DE2148551A1 - Verfahren zur Herstellung neuer carbocyclischer Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer carbocyclischer Verbindungen

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DE2148551A1
DE2148551A1 DE19712148551 DE2148551A DE2148551A1 DE 2148551 A1 DE2148551 A1 DE 2148551A1 DE 19712148551 DE19712148551 DE 19712148551 DE 2148551 A DE2148551 A DE 2148551A DE 2148551 A1 DE2148551 A1 DE 2148551A1
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Anton Dr Ebnoether
Klaus Dr Hasspacher
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
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    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton

Description

Verfahren zur Herstellung neuer carbocyclische Verbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur 'Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff, eine Cyeloalkylgruppe* «ine niedere Alkyl- oder Cyoloalkylalkylgruppe, eine Phenjflalkylgruppe, deren Phenylre*t in 3-, 4- oder 3-Stelluna duröh «In bia drei Hydroxygruppen oder Methoxygyuppeft oder in 3,4-Stellung
durch «In« Hethyltndloxygruppi eub»titulert «ein kann« oder «Im Dlphenyl«lkylgtupp«t dtren Phenylr«ate in 3-, H-* oder 3-Stellung durch ein bia drei Hydroxygruppen oder Hethoxygyuppen od«r in 3,^-Stellung durch eine Mothylendioxygrupp« substituiert sein können, steht« aowie deren 3Hure-
ilae, und dl« Verbindungen der Formel I und ihre SMuretdditioneialae.
η Verbindungen der Formel
Erfinduni ngtmäas gelangt mein zu d< jt indem wan * )
a) aur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin Ri fiiv VIi sserstoff, eine Cyeloalkylgruppo, ein© niedere Alkyl-j oder Cyeloalkylalkylgruppe* eine Phenyialky!gruppe, d#ren Phenylrest in >f 4-joder 5-Stellung duroh ein bia djrei Hydroxygruppen substituiert sein kann, oder eine i>iphenylalkylgruppe, deren Phenylreste in'3-, 4-
ORIGINAL INSPECTED
- '■&_- 100-3368
oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxygruppen sub- -.ν. stituiert sein können, steht, in Verbindungen der Formel II, worin R, obige Bedeutung besitzt und Rg Methyl, Aethyl oder Benzyl bedeutet, die Aethergruppen in Hydroxygruppen überführt oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin R, für Wasserstoff, eine Cyeloalky!gruppe, eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, eine Phenylalky!gruppe, deren Phenylrest in j5-» 2^- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxy- oder Methoxygruppen oder in 3,4-Stellung .
durch eine :
Methylendioxygruppe substituiert sein kann und durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom getrennt ist, oder eine Diphenylalkylgruppe, deren Phenylreste in 3-, ^- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxy- oder Methoxygruppen oder in 3,^-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein können und dureh mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom getrennt sind, steht, Verbindungen der Formel III, worin R* obige Bedeutung besitzt, R, Wasserstoff oder Benzyl bedeutet und R* für Benzyl oder, falls R-, Benzyl bedeutet, auch für Wasserstoff steht, hydrogenolytisch debenzyliert oder
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-i 2U8551
c) -zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, worin R. für eine Cyeloalkylgruppe mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, eine niedere primäre oder sekundäre Alkyl- oder Cyeloalkylalkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest in J>-, Λ- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxy- oder Methoxygruppeη oder in 3*^-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann und durch mindestens zwei Kohlenstoffatotne von dem Stickstoffatom getrennt ist, oder eine Diphenylalkylgruppe, deren Phenylreste in j5-# ^- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxy- oder Methoxygruppen oder in 3»^-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein können und durch mindestens zwei Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom getrennt sind, steht, Verbindungen der Formel IV, v/orin R, obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel V, worin R^ für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest in 3-t4- oder 5-Stel\ung durchwein bis drei Hydroxy- oder Methoxygruppenoder in 3i4-Stellung-4urch eine Methylendioxygruppe substituiert eetn kann und durch mindestens zwei Kohlenstoffatome von dem Sauerstoffatom getrennt ist, oder eine Diphenylalkylgruppe, deren Phenylreste in 3-, k- oder 5-Stellung durch ein biß drei Hydroxy- oder Methoxygruppen oder in 3,4-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein können und durch mindestens zwei Kohlenstoffatome von dem Sauerstoffatom getrennt sind, und R,- für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, oder Rj, und Hr gemeinsam mit dom Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe mit mindestens h Kohlenstoffatomen bilden, reduktiv umsetzt, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I Verbindungen der Formel VId, worin R, obige Bedeutung besitzt, P1,- und R7. je niederes Alkyl bedouten, mit zur Reduktion von Estern zu Alkoholen geeigneten, gegebenenfalls komplexen Metallhydriden behandelt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert. 209820/1m 0BlQlNAL INSPECTED
-if- IOO-3368
2H85S1
und allfällige Racemate der Verbindungen
der Formel I gewünschtenfalls in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überfuhr b.
Die durch R, symbolisierten niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die Cycloalkylgruppen vorzugsweise 3 bis 7, insbesondere 5 Ringglieder. Der Alkylrest der Aralkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und umfasst 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome.
Das erfindungsgemässe Verfahren a) kann nach an sich zur Aetherspaltung üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel IT mit Lewis-Säuren, z.B. mit Bortribromid oder Aluminiumchlorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.3. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol bei -80 bis +70° reagieren lassen, oder die Verbindungen der Formel II kurzzeitig mit starken Mineralsäuren wie z.B. nit Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls * bei erhöhter Temperatur, z.B, bei ca. 20 bis 100° behandeln, oder auf die Verbindungen der Formel II Hydrochloride, -bromide oder-jodide organischer Basen wie Anilin oder Pyridin bei erhöhter Temperatur einwirken lassen. Bei diesen Verfahren werden allfällige Methoxyphenylgruppen in dem Substituenten R, ebenfalls gespalten, sodass man Verbindungen der Formel Iaerhält.
Die Debenzyllerung gemäss Verfahren b) kann z.B. durch katalytische Hydrierung in einem unter den Reaktionsbedingunf.en
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. inerten Lösungsmittel, z.B. in Esfiigester oder in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Autlianol erfolgen. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei- Temperaturen zwischen 20 und 100° bei 1 bits 100 Atmosphären Wasserstoffdruck durchgeführt. Als Hydrierungskatalysator eignet sich beispielsweise ein Palladiumkatalysator.
Das erfindur.gsgemas.se Verfahren c) kann beispielsweise durch katälytisehe Reduktion mit Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysatoren bei ,1-100 Atmosphären und 20-80° in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Aethanol verlaufen.
Das Verfahren d) kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.3. einem Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dircethoxyäthan erfolgen, wird vorzugsweise bei Räumtemperatur.en
durchgeführt und dauert ca. 1/2 bis einige Stunden. . —
Pur die Reaktion geeignete Metallhydride sind beispielsweise, gegebenenfalls komplexe AlumlniumTOetallhydride wie Lithiumaluminiumhyärid, Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydriö, ■ Irialkoxylithiuraaluminiurahydride, Ifatri-umdUiydrö-bis (2-methoxyäfhoxy)-aluiainat, ,s>der. Diboran oder Lithiurahorhydrio.
' Die Verbindungen der Formel Γ können auf an sieh bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Ausgehend von optisch aktiven Ausgangsverbindungen
erhält man nach den erfindungsgemässen Verfahren optisch aktive Verbindungen der Formel I, Ausgehend von
racemischen Verbindungen erhält man Racemate der
Verbindungen der Formel I, Vielehe gewlinschtenfalls in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgetrennt f, ' werden körjnen, z.B. indem man die Racemate mittels optisch *" '■- j aktiver Säuren in das Gemisch ihrer diaatereoisorneren Salze überfuhrt und daraus die optischen Antipoden der. Verbindun«
gen Ö*r Formel ι α*%* t Λ , * M
2Ö*V2ö/11$e BAD ORIGINAL
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2U8551
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man
a') die Estergruppe in Verbindungen der Formel VIa, worin R.» Rg und Rg obige Bedeutung besitzen,
«..--.«-.— >-... — . . _ reduziert, oder
b') zur Herstellung von Verbindungen der FormelHa, worin Rp obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel VII, worin Rp und R^- obige Bedeutung besitzen, reduziert, oder · ■
c') zur Herstellung von Verbindungen der Formel lib, worin
ϊίί I
RC" obige Bedeutung besitzt und Rp je "für Methyl oder
I Aethyl stehen, Verbindungen der Formel He, worin Rp obige Bedeutung besitzt und die einen Spezialfall der Verbindungen der Formel Ha darstellen, mit Verbindungen der Formel V reduktiv umsetzt, beispielsweise unter den in Verfahren c) beschriebenen Reaktionsbedingungen..
Die Verfahren a1) und b1) können beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Aether wie Dläthyläther, Tetrahydrofuran, Di-ox-an, Dirnethoxyäthän mit Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid ausgeführt werden.
Nach den Verfahren a') und cf) können, ausgehend von optisch aktiven Verbindungen optisch aktive Verbindungen der Formel II erhalten werden. Ausgehend von racemisehen Verbindungen erhält man nach beiden Verfahren ebenso wie nach Verfahren b') Racemate der Verbindungen der Formel II, welche auf an sich bekannte Weise in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden können, z.B. indem man die Racemate mittels optisch aktiver Säuren In das Gemisch ihrer diastereoisomeren Salze
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überführt und daraus die optischen Antipoden der Verbindungen der Formel II isoliert.
Verbindungen der Formel IHa, worin R* obige Bedeutung besitzt, können z.B. erhalten werden, indem man in Verbindungen der Formel VIII, worin R* und R* obige Bedeutung besitzen, die Aethergruppen auf an sich bekannte Weise, z.3. wie unter Verfahren a) beschrieben, in Hydroxygruppen überführt.
Verbindungen der Formel IHb, worin R1 und R, obige Bedeutung besitzen, können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIb, worin R,, R, und R/- obige Bedeutung besitzen, wie unter Verfahren b') beschrieben reduziert.
Verbindungen der Formel VIII können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIc, worin R-, , R~ und Rg obige Bedeutung besitzen, wie unter Verfahren b1) beschrieben reduziert.
Die Verbindung der Formel IVa ist ein Spezialfall der Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel IVb, worin R, und R, obige Bedeutung besitzen, sind ein Spezialfall der Verbindungen der Formel III.
Die Verbindungen der Formel VI, worin R, , R?, R., und R^ obige Bedeutung besitzen, können z.3. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel X, worin R, und R, obige Bedeutung besitzen, an Verbindungen der Formel IX, worin Rp und R/- obige Bedeutung besitzen, addiert. Die Reaktion kann beispielsweise bei 20-100° unter Verwendung äquimolarer Mengen der beiden Verbindungen und gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol, ausgeführt werden.
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- δ- - 100-3368
2Η8551 ϊ
Die Verbindungen der Formel VId können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IXa, worin R^ und R_ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel Xa, worin R1 obige Bedeutung besitzt, nach dem zur Herstellung der Verbindungen der Formel VI beschriebenen Verfahren umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen ausgeprägte generalisierte sympaticcmiinetische, insbesondere bronchoIytische VJivlcungen, wie in Tierversuchen (vagal induzierter BronehospssrnuB, durch Histamin und durch Acetylcholin erzeugte BronchoEpaümen an Katz&n und Meerschweinchen) gezeigt werden konnte.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,005 bis 5 mg/kg Körpergewicht erhalten^ diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 20 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 10 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
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Aufgrund ihrer broncholytischen Aktivität können die Substanzen zur Behandlung von Bronchospasmen, z.B. von Asthma bronchiale verwendet werden.
Als besonders geeignet erwies sich das ^-tert.-Butylamino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanol.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologiseh indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner V/eise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel 1; 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-isopropylaminopropanol
g 2-(3>4-Dimethoxyphenyl)-3-isopropylaminopropanol v/erden in 250 ml Methylenchlorid gelöst und auf -75° gekühlt. 45 g Bortribromid werden in Form einer 1-molaren Lösung in Methy- . lenchlorid so langsam unter Rühren hinzugetropft, dass die Temperatur nicht über 70° steigt. Nach 5 Stunden destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, erhitzt den Rückstand eine Stunde lang mit 100 ml Aethanol am Rückfluss, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Aethanol/Aether um. Smp. des Hydrobromids 87 - 91°.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(isopropylamino)propanol kann folgendermassen hergestellt werden:
a) Zu einer Lösung von l40 g Isopropylamin in 200 ml Aethanol tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von ^72 g 3,4-Dimethoxyatropasäureäthylester in 200 ml AethanoL. Anschliessend erwärmt man J> Stunden auf 50°, filtriert und dampft das FiI tr at **„ Yakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit 2 N Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird unter Kühlung mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, wobei sich der rohe 2-(3>4-Dimethoxyphenyl)-3-{isopropylamino)propionsäureäthylester als gelbes OeI abscheidet, das in Chloroform aufgenommen wird. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; den Rückstand führt man mit aethanolischer Salzsäure ins Hydrochlorld über. Smp. 159 - 162°.
b) 96 g 2-(3*4-Dimethoxyphenyl)-3-(isopropylamino)propionsäureäthylester werden in 1000 ml Aether mit 11,4 g Lithiumaluminiumhydrid durch zweistündiges Erwärmen am Rückfluss reduziert. Nach dem Zersetzen mit wenig Wasser wird abfil-
. triert,die Aetherlösung getrocknet, eingedampft und das 2-O,4-Dlmethoxyphenyl)-3-(isopropylamino)propanol kristallisiert. Smp.59-61°; Smp. des Hydrochloride I5O-I520.
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Beispiel 2; 3-tert-Butylamino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanol
3-tert-Eutylainino-2- (3, 4-dimethoxyphenyl )propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. 71 bis 73°) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung II5 bis 115°.
Beispiel 3: 3-see--Butylamino-2-(3,4-dihydroxypnenyl)propanol
3-sec-Butylamino-2- (3, Jr-dimethoxyphenyl) propanol (erhalten analog Beispiel 1, OeI) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 85 bis 890.
Be j spiel 4; 3-Butylamino~2- (3, If-d !hydroxyphenyl) propanol
3-Butylamino-2-(3,4-dimethoxypnenyl)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Snip. 70 bis 72°) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der TitelVerbindung 93 bis 950.
Beispiel fSr 3-Cyclohexylamino~2-(3,4-dihydroxyphenyl^!proprinol
3-Cyclohexylaniino-2-(3,4-dircethoxyphenyl)propanol (erhalten analog Beispiel 1, OeI) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 95 bis 97°.
Beispiel 6: j>-Cyelopsntylamino-2-'(3,4-d!hydroxyphenyl)propanol
3-CyclopentylaIr.ino-2-(3,4«dimethoxyphenyl)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Srr.p. des Bis-naphthalin-l,5-disulfonata:
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231 bis 235°) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titerverbindung 92 bis 95°.
Beispiel 7: jJ-Cyclopropylamino^-(3,4~dihydroxyphenyl)propanol
3-Cyelopropylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochlorids I32 bis lj>}i°) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrem umgesetzt, Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 56 bis 60°.
Beispiel 8; 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-(3-phenylpropylamino) propanol
2- (3,4-Dimethoxyphenyl)-3~ (3-phenylpropylarnino)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Snip, des Hydrochlorids 111 bis 114°) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids I08 bis 110°.
Beispiel 9; 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-(l-phenyl-2-propylarnino) propanol
2- (3,4-Dimethoxyphenyl)-3- (l-phenyl-2-propylajnino) propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Bis-naphthalin-l,5-cüsulfonats 76 bis 8o°, Zers.) wird nach dem in Beispiel 1 be-) schriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung I09 bis 110°.
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Beispiel 10: 2- (3,4-Dihydroxypheriyl) -3- (3,3-amino)propanol
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3,3-diphenylpropylamino)propanol
(erhalten analog Beispiel 1, Smp. 117 bis 119°) wird nach
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.-Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 98 bis 102°.
Beispiel 11: 3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanol
20 g 3-Αηύηο-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propanol werden in
250 ml Methylenchlorid gelöst und bei -75° mit 52,5 g Bortribromid in Form einer 1-molaren Lösung in Methylenchlorid langsam unter Rühren versetzt. Nach 5 Stunden destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, erhitzt den Rückstand eine Stunde lang mit 100 ml Aethanol am Rückfluss, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Aethanol/Aether um. Smp. des Hydrobromids 87 bis 91°.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 3-Amino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propanol kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Suspension von 10,7 g Lithiumaluminiumhydrid in
500 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Eiskühlung 13 g konz.Schwefelsäure. Man rührt die Mischung noch I5 Minuten nnd tropft dann bei 20° eine Lösung von 25 g 3,4-Dimethoxyphenylcyanessigsäureäthylester in 50 ml Tetrahydrofuran zu.
Anschliessend rührt man noch 3 Stunden bei 500, zerstört dann unverbrauchtes Lithiumaluminiumhydrid mit lO^iger Natronlauge, filtriert ab, trocknet die Tetrahydrofuranlösung über Kaliumkarbonat und destilliert das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende Gel wird in das Hydrochlorld übergeführt und aus
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Aethanol/Aether umkristallisiert. Smp. des Hydrochlorids 204 bis 206°.
Beispiel 12; ^-(^,^
propanol
2-(3j 4-Dimethoxyphenyl)-3-(n-propylamino)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Srap. 72 bis 74°) wird nach dem in Beispiel
. 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids
" der Titelverbindung 84 bis 850.
Beispiel 13: 2-(3^4-Dihydroxyphenyl)-3-(4-methyl-2-pentyl~
amino)propanol
2- (3,4-Dimethoxyphenyl)-3- (4-methyl-2~pentylaiuino)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochloride 125 bis 127°) viird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobroinids der Titelverbindung 145 bis 147°.
Beispie] l4i 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-phenäthylarriinopropanol
2- (3,4-Dimethoxyphenyl)-3-phenäthylaminopropanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochlorids l4p bis I5I0) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Srnp. des Hydrobromids der Titelverbindung 65 bis 700«
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fö 2H8551
Beispiel 15: 2-^3^4-pihydroxyphenyl )-3- (n-pentylamino) pr opanol
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(n-pentylamino)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Snip, des Hydrochloride 133 - 136°) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 139 - I4l°.
Beispiel 16; ^^n-Hexylamino}-2-^3,^-dlhydroxyphenylj proganol
3-(n-Hexylamino)-2-(3*4-dimethoxyphenyl)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Sap. des Hydrochloride 94 - 97°) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 92 - 95°·
Beispiel 17:
3-(n-Heptylamino)-2-(3»4-dimethoxyphenyl)propanol (erhalten analog Beispiel 1, OeI) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 128 - 131°.
Beispiel l8: 2-(3*4-Dihydroxyphenyl}-3-(4-phen2rlbutylamino) propanol
2- (3*4-Dimethoxyphenyl)-3-(4-phenylbutylami.no)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochloride Ho - 118°) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung II5 - 117°.
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Beispiel 19: 3-,ί P;Hydroxyphenäthylamino)-22j[3* 4-dihydroxy phenyl}groganol
3-(p-Methoxyphenäthylamino)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochloride 144 - 146°) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 65 - 70°.
Beispiel 20; 2-(3,4-DihydroxyDhenyl)-3;{3;(p-hydroxyphenyl) grog£laminojpropanol
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-{3-{p-methoxyphenyl)propylamino J pro-" panol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. 64 - 670, Smp. des Hydrochloride 104 - 106°) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 165 - 168°.
Beispiel 21; ^
aminoJpropanol
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(l-phenyl-3-butylamino)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochlorids II8 - 120°) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 90 - 94°.
Beispiel 22; 5:Aethylamino-2-j[3i4-.dlhydrox2'phenyl)propanol
3-Aethylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. 67 - 69°) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 93 - 95°.
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Beispiel 23; 3-i$-Hydr^xyb^nzylamino}-2-^3* 4-gropanol
3_(4-Methoxybenzylamlno)-2~(3*4-dimethoxyphenyl)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. 70 - 72°, Smp. des Hydrochlorids 147 - 149°) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp, des Hydrobromids der Titelverbindung 105 - 109°.
Beispiel 24; 3-j3,4^Dihydroxyphenäthylarairio}-2-j3*^-
3-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-2-(3*4-dimethoxyphenyl)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrogenfuraarats 65 - 670) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobroniids der Titelverbindung 77 - 80°.
Beispiel 25; 2-(3,4=pihydroxyphenyl]-3-j2,2-dlghenyläthylamino^gropanol
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(2,2-diphenyläthylamino)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochloride 182 - 184°) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 115 - 117°·
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- 18 - 100-3568
Beispiel 26: (+)-3-tert.Butylamino-2-(3,4-dihydroxyphenyl) propanol-hydrobromid
(+)-3-tert.Butylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propanol wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Ti te !verbindung 102 bis 10^°, α_ : +31,5° in Aethanol·
Beispiel 27? (ilr^z^r^i
propanol-hydrobromid
(- ) -2-tert-Butylamino-2~ (3, 4-dimethoxyphenyl )propanol wird wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt· Smp. der Titelverbindung 107 bis 109°,a^°: -32,1° in Aethanol.
Die Ausgangsmaterialien, das (+}--bzw. (-)-3~tert-Butylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propanol, werden wie folgt erhalten:
a) Zu einer Lösung von 175 S tert-Butylamin in 200 ml " Aethanol tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 472 g 3,4-DimethoxyatropasHureäthylester in ml Aethanol« Ansehliessend erwärmt man 3 Stunden auf 50°, filtriert und dampft das Piltrat in Vakuum ein. Der Rück·? stand v/ird in Chloroform aufgenommen und mit 2 N Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird unter Kühlung mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, wobei sich ein
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100-3368 2U8551
gelbes OeI abscheidet, das in Chloroform aufgenommen wird. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; den Rückstand, den 3-terfc-Butylamino-2-(3»4-dimethoxyphenyl)propionsäureäthy!ester, führt man mit aethanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid über.
b) 105 g 3-tert-Butylamino-2-(3,4-diraethoxyphenyl)propionsäureäthylester werden in 1000 ml Aether mit 11,4 g Lithiumaluminiumhydrid durch zweistündiges Erwärmen am Rückfluss reduziert. Nach dem Zersetzen mit wenig Wasser wird abfiltriert, die Aetherlösung getrocknet, eingedampft und der Rückstand, die Racematform des 3-tert-Butylamino-2-(3>4-dimethoxyphenyl)propanol kristallisiert. Smp. des Racemates 71 - 73°.
c) 40 g racemisches 3-tert-Butylamino-2-(3»4~dimethoxyphenyl)-propanol löst man in 4 1 Aethanol und versetzt mit einer Lösung von 60 g (-)-Di-0-(p-toluoyl)-L-weinsäure in 4 I Aethanol. Es kristallisiert das (+)-3-tert-Butylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propanol-hydrogen-(-)-di-0-(p-toluoyl)-L-tartrat aus.
Smp. nach Umkristallisation aus Methanol 191 - 192°.
Das Salz der optisch aktiven Base wird mit 2 N Natronlauge/ Chloroform zerlegt; die aus der Chloroformphase anfallende Base kristallisiert man aus Cyclohexan um. Man erhält (+)-3-tert-Butylamino-2-(3,4-dime thoxyphenyl)propanol. Smp. 70 - 71°, a|°: +31,9° in Aethanol.
d) Die unter c) erhaltene äthanolische Mutterlauge wird eingedampft, das zurückbleibende Salzgemisch zerlegt man mit 2 N Natronlauge, nimmt die freigesetzte Base in Chloroform auf, trocknet die Lösung über Natriumsulfat, destilliert das Chloroform ab und löst die zurückbleibende Base in 2,5 1 Aethanol. Diese Lösung versetzt man mit einer Lösung von
40 g (+)-Di-0 - —
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- 2Q-
100-55
51U8551
(p-toluoyl)-D- weinsäure in 2,5 1 Aethanol. Es kristalli-' ciert das (~)-3-tert-Butylarnino-2~(3,^-dirnethoxyphenyl)prop;inol-hydrogen-(4)-di-0-(p-toluoyl)-D-tartrat aus» Smp. nach ^.kristallisation aus Methanol I9I bis I920.
Das Salz dor optisch aktiven Base viird mit 2 H Natronlauge / Chloroform zerlest. Die aus der Chloroformphase anfallende Base kristallisiert man aus Cyclohexari um. Man erhält (-)-J-tert~Butylaniino-2-(3,^-dimethoxyphenyl)propanol. Smp. 77 bir· ,α2^-32,5° in Aethanol.
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-K- 100-3568
Beispiel 28: 3-tert-Butylamino~2-(3, 4-dihydroxyphenyl)propane!
10,0 g 3-tert-Butylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propanol erhitzt man in 100 ml 48$iger Bromwasserstoffsäure 15 Minuten lang am Rückfluss. Anschliessend dampft man zur Trockne ein und*kristallisiert den Rückstand aus Aethanol/Aether um. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 113 - 115°.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(tert-Butylamino)propanol kann folgendermassen hergestellt werden:
a) Zu einer Lösung von 175 g tert-Butylamin in 200 ml Aethanol tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von ^72 g 3*4-Dimethoxyatropasäureäthylester in 200 ml Aethanol. Anschliessend erwärmt man 3 Stunden auf 50°, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit 2 N Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird unter Kühlung mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, wobei sich gelbes OeI abscheidet, das in Chloroform aufgenommen wird. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; den Rückstand, den 3-tert-Butylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäureäthylester, führt man mit aethanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid über.
b) 105 g 3-tert-Butylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäureäthylester werden in 1000 ml Aether mit 11,4 g Lithiumaluminiumhydrid durch zweistündiges Erwärmen am Rückfluss reduziert. Nach dem Zersetzen mit wenig Wasser wird abfiltriert, die Aetherlösung getrocknet, eingedampft und der Rückstand, das 3-tert-Butylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-propanol kristallisiert. Smp. 71 - 73°.
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2148.55 t
xvDhenäthyl-
Beisplel 29: 2-(3,4-I)ihydroxyphenyl)-3-p-methoxyphenäthy. _ aminopropanol
11,0 β 2-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)~3-p-methoxyphenäthylamino~ propanol werden in 200 ml Aethanol gelöst, mit 1,0g Pailadiumkohle (10#ig) versetzt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösung ein und führt den Rückstand ins Hydrochlorid der Titelverbindung über. Smp. 198-200°.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
a. Man löst 7,6 g Natrium in 200 ml Aethanol, dampft unter Feuchtigkeitsausschluss zur Trockne ein und suspendiert den Rückstand in 200 ml absolutem Toluol. Unter Rühren tropft man bei 35 bis 40° 80 g Oxalsäurediäthylester und anschliessend 123 S 3i4-Dibenzyloxyphenylessigsäureäthyl~ ester zu. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt, dann auf -45° abgekühlt und mit 85 ml 4 N Schwefelsäure versetzt. Innerhalb von 3 Stunden gibt man nun 40 g 3^iges Formalin und 90 ml gesättigte Kaliumcarbonat lösung zu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit 250 ml V/asser und trennt die Toluolphase ab. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab, der zurückbleibende α-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)acrylsäureäthylester v;ird ohne vorherige Reinigung weiterverarbeitet.
b. 38,8 g α-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)acrylsäureäthylester und 14 g p-Methoxyphenäthylamin erhitzt man in 100 ml Aethanol 10 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abdestillieren des Aethanols löst man den Rückstand in 300 ml Aether und schüttelt die Lösung mit 25 ml 4 N Salzsäure, wobei das Hydrochlorid des 2- (3,4-Dibenzyloxyphenyl)-3-p-methoxyphenäthylamino-· propionsäureäthylesters auskristallisiort. Smp. 85-880 nnoh Umkrictallication aus Aothano]/Aether. 209820/1136
c. 16,7 ß 2-(3,^-Dibenzyloxyphenyl)0-p-rnethoxyphenäthylaTniiM>propionsäureäthy!ester v/erden in 200 ird Tetrahydrofuran mit 2,0 β Mthiumaluminiumhydrid reduziert. Die Reaktion ist nach zweistündigem Erhitzen am Rückfluss beendet. Man zersetzt ralt wenig Hasser, filtriert ab, trocknet die Tetrahydrofuranlösung über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende 2- (j5,4-Dibenzyloxyphenyl)-5-p~methoxyphenäthylanjinopropar.ol viird aus Essißester/Petroläther uaakristallisiert. Smp. 81-82°.
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2H8551
Beispiel 30:2τ (3,4-Dihydroxyphenyl)-3-isopropylaniino-propanol
5*0 S 3-Amino-2-(3,^-dihydroxyphenyl)propanol-hydrobromid löst man in 30 ml Aethanol, setzt 20 ml Aceton, 3 ml Eisessig und 0,5 g Palladium-Kohle zu und hydriert etwa 10 Stunden lang"bei 40° und 5 atü Wasserstoffdruck. Nach dem Abkühlen filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Aethanol-Aether um. Smp. des Hydrobromids 87 - 9I0.
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Beispiel· 31: 3-n-Bu tylamino-2- (3,4- dlhydroxyphenyl) P^opanol
5,0| 3-AmIiK)-S-(3,4-dihydroxyphenyl)propanol-hydrobromld löst man in 30 ml Aefchanol^ setzt 20 nil Butyraldehyd, 3 ml Eisessig und 0,5 g Palladium-Kohle zu und hydriert etwa 10 Stunden lang bei 40° und 5 atü Wasserstoffdruck. Nach dem Abkühlen filtriert man den Katalysator ab, dämpft die Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Aethanol-Aether-um. Smp. des Hydrobroraids 93 - 95 ° ·
Beispiel 52: 3- see-Bu tylamino-2- (3*4- dihydroxyphenyl) pr opanol
) 3-Ämino-2-(3,3J~dihydroxyphenyl)propanol wird mit Methyläthylketon nach dem in Beispiely0 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 85 bis 890.
Beispiel^; ^-Cyclohexylamino-2-(J1 4-dihydroxyphenyl)propanol
3-Amino-2-(3i4-dihydroxyphenyl)propanol wird mit Cyclohexanon , : nach dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren umgesetzt., Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 95 bis 97°.
Beispiel 3.4: 3-CyclopentylaminO'·2- (3,4-dihydroxyphenyl)propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanol wird mit Cyclopentanon nach dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 92 bis 95°.
Beispiel 35: 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-(3-phenylpropylamino) propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanol wird mit 3-phenylpro-, pionaldehyd nach dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
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J86 - .ι 00-3563
214S5S1
Beispiel 3.6;
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanol wird mit Benzylmethylketon nach dem in Beispiel 30beschriebenen Verfahren umgesetzt, Smp. des Hydrobromids der Titel verbindung 109 bis 110°.
Beispiel 37: 2-jt3,4--pihydroxyphenyl)-3- (^^-
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl) propanol wird mit 3*3>-Dipheiiyl-" propionaldehyd nach dem. in Beispiel 30beschriebenen Verfahren j umgesetzte
Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 98 bis 102°.
Beispiel38; 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-(n-propylamino)propanQl
3-Amino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol wird mit Propional- ' dehyd nach dem in Beispiel30 beschriebenen Verfahren umgesetzt. ■ Smp. des Hydrobromids der Tit el verbindung 84 bis 85 °.
Beispiel
amino)propanol
3-Amino-2- (3, 4- dihydroxy phenyl) propanol wird mit 4-Methyl-2-pentanon nach dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren umgesetzt. ) Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 145 bis 14?°.
Beispiel 40; 2-(314-Dihydroxyphenyl)-3-phenäthylaminopropanol
3-Amino-2-(3j4-dihydroxyphenyl)propanol wird mit Phenylacetaldehyd nach dem in Beispiel 30beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 65 bis 70°.
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Beispiel frL; 2-(3,iir Pihydr oxyphenyl]-3-^n-pentylamino)propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanol wird mit Valerylaldehyd nach dem in Beispiel 30beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 139 bis I1H0.
Beispiel k2i 3- (n-Hexylamino)-;^-^^,4-dihydroxyphenyl)prcpanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanol wird mit Caprylaldehyd nach dem in Beispiel ^beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 92 bis 95°·
Beispiel K*tz 3-(n-Heptylamino^-g-^i^-dihydroxyphenyljpropanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanol wird mit n-Heptanal nach dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 128 bis I3I0.
Beispiel kh: 2-(3*^-pihydroxyphenyl)-3-jt^-phenylbutylamino) propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanol wird mit 4-Phenylbutyraldehyd nach dem in Beispiel JO beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung II5 bis 117°.
Beispiel 4^: 3- (p-Hydroxyphenäthylamino)-2-_(3,^dihy phenyl)propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanol wird mit p-Hydroxyphenylacetaldehyd nach dem in Beispiel ^O beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 65 bis 70°.
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-28 - 100-3308
Beispiel 46: 2- (J, 4-D.1 hydroxyphenyl)-3-J[3-^P-hydroxyphenyl) propylamlno)propanol .
3-Amino-2-(J',4-dihydroxyphenyl)prüpanol wird mit 2-(p-Hydroxyphenyl )propionaldehyd nach dem in Beispiel 30 beschriebenen Vcr~ fahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 165 bis 168°.
Beispiel 47: 2- (3,^-^i hydroxyphenyl)-3-U"?!1!'2^1"^.1^^':!:" amino)propanol
3-Arnino-2- (p, 4-dihydroxyphenyl)propanol wird mit 4-Phenyl-2-butanon nach dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. des Hydrobromids der TitelvcrbJndung 90 bis 94°.
Beispiel 43; 3-Aethylaiaino-2- (3. 4-dihydroxypnenyl)propanol
3-Amino-2-(J,4-dihydroxyphenyl)propanol· wird mit Acetaldehyd nach dem in Beispiel ^O beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 93 bis 95°,
Beispiel ^-9: 3^^3/^-pihydroxyphenä/chylamincO-2-(3,4-d:ihydroxyphenyl) propanol
3-Amino--2- (3,4-■ dihydroxyphenyl)propanol wird mit 3,4-Dihydroxy-) phenylacetaldehyd nach dem in Beispiel >0 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des IIydrobro.'i:.ids der Titclverbindung 77 bis
Beispiel 50: ^--^^Ij-pihydroxypheny] )-■>- (?., 2-d5 pbenyläthyl;-ni no propanol
3-Amino-2- (3,4·-dihydroxy phenyl) propanol wird mit Diplionylaoot;-!- dehyd .nach dem in BeispielJO beschriebenen Verfahren umgesc-:!.:·:!,. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung II5 bis 117°.
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Bad
100-3368
214855t
Beispiel 51 ; 2-^324-Dihydroxyphenyl )-3-p-meth,oxyphenäthylamlnopropanol
3-Aa3ino-2-(3,^-dIhydroxyphenyl)propanol wird mit p-Methoxyphenylaeetaldehyd nacii deig in Beispiel30 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Srap. des Hydrochlorids der Titelverbindung I98 bis 200°.
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Beispiel 5& J-KCyelopentylmethyl)arain<^-2-(3£%-dihydrojirpheny 1) propanol
20,0 g 3-jfCyclopentyliaethyl)amin^f-2-(5,ii~dißiethoxyi*ieiiyl)priopanol lost man in 250 ml Methylenehlorid und tropft bei -75° g Bortribromid, gelöst in 250 ml Methylenehlorid, hinzu. Man entfernt dann die Kühlung, rührt das Reaktionsgeaiseh noch Stunde bei Raumtemperatur und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit 100 ml Aethanol eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Man engt die.Lösung ein und versetzt mit Aether, bis das Reaktionsprodukt als Hydrobromid kristallisiert. Sap. 87-9I0 (Zersetzung).
Das Äusgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
a) 52,0 g 3,^-Dimethoxyatropasäureäthylester und 19,8 g Cyclopentyltnethylamin werden mit 20 ml Aethanol 3 Stunden -auf 60° erhitzt. Dann dampft man im Vakuum ein, löst den öligen Rückstand in Chloroform und extrahiert mit 2 U Salzsäure. Die salzsäure Lösung wird unter Kühlung mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, den Rückstand, den 3-!COyelopentylme thyl) amino]-2- (3, 4-dimethoxyphenyl) propionsäureäthylester führt man mit aethanolischer Salzsäure ins Hydroehlorid über, Smp. 127-129°.
b) 50 g ^-[
pionsäureäthylester v/erden in ;!00 ml Tetrahydrofuran mit 6,5 g Lithiumaluminiumhydrid durch zweistündiges Erwärmen am Rückfluss reduziert. Nach dem Zersetzen mit wenig Wasser wird abfiltriert, getrocknet, eingedampft und das 3-{{Cyclopentylmethyl)amino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propanol aus Essigester/Petroläther kristallisiert. Snap. 67-70°.
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100-3363
Beispiel 55: 3- (3-Cyclopentylpropylamino)-2- (3_, 4-dihydroxyphenyl )propanol
3-(3-Cyclopentylpropylamino)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propanol wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung l64-l67°.
Ausgangsstoffe hergestellt analog Beispiel 5&:'
a) Durch Umsetzung von 3i4-Dimethoxyatropasäureäthylester m±t 3-Cyclopentylpropylatnin erhält man:
3- (3-Cyclopentylp2-Opylamino)-2- (3,4-dimethoxyphenyl)propio:isäureäthylester,
Srnp. des Naphthalin-l,5-disulfonats 179-181°, und
b) daraus durch Reduktion:
3- (3-Cyclopentylpropylamino)-2- {Z>, 4-di me thoxyphenyl) propanol, Snip, dec Hydrochloride I36-I380.
Beispiel 5&: 3~tCyclohexylwethyl)επίηό}-2- (3} 4-dihydroxyphenyl) propanol
3-£cyclohexylmethyl)amincJ-2~ (3,4-dimethoxyphenyl)propanol wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der .Titelverbindung 112-115°.
Ausgangsstoffe hergestellt analog Bei spiel ^c:
a) Durch Umsetzung von 3»4-Dimethcxyatropasäureäth2/lester mit Cyclohcorylmethylarnin erhält man:
3-£(Cyclohex3rlmethyl)amino}-2- (3,4-diinethoxyphenyl)propionsäureäthylester,
Smp. des Hydrochlorids 130-133° und
b) daraus durch Reduktion:
3-(( CyelohexyImethyl) ami nc]· 2- (3, ·'!-dime thoxyphenyl) propanol, Snip. I30-I320.
209820/1136
-sa
100-3368
Ia
CH2OH
CH-CH2-NH-Rp
Ib
CH2OH
Ic
CH2OH
II
R2O
CH0OH
2
.r- CH-CH2-NH2 Ha
CH2OH
CH-CH2-NH-Rp1
209820/1136
100-3368
CH2OH
CH-CH2-NH2
R5O1
Hc R-^O III
CHpOH
I d TI
CH-CH0-N-Rr
XH.2 IHa
HIb
CH^OH
CH-CH0-NH R-, IV
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2H8551
HO
CH2OH
CH-CH2-NH2 IVa
H3O
) CH20H
RO-/ . V-CH- CH2- NH
-^ \ / I τ V=/ Rl
R,
C =
R2O
R2O
COOR,-I 6 CH-CH2-N-R1 VI
R2O,
R2O
COOR6 CH-CH2-M-R1 Via
COORg
CH-CH2-H-R^1 VIb
209320/1136
3?
COOR
CH-CH0-M-R
? τ
CH,
VIc
IUCOO
R7COO
COOR,
VId
COOR,-
I 6
CH-CN
VII
CH2OH
VIII
R2O
RpCr-
C00R<-
I °
— C = CH2
IUCCO
COOR6
C - CH
IXa
I
R-
Xa
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Beispiel 55: 3-[(Cyclopentylmethyl)amino]-2-(3,^-dihydroxy phenyl )propanol
3~Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanol wird mit Cyclopentyl formaldehyd nach dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 87-910 (Zersetzung).
Beispiel 56: 3-[(3-Cyclopentylpropy!amino)-2-(3,^-dihydroxypheny1)propanol
3-Amino-2-(3*^-dihydroxyphenyl)propanol wird mit 3-Cyclopentylpropanon nach dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 164-167°. ·
Beispiel 57: ^-jjg^ hydroxyphenyl)propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanol wird mit Cyclohexylformaldehyd nach dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 112-115°
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Claims (2)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I
HO -■-,.,:
^y CH2OH
HO /κ Λ— CH-CH0-NH-R.
\_jy^ 2 1 (D
worin R^ für Wasserstoff, eine Cycloalkylgruppe, eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest in 3-, 4- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxygruppen oder Methoxygruppen oder in 3»4-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann, oder eine Diphenylalkylgruppe, deren Phenylreste in 3-, 4- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxygruppen oder Methoxygruppen oder in 3|4-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein können, steht, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia
CH0OH
CH-CH2-NH-R^ ^Ia^
worin R1 für Wasserstoff, eine Cycloalkylgruppe, eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest in 3-, 4- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxygruppen substituiert sein kann, oder eine
21485St
Diphenylalkylgruppe, deren Phenylreste in 3-, 4- oder 5-Stel lung durch ein bis drei Hydroxygruppen substituiert sein kön nen, steht, in Verbindungen der Formel II
R2O
**-\j7™
CH2OH
CH-CH2-NH-R1
· worin R1 obige Bedeutung besitzt und R2 Methyl, Äthyl oder Benzyl- _ bedeutet , die Äthergruppen in Hydroxygruppen überführt oder
b)zur Herstellung von Verbindungen der Formel" Ib
11 (Ib)
CH-CH2-NH-R1 ν '
worin R1 für Wasserstoff, eine Cycloalkylgruppe, eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest in 3-, 4— oder 5-3tellung durch ein bis drei Hydroxy- oder Methoxygruppen. oder in 3,4-Stellung durch eine Me thylendi oxy gruppe substituiert sein kann und durch mindestens 2 Kohlenstoff atome von dem Stickstoffatom getrennt ist, oder eine Diphenylalkylgruppe, deren Phenylrest in 3-» 4- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxy- oder Methoxygruppen oder in 3t4-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein können und durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom getrennt sind, steht, Verbindungen der Formel III
209.82O/1136 original imspecteo
(HI)
,11
worin RT obige Bedeutung besitzt, R~ Wasserstoff oder Benzyl bedeutet und Rt für Benzyl oder, falls R, Benzyl bedeutet, auch für Wasserstoff steht, hydrogenolytisch debenzyliert oder
c)zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic
CB0OH
HO
SJ-
(Ic)
worin rJ für eine Cycloalkylgruppe mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, eine niedere primäre oder sekundäre Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, derenPhenylrest in 3-i 4- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxy— oder
Methoxygruppaioder in 3»4—Stellung durch eine Kethylendioxygruppe substituiert sein kann und durch mindestens zwei Kohlenstoff atome von dem Stickstoffatom getrennt ist, oder eine Diphenylalkylgruppe, deren Phenylreste in 3-* A- oder 5-Stellung durch einebis drei Hydroxy— oder Methoxygruppe oder in 3»4-Stellung durcbjeine Kethylendioxygruppe substituiert sein können und durch mindestens zwei Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom getrennt sind, steht, Verbindungen der Formel IV
CH0OH
I 2
CH-CH5-NH ^ I R,
(IV)
209820/1136
worin R, obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel V
(V)
worin R.^ für Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest in 3-, 4- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxy- oder Methoxygruppen oder in 3,4-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann und durch mindestens zwei Kohlenstoffatom^ von dem Sauerstoffatom getrennt ist, oder eine Diphenylalkylgruppe, deren Phenylreste in 3-, 4- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxy- oder Methoxygruppen oder in 3,4-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein können und durch mindestens zwei Kohlenstoffatome von dem Sauerstoffatom getrennt sind, und R5 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, oder R» und R5 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen bilden, reduktiv umsetzt, oder
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d)zur Herstellung von Verbindungen der Formel I Verbindungen der Formel VId
R7C(\ COOR6
CH-CH9-NH-R.
2 1 (VId)
worin R^ obige Bedeutung besitzt, Rg und R„ je niederes Alkyl bedeuten, mit zur Reduktion von Estern zu Alkoholen geeigneten, gegebenenfalls komplexen Metallhydriden behandelt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert,
und allfällige Racemate der Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder die erhaltenen Verbindungen der B'ormel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
2.Verbindungen der Formel I, worin R^ für Wasserstoff, eine Cycloalkylgruppe, eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, deren Pheriylrest in 3-, 4- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxygruppen oder Methoxygruppen oder in 3,4-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann, oder eine Diphenylalkylgruppe, deren Phenylreste in 3-, 4- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxygruppen oder Methoxygruppen oder in 3,4-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein können, steht, sowie deren Säureadditionssalze .
Der Patentanwalt:
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4419364A (en) 1980-07-09 1983-12-06 Aktiebolaget Draco Bronchospasmolytic carbamate derivatives
EP0428434A2 (de) * 1989-11-06 1991-05-22 Sanofi Verbindungen aromatischer Amine und ihre Enantiomere, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3888829A (en) * 1971-06-25 1975-06-10 Sandoz Ag N,n'-bis(3-hydroxy-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-1-propyl)-aliphatic-diamines
JPS5310582B2 (de) * 1973-04-28 1978-04-14
US4058642A (en) * 1973-10-11 1977-11-15 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-Amino-3-(3'-hydroxy-phenyl)-propanols and salts thereof
GB1521089A (en) * 1975-11-12 1978-08-09 Valeas Srl Aminoethanol derivatives
US4220591A (en) * 1975-11-26 1980-09-02 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization Insecticidal esters
US4396517A (en) * 1981-08-10 1983-08-02 Mobil Oil Corporation Phenolic-containing mannich bases and lubricants containing same
US4536601A (en) * 1982-09-28 1985-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active N-substituted phenylalaninols and use thereof
US4788010A (en) * 1985-04-24 1988-11-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino substituted benzenepropanols
FR2593499B1 (fr) * 1986-01-30 1988-08-12 Jouveinal Sa Aminoalcools, leur procede de preparation et leurs applications, notamment en therapeutique
US5108363A (en) * 1988-02-19 1992-04-28 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Diagnosis, evaluation and treatment of coronary artery disease by exercise simulation using closed loop drug delivery of an exercise simulating agent beta agonist
FI892341A (fi) * 1988-06-10 1989-12-11 Hoffmann La Roche Propanolaminderivat.
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5770615A (en) * 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
UA95641C2 (en) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4419364A (en) 1980-07-09 1983-12-06 Aktiebolaget Draco Bronchospasmolytic carbamate derivatives
EP0428434A2 (de) * 1989-11-06 1991-05-22 Sanofi Verbindungen aromatischer Amine und ihre Enantiomere, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0428434A3 (en) * 1989-11-06 1991-10-09 Sanofi S.A. Compounds of aromatic amines and their enantiomers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
US3804899A (en) 1974-04-16
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FR2108100B1 (de) 1975-04-18
DD99159A5 (de) 1973-07-20
HU162651B (de) 1973-03-28
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