substanz wird aus einem Gemisch aus Methanol und Äthanol umkristallisiert. Die bei 201,5 — 202,50C (Zers.) schmelzende Substanz ist in jeder Beziehung mit dem nach Beispiel 8 erhaltenen Produkt identisch.0, 38 g (0.01 mol) of sodium borohydride are added. The cooling bath is removed and the reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. It will then i. V. evaporated, leaving a syrupy mass to which 50 ecm of anhydrous ethanol is added. The solvent is distilled off again, leaving a white, solid residue. This material partially dissolves in 25 ecm of methanol. The undissolved material is filtered off and the filtrate is acidified with ethanolic hydrochloric acid, a solution of the desired product being obtained which contains a small amount of insoluble material. It is filtered, the filtrate evaporated to dryness and the residue triturated with 15 ecm isopropyl alcohol. 2.5 g of product with a melting point of 195-198 ° C. are obtained from the isopropyl alcohol suspension on filtration. The substance is recrystallized from a mixture of methanol and ethanol. The at 201.5 to 202.5 0 C (dec.) Melting substance is identical in every respect with the product obtained according to Example 8 product.
Andere Säureadditionssalze der Sulfonanilide sind in der Tabelle III aufgeführt.Other acid addition salts of the sulfonanilides are listed in Table III.
Kernsubstituierte Phenacylhalogenide werden unter den Bedingungen des Beispiels 3 mit Methylamin umgesetzt und die erhaltenen 2-Methylaminoacetylmethansulfonanilide mit Natriumborhydrid nach Beispiel 16 reduziert. Die als Zwischenprodukte erhaltenen Methylaminoacetylmethansulfonanilide und die erhaltesind in der Tabelle IVNuclear-substituted phenacyl halides are under the conditions of Example 3 with methylamine implemented and the obtained 2-methylaminoacetylmethanesulfonanilide reduced with sodium borohydride according to Example 16. Those obtained as intermediates Methylaminoacetylmethanesulfonanilide and which are obtained in Table IV
Halogenierte und Benzyloxy-sulfonanilideHalogenated and benzyloxysulphonanilides
Zwischenprodukte ProdukteIntermediate products
2-ChIor-5(2-methyl-2-chloro-5 (2-methyl-
aminoacetyl)-methan-aminoacetyl) methane
sulfonanilidsulfonanilide
2-Chlor-4-(2-methyl-2-chloro-4- (2-methyl-
aminoacetyl)methan-aminoacetyl) methane
sulfonanilidsulfonanilide
2-Chlor-5-(2-methyl-2-chloro-5- (2-methyl-
amino-1-hydroxyäthyl)-amino-1-hydroxyethyl) -
methansulfonanilidmethanesulfonanilide
2-Chlor-4-(2-methyl-2-chloro-4- (2-methyl-
amino-1-hydroxyäthyl)-amino-1-hydroxyethyl) -
methansulfonanilidmethanesulfonanilide
In den Erfindungsbereich fallende Sulfoanilide, die am Benzolring stehende Alkoxygruppen, wie Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek.-Butoxy-, Isobutoxy- oder tert.-Butoxygruppen, aufweisen, werden durch Alkylierung der phenolischen Hydroxylgruppe von Zwischenprodukten wie 4-Hydroxy-3-nitroacetophenon oder 4-Hydroxy-3-nitropropiophenon mit Alkylhalogeniden oder -sulfaten wie n-Butyljodid, sek.-Butyljodid, Äthyljodid, Isopropylbromid und Diäthylsulfat erhalten. Die erhaltenen Alkoxynitroacetophenone werden dann in der beschriebenen Weise in die gewünschten Sulfonanilide umgewandelt.Sulfoanilides falling within the scope of the invention, which were released on Benzene ring standing alkoxy groups, such as ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy or tert-butoxy groups, are obtained by alkylation of the phenolic hydroxyl group of intermediates such as 4-hydroxy-3-nitroacetophenone or 4-hydroxy-3-nitropropiophenone with alkyl halides or sulfates such as n-butyl iodide, sec-butyl iodide, Obtained ethyl iodide, isopropyl bromide and diethyl sulfate. The alkoxynitroacetophenones obtained are then converted into the desired sulfonanilides in the manner described.
Beispiel 17Example 17
2-Benzyloxy-5-(2-oximinopropionyl)-methansulfonanilid 2-Benzyloxy-5- (2-oximinopropionyl) methanesulfonanilide
10,0 g (0,03 Mol) 2-Benzyloxy-5-propionylmethansuI-fonanilid und 4 ecm 6,9 n-äthanolische Salzsäure werden in 50 ecm wasserfreiem Benzol bei 00C vermischt. Zu dem Gemisch wird eine Lösung von 4,1 g (0,035 Mol) Amylnitrit in 25 ecm Benzol gegeben. Es wird weitere 2 Stunden bei 0° C gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und das Produkt kristallisiert aus dem Benzolfiltrat langsam aus. Nach Umkristallisieren aus 2-Butanon schmilzt die Substanz bei 150-152°C.10.0 g (0.03 mol) of 2-benzyloxy-5-propionylmethansuI-fonanilid and 4 cc of 6.9 N ethanolic hydrochloric acid are mixed in 50 cc of anhydrous benzene at 0 0 C. A solution of 4.1 g (0.035 mol) of amyl nitrite in 25 ecm of benzene is added to the mixture. The mixture is stirred at 0 ° C. for a further 2 hours. The mixture is filtered and the product slowly crystallizes from the benzene filtrate. After recrystallization from 2-butanone, the substance melts at 150-152 ° C.
5-(2-Amino-l-hydroxypropyl)-2-hydroxymethansulfonanilid 5- (2-Amino-1-hydroxypropyl) -2-hydroxymethanesulfonanilide
Ein Gemisch von 2-Benzyloxy-5-(2-oximinopropionyl)-methansulfonani!id, 10%iger Palladiumkohle, 4 η-Salzsäure und Äthanol wird bei 4,2 kg/cm2 und Raumtemperatur hydriert, bis drei Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Der Katalysator wird abfiltriert und die überschüssige Salzsäure mit 20%iger wäßriger Natronlauge neutralisiert Die neutralisierte Lösung wird unter vermindertem Druck auf '/4 ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Zu dem Konzentrat wird ein gleiches Volumen Wasser und eine frische Menge 10%ige Palladiumkohle gegeben und das erhaltene Gemisch hydriert, bis ein weiteres Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Produkt aus dem Filtrat gewonnen.A mixture of 2-benzyloxy-5- (2-oximinopropionyl) methanesulfonaniid, 10% palladium carbon, 4 η-hydrochloric acid and ethanol is hydrogenated at 4.2 kg / cm 2 and room temperature until three molar equivalents of hydrogen are absorbed. The catalyst is filtered off and the excess hydrochloric acid is neutralized with 20% strength aqueous sodium hydroxide solution. The neutralized solution is concentrated to 1/4 of its original volume under reduced pressure. An equal volume of water and a fresh amount of 10% palladium carbon are added to the concentrate and the mixture obtained is hydrogenated until a further molar equivalent of hydrogen has been absorbed. The catalyst is filtered off and the product is recovered from the filtrate.
Tabelle VI faßt eine Reihe weiterer Aminoalkansulfoanilide unter Verweis auf ihr Herstellungsverfahren zusammen.Table VI summarizes a number of other aminoalkanesulfoanilides with reference to their method of preparation together.
Aminoalkanolsulfonanilide und HerstellungsverfahrenAminoalkanolsulfonanilides and manufacturing process
1616
Produktproduct
Verfahren nach
BeispielProcedure according to
example
SchmelzpunktMelting point
2-Hydoxy-5-(2-amino-1 -hydroxyäthyl)methansulfonanilid 2-Hydroxy-5-(2-isopropyIamino-l-hydroxyäthyI)methansulfonanilid 2-Hydroxy-5-(2-amino-1 -hydroxypropyl)methansulfonanilid2-hydroxy-5- (2-amino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide 2-Hydroxy-5- (2-isopropylamino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide, 2-Hydroxy-5- (2-amino-1-hydroxypropyl) methanesulfonanilide
2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-phenäthylaminopropyl)rnethansulfonanilid 2-Methoxy-5-(2-methylamino-1 -hydroxyäthyl)methansulfonanilid 2-Chlor-4-(2-isopropylamino-1 -hydroxyäthyl)methansulfonanilid 2-Methoxy-5-(2-amino-1 -hydroxyäthyl)methansulfonanilid 2-Hydroxy-5-(2-isopropylamino-l-hydroxypropyl)methansulfonanilid ·2-Hydroxy-5- (1-hydroxy-2-phenethylaminopropyl) methanesulfonanilide, 2-methoxy-5- (2-methylamino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide 2-chloro-4- (2-isopropylamino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide, 2-methoxy-5- (2-amino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide 2-Hydroxy-5- (2-isopropylamino-1-hydroxypropyl) methanesulfonanilide
2-Methoxy-5-(2-isopropylamino-l-hydroxyäthyl)methansulfonanilid2-methoxy-5- (2-isopropylamino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide
2-Chlor-5-(2-isopropylamino-l-hydroxyäthyl)methansulfonaniIid 4-(2-Isopropylamino-1 -hydroxyäthyl)-4-toluo!sulfonanilid2-chloro-5- (2-isopropylamino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide 4- (2-isopropylamino-1-hydroxyethyl) -4-toluene sulfonanilide
3-(2-Jsopropylamino-1 -hydroxyäthyl)-4-toluolsulfonanilid 2-(2-Amino-1 -hydroxyäthyl)methansulfonanilid 2-Amino-4-(2-amino-1 -hydroxyäthyl)methansulfonanilid3- (2-Isopropylamino-1-hydroxyethyl) -4-toluenesulfonanilide 2- (2-Amino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide, 2-Amino-4- (2-amino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide
2-Chlor-4-(2-amino-1 -hydroxyäthyl)methansulfonanilid 2-Chlor-5-(2-amino-1 -hydroxyäthyljmethansulfonanilid 3-(2-Isopropylamino-l-hydroxyäthyl)methansulfonaniIidmethansulfonat2-chloro-4- (2-amino-1-hydroxyethyl) methanesulfonanilide 2-chloro-5- (2-amino-1-hydroxyethyl methanesulfonanilide 3- (2-Isopropylamino-1-hydroxyethyl) methanesulfonaniIidmethanesulfonat
709 628/5709 628/5
Claims (2)
a) eine Verbindung der Formel2. Process for the preparation of the sulfoanilides according to claim 1, characterized in that one is carried out in a manner known per se
a) a compound of the formula
Applications Claiming Priority (3)
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| US16849862 | 1962-01-24 | ||
| US24459762 | 1962-12-14 | ||
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Publications (1)
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