Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Dihydroxyphenylderivate der Formel I, worin Rl für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest in 3-, 4- oder 5 Stellung durch ein bis drei Hydroxy- oder Methoxygruppen oder in 3,4-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann oder eine Diphenylalkylgruppe, deren Phenylreste in 3-, 4- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxy- oder Methoxygruppen oder in 3,4-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein können, und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, oder R und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen bilden, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R3 Wasserstoff oder Benzyl bedeutet, mit Verbindungen der Formel III, worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, reduktiv umsetzt, wobei, falls R3 für Benzyl steht, diese Benzylgruppen reduktiv entfernt werden, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die durch Rl und R2 symbolisierten niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 7, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome, die Cycloalkylgruppen enthalten vorzugsweise 4 bis 7, insbesondere 5 Ringglieder. Der Alkylrest der Phenylalkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und umfasst vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatome.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise durch katalytische Reduktion mit Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysatoren bei 1 bis 100 Atmosphären und 20 bis 80 in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lö- sungsmittel wie Äthanol verlaufen. Allfällige Benzylgruppen R3 werden bei dem Verfahren ebenfalls hydrogenolytisch abgespalten.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Ausgehend von optisch aktiven Ausgangsverbindungen erhält man nach dem erfindungsgemässen Verfahren optisch aktive Verbindungen der Formel I. Ausgehend von racemischen Verbindungen erhält man Racemate der Verbindungen der Formel I, welche gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgetrennt werden können.
Die Ausgangsverbindungen können wie folgt erhalten werden:
Verbindungen der Formel IIa, worin R3 obige Bedeutung besitzt, können z. B. erhalten werden, indem in Verbindungen der Formel IV, worin R3 obige Bedeutung besitzt und R4 Methyl, Äthyl oder Benzyl bedeutet, die Äthergruppen in Hydroxygruppen überführt.
Das Verfahren kann nach an sich zur Ätherspaltung üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel IV mit Lewis-Säuren, z. B. mit Bortribromid oder Aluminiumchlorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol bei -80 bis +70 reagieren lassen, oder die Verbindungen der Formel IV kurzzeitig mit starken Mineralsäuren wie z. B. mit Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, z.
B. bei etwa 20 bis 100" behan deln, oder auf die Verbindungen der Formel IV Hydrochloride, -bromide oder -jodide organischer Basen wie Anilin oder Pyridin bei erhöhter Temperatur einwirken lassen. Falls R4 für Benzyl steht, kann die Abspaltung dieser Benzylgruppe z. B. auch durch katalytische Hydrierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B.
in Essigester oder in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol erfolgen. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100" bei 1 bis 100 Atmosphären Wasserstoffdruck durchgeführt. Als Hydrierungskatalysator eignet sich beispielsweise ein Palladiumkatalysator.
Die Verbindungen der Formel IV können z. B. erhalten 'werden, indem man a) die Estergruppe in Verbindungen der Formel V, worin R4 obige Bedeutung besitzt, und R5 niederes Alkyl bedeutet, reduziert, oder b) Verbindungen der Formel VI, worin R4 und R5 obige
Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Verfahren a) und b) können beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B.
in einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan mit Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid ausgeführt werden.
Nach dem Verfahren a) können, ausgehend von optisch aktiven Verbindungen optisch aktive Verbindungen der Formel IV erhalten werden. Ausgehend von racemischen Verbindungen erhält man nach dem Verfahren ebenso wie nach Verfahren b) Racemate der Verbindungen der Formel IV, welche auf an sich bekannte Weise in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden können.
Die Verbindungen der Formel V können z. B. erhalten werden, indem man Ammoniak an Verbindungen der Formel VII, worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, addiert.
Die Reaktion kann beispielsweise bei 20 bis 100" unter Verwendung äquimolarer Mengen der beiden Verbindungen und gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, ausge führt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen ausgeprägte generalisierte sympathicomi metische, insbesondere broncholytische Wirkungen, wie in Tierversuchen (vagal induzierter Bronchospasmus, durch Histamin und durch Acetylcholin erzeugte Bronchospasmen an Katzen und Meerschweinchen) gezeigt werden konnte.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,005 bis 5 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nöti genfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 20 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 10 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer broncholytischen Aktivität können die
Substanzen zur Behandlung von Bronchospasmen, z. B.
Asthma bronchiale verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich be kannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3 -isopropylamino-propanol
5,0 g 3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl) -propanol-hydrobromid löst man in 30 ml Äthanol, setzt 20 ml Aceton, 3 ml Eisessig und 0,5 g Palladium-Kohle zu und hydriert etwa 10 Stunden lang bei 40 und 5 atü Wasserstoffdruck.
Nach dem Abkühlen filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Äther um. Smp. des Hydrobromids 87 bis 91".
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: a) 3 -Amino-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propanol
Zu einer Suspension von 10,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Eiskühlung 13 g konz. Schwefelsäure. Man rührt die Mischung noch 15 Minuten und tropft dann bei 20 eine Lösung von 25 g 3,4-Dimethoxyphenylcyanessigsäureäthylester in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Anschliessend rührt man noch 3 Stunden bei 50 , zerstört dann unverbrauchtes Lithiumaluminiumhydrid mit 10%der Natronlauge, filtriert ab, trocknet die Tetrahydrofuranlösung über Kaliumkarbonat und destilliert das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende Öl wird in das Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Smp. des Hydrochlorids 204 bis 206".
b) 3 -Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol
20 g 3-Amino-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl) -propanol werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst und bei -75" mit 52,5 g Bortribromid in Form einer 1-molaren Lösung in Methylenchlorid langsam unter Rühren versetzt. Nach 5 Stunden destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, erhitzt den Rückstand eine Stunde lang mit 100 ml Äthanol am Rückfluss, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Äther um. Smp. des Hydrobromids 87 bis 91".
Beispiel 2 3-n-Butylamino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl) -propanol
5,0 g 3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl) -propanol-hydrobromid löst man in 30 ml Äthanol, setzt 20 ml Butyraldehyd, 3 ml Eisessig und 0,5 g Palladium-Kohle zu und hydriert etwa 10 Stunden lang bei 40 und 5 atü Wasserstoffdruck. Nach dem Abkühlen filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Äther um. Smp. des Hydrobromids 93 bis 95 .
Beispiel 3 3 -sec-Butylamino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Methyläthylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 85 bis 89".
Beispiel 4
3 -Cyclohexylamino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl) -propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Cyclohexanon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 95 bis 97 .
Beispiel 5 3 -Cyclopentylamino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol 3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Cyclopentanon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 92 bis 95 .
Beispiel 6 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-(3 -phenylpropylamino)- propanol 3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl) -propanol wird mit 3phenylpropionaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung: 109 bis 110 .
Beispiel 7
2-(3,4-Dihydroxyphenyl) -3 -(1 -phenyl-2-propylamino) propanol
3-Amino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Benzylmethylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 109 bis 110 .
Beispiel 8 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-(3 ,3-diphenylpropylamino)- propanol 3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit 3,3-Diphenylpropionaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 98 bis 102".
Beispiel 9 2-(3 4-Dihydroxyphenyl) -3 -(n-propylamino) -propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Propionaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 84 bis 85".
Beispiel 10
2-(3,4-Dihydroxyphenyl) -3 -(4-methyl-2-pentylamino) propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit 4 Methyl-2-pentanon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 145 bis 147".
Beispiel 11 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-phenäthylaminopropanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Phenylacetaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 65 bis 70".
Beispiel 12 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-(n-pentylamino) -propanol
3-Amino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Valerylaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 139 bis 141".
Beispiel 13 3-(n-Hexylamino)-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol
3-Amino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Caprylaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 92 bis 95 .
Beispiel 14
3 -(n-Heptylamino) -2-(3 ,4-dihydroxyphenyl) -propanol
3-Amino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit n Heptanal nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 128 bis 131".
Beispiel 15
2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-(4-phenylbutylamino)-propanol 3-Amino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit 4-Phenylbutyraldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 115 bis 117".
Beispiel 16
3 -(p-Hydroxyphenäthylamino)-2-(3,4-dihydroxyphenyl) propanol 3-Amino-2-(3 4-dihydroxyphenyl) -propanol wird mit p Hydroxyphenylacetaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 65 bis 70".
Beispiel 17 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-(3-[p-hydroxyphenyl]- propylamino)-propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit 3 (p-Hydroxyphenyl)-propionaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 165 bis 1au".
Beispiel 18
2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-(1-phenyl-3-butylamino) propanol 3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit 4-Phenyl-2-butanon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 90 bis 94".
Beispiel 19 3-Äthylamino-2-(3,4-dihydroxyphenyl) -propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Acetaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 93 bis 95 .
Beispiel 20 3-(3 ,4-Dihydroxyphenäthylamino) -2-(3,4-dihydroxy phenyl)-propanol 3-Amino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit 3,4-Dihydroxyphenylacetaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 77 bis 80".
Beispiel 21
2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-(2,2-diphenyläthyl propanol
3-Amino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Diphenylacetaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 115 bis 117".
Beispiel 22
2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-p-methoxyphenäthylamino- propanol 3-Amino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit p Methoxyphenylacetaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 198 bis 200 .
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