Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Dihydroxyphenylverbindungen der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, eine Cycloalkylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest in 3-, 4- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxygruppen oder Methoxygruppen oder 3,4-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann, oder eine Diphenylalkylgruppe, deren Phenylreste in 3-, 4- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxygruppen oder Methoxygruppen oder in 3,4-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein können, steht, sowie deren Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man in Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R2 Methyl, Äthyl oder Benzyl bedeutet, die Äthergruppen in Hydroxygruppen überführt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die durch R1 symbolisierten niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die Cycloalkylgruppen vorzugsweise 3 bis 7, insbesondere 5 Ringglieder. Der Alkylrest der Aralkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und umfasst 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann nach an sich zur Ätherspaltung üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel II mit Lewis-Säuren, z. B. mit Bortribromid oder Aluminiumchlorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol bei -80 bis +70 reagieren lassen, oder die Verbindungen der Formel II kurzzeitig mit starken Mineralsäuren, wie z. B. mit Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, z.
B. bei etwa 20 bis 100" behandeln, oder auf die Verbindungen der Formel II Hydrochloride, -bromide oder -jodide organischer Basen wie Anilin oder Pyridin bei erhöhter Temperatur einwirken lassen. Bei diesen Verfahren werden allfällige Methoxyphenylgruppen in dem Substituenten R1 ebenfalls gespalten. Falls R2 in den Verbindungen der Formel II für Benzyl steht, kann die Ätherspaltung z. B. auch durch katalytische Hydrierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in Essigester oder in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol erfolgen. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100" bei 1 bis 100 Atmosphären Wasserstoffdruck durchgeführt. Als Hydrierungskatalysator eignet sich beispielsweise ein Palladiumkatalysator.
Falls R1 für eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe steht, wird diese bei der hydrogenolytischen Debenzylierung ebenfalls abgespalten.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gerei nibt werden. Die freien Basen können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Ausgehend von optisch aktiven Ausgangsverbindungen erhält man nach dem erfindungsgemässen Verfahren optisch aktive Verbindungen der Formel I. Ausgehend von racemischen Verbindungen erhält man Racemate der Verbindungen der Formel I, welche gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgetrennt werden können.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man a) die Estergruppe in Verbindungen der Formel III, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, und R3 für niederes Alkyl steht, reduziert, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa, worin R2 obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel IV, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Verfahren a und b können beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B.
in einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan mit Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid ausgeführt werden.
Nach dem Verfahren a können, ausgehend von optisch aktiven Verbindungen optisch aktive Verbindungen der Formel II erhalten werden. Ausgehend von racemischen Verbindungen erhält man nach dem Verfahren ebenso wie nach Verfahren b Racemate der Verbindungen der Formel II, welche auf an sich bekannte Weise in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden können.
Die Verbindungen der Formel III können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R1 obige Bedeutung besitzt, an Verbindungen der Formel VI, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, addiert. Die Reaktion kann beispielsweise bei 20 bis 100" unter Verwendung äquimolarer Mengen der beiden Verbindungen und gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, ausgeführt werden. Falls R2 in den Verbindungen der Formel VI nicht für Benzyl steht, können anstelle von Aminen der Formel V auch entsprechende N-Benzylamine der Formel Va verwendet werden und die Benzylgruppe anschliessend hydrogenolytisch wieder abgespalten werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen ausgeprägte generalisierte sympathicomimetische, insbesondere broncholytische Wirkungen, wie in Tierversuchen (vagal induzierter Bronchospasmus, durch Histamin und durch Acetylcholin erzeugte Bronchospasmen an Katzen und Meerschweinchen) gezeigt werden konnte.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,005 bis 5 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 20 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 10 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer broncholytischen Aktivität können die Substanzen zur Behandlung von Bronchospasmen, z. B. von Asthma bronchiale verwendet werden.
Als besonders geeignet erwies sich das 3-tert.-Butylamino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl) -propanol.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3 -isopropylaminopropanol
20 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-isopropylaminopropa nol werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst und auf -75" gekühlt. 45 g Bortribromid werden in Form einer lmolaren Lösung in Methylenchlorid so langsam unter Rühren hinzugetropft, dass die Temperatur nicht über 70" steigt. Nach 5 Stunden destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, erhitzt den Rückstand eine Stunde lang mit 100 ml Äthanol am Rückfluss, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Äther um. Smp. des Hydrobromids 87-910.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(isopropylamino)-propanol kann folgendermassen hergestellt werden: a) Zu einer Lösung von 140 g Isopropylamin in 200 ml Äthanol tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 472 g 3,4-Dimethoxyatropasäureäthylester in 200 ml Äthanol. Anschliessend erwärmt man 3 Stunden auf 50 , filtriert und dampft das Filtrat in Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit 2n Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird unter Kühlung mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, wobei sich der rohe 2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-3 -(isopropylamino)- propionsäureäthylester als gelbes Öl abscheidet, das in Chloroform aufgenommen wird.
Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, den Rückstand führt man mit äthanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid über Smp. 159 bis 162".
b) 96 g 2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-3 -(isopropylamino)- propionsäureäthylester werden in 1000 ml Äther mit 11,4 g Lithiumaluminiumhydrid durch zweistündiges Erwärmen am Rückfluss reduziert. Nach dem Zersetzen mit wenig Wasser wird abfiltriert, die Ätherlösung getrocknet, eingedampft und das 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3 -(isopropylamino)-propanol kristallisiert Smp. 59 bis 61 ; Smp. des Hydrochlorids 150 bis 1520.
Beispiel 2
3 -tert.-Butylamino-2-(3,4-dihydroxyphenyl) -propanol
3 -tert. -Butylamino-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. 71 bis 73 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 113 bis 115".
Beispiel 3
3-sec.-Butylamino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol 3-sec.-Butylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-propanol (erhalten analog Beispiel 1, Öl) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 85 bis 89".
Beispiel 4
3 -Butylamino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol
3 -Butylamino-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. 70 bis 72 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 93 bis 95".
Beispiel 5 3-Cyclohexylamino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl) -propanol
3 -Cyclohexylamino-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propanol (erhalten analog Beispiel 1, Öl) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 95 bis 97".
Beispiel 6
3-Cyclopentylamino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol
3 -Cyclopentylamino-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Bis-naphthalin-1,5-disulfonats: 231 bis 235 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 92 bis 95".
Beispiel 7
3 -Cyclopropylamino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl) -propanol
3-Cyclopropylamino-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochlorids 132 bis 134 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 56 bis 60".
Beispiel 8 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-(3-phenylpropylamino) - propanol 2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-3 -(3 -phenylpropylamino)-propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochlorids 111 bis 114 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids 108 bis 110 .
Beispiel 9 2-(3,4 -Dihydroxyphenyl) -3 -(1 -phenyl-2-propylamino) - propanol 2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-3 -(1 -phenyl-2-propylamino)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Bis-naphthalin-1,5-disulfonats 76 bis 80",Zers.) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 109 bis 110 .
Beispiel 10 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-(3 ,3-diphenylpropylamino) propanol 2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-3 -(3 ,3-diphenylpropylamino)- propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. 117 bis 119 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 98 bis 102".
Beispiel 11
3-Amino-2-(3 -4-dihydroxyphenyl)-propanol
20 g 3-Amino-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propanol werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst und bei -75" mit 52,5 g Bortribromid in Form einer lmolaren Lösung in Methylenchlorid langsam unter Rühren versetzt. Nach 5 Stunden destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, erhitzt den Rückstand eine Stunde lang mit 100 ml Äthanol am Rückfluss, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/ Äther um. Smp. des Hydrobromids 87 bis 91".
Das als Ausgangsprodukt benötigte 3-Amino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-propanol kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Suspension von 10,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Eiskühlung 13 g konz. Schwefelsäure. Man rührt die Mischung noch 15 Minuten und tropft dann bei 20 eine Lösung von 25 g 3,4-Dimethoxyphenylcyanessigsäureäthylester in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Anschliessend rührt man noch 3 Stunden bei 50 , zerstört dann unverbrauchtes Lithiumaluminiumhydrid mit 10 %iger Natronlauge, filtriert ab, trocknet die Tetrahydrofuranlösung über Kaliumkarbonat und destilliert das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende Öl wird in das Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Smp. des Hydrochlorids 204 bis 206".
Beispiel 12
2-(3,4-Dihydroxyphenyl) -3 -(n-propylamino)-propanol 2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-3 -(n-propylamino) -propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. 72 bis 74 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 84 bis 85".
Beispiel 13
2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl) -3 -(4-methyl-2-pentylamino) propanol 2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-3 -(4-methyl-2-pentylamino) propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochlorids 125 bis 127 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 145 bis 147".
Beispiel 14
2- (3,4-Dihydroxyphenyl)-3-phenäthylaminopropanol
2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-3-phenäthylaminopropanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochlorids 149 bis 151 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung
65 bis 70".
Beispiel 15
2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-(n-pentylamino)-propanol
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3 -(n-pentylamino)-propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochlorids 133 bis 136 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 139 bis 141".
Beispiel 16
3 -(n-Hexylamino)-2-(3,4-dihydroxyphenyl) -propanol 3 -(n-H exylamino)-2-(3 P-dim ethoxyphenyl) -propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochlorids 94 bis 97 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 92 bis 95".
Beispiel 17 3 -(n-Heptylamino)-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol
3-(n-Heptylamino)-2-(3,4-dimethoxyphenyl) -propanol (erhalten analog Beispiel 1, Öl) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 128 bis 131".
Beispiel 18
2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-(4-phenylbutylamino)-propanol 2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-3 -(4-phenylbutylamino)-propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochlorids 116 bis 118 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 115 bis 117".
Beispiel 19 3 -(p-Hydroxyphenäthylamino)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)- propanol
3-(p-Methoxyphenäthylamino)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochlorids 144 bis 146 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 65 bis 70".
Beispiel 20 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-[3-(p-hydroxyphenyl)-pro- pylamino]-propanol 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3 -[3-(p-methoxyphenyl)-pro- pylamino]-propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. 64 bis 67 , Smp. des Hydrochlorids 104 bis 106 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 165 bis 168".
Beispiel 21 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3 -(1 -phenyl-3-butylamino) propanol 2-(3 ,4-Dimethoxyph enyl) -3-(1 -phenyl-3-butylamino)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochlorids 118 bis 1200) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 90 bis 94".
Beispiel 22
3 -Äthylamino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol 3-Äthylamino-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. 67 bis 69 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 93 bis 95".
Beispiel 23
3-(4-Hydroxybenzylamino)-2-(3,4-dihydroxyphenyl) propanol 3-(4-Methoxybenzylamino)-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)- propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. 70 bis 72", Smp.
des Hydrochlorids 147 bis 149 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 105 bis 109 .
Beispiel 24
3-(3 ,4-Dihydroxyphenäthylamino)-2-(3 ,4-dihydroxy phenyl)-propanol 3-(3 ,4-Dimethoxyphenäthylamino)-2-(3 ,4-dimethoxy- phenyl)-propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrogenfumarats 65 bis 67 ) wird nach dem in Beisspiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 77 bis 80".
Beispiel 25
2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-(2,2-diphenyläthylamino) propanol
2-(3,4-Dimethoxyphenyl) -3-(2,2-diphenyläthylamino)propanol (erhalten analog Beispiel 1, Smp. des Hydrochlorids 182 bis 184 ) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 115 bis 117".
Beispiel 26 (+)-3 -tert. -Butylamino-2-(3 ,4-dihydroxyph enyl)-propanol- hydrobromid (+ )-3-tert.-Butylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-propa- nol wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung 102 bis 104 , aD20: +31,5" in Äthanol.
Beispiel 27 (-)-3-tert.-Butylamino-2-(3,4-dihydroxyphenyl) -propanol hydrobromid (-)-3-tert.-Butylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-propanol wird wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt. Smp. der Titelverbindung 107 bis 109 , a20:-32,10 in Äthanol.
Die Ausgangsmaterialien, das (+)- bzw. (-)-3-tert.-Bu- tylamino-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propanol, werden wie folgt erhalten: a) Zu einer Lösung von 175 g tert.-Butylamin in 200 ml Äthanol tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 472 g 3,4-Dimethoxyatropasäureäthylester in 200 ml Äthanol. Anschliessend erwärmt man 3 Stunden auf 50 , filtriert und dampft das Filtrat in Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit 2n Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird unter Kühlung mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, wobei sich ein gelbes Öl abscheidet, das in Chloroform aufgenommen wird.
Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, den Rückstand, den 3-tert.-Butylamino-2 (3 ,4-dimethoxyphenyl)-propionsäureäthylester, führt man mit äthanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid über. Smp.
b) 105 g 3-tert.-Butylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäureäthylester werden in 1000 ml Äther mit 11,4 g Lithiumaluminiumhydrid durch zweistündiges Erwärmen am Rückfluss reduziert. Nach dem Zersetzen mit wenig Wasser wird abfiltriert, die Ätherlösung getrocknet, eingedampft und der Rückstand, die Racematform des 3-tert.-Butylamino-2 (3,4-dimethoxyphenyl)-propanols kristallisiert. Smp. des Racemates 71 bis 73 .
c) 40 g racemisches 3-tert.-Butylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-propanol löst man in 41 Äthanol und versetzt mit einer Lösung von 60 g (-)-Di-O-(p-toluoyl)-L-Weinsäure in 4 1 Äthanol. Es kristallisiert das (+)-3-tert.-Butylamino2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propanol-hydrogen-(-)-di-O-(ptoluoyl)-L-tartrat aus. Smp. nach Umkristallisation aus Methanol 191 bis 192".
Das Salz der optisch aktiven Base wird mit 2n Natronlauge/Chloroform zerlegt; die aus der Chloroformphase anfallende Base kristallisiert man aus Cyclohexan um. Man erhält (+)-3-tert.-Butylamino-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-pro- panol. Smp. 70 bis 71", aD20: +31,90 in Äthanol.
d) Die unter c erhaltene äthanolische Mutterlauge wird eingedampft, das zurückbleibende Salzgemisch zerlegt man mit 2n Natronlauge, nimmt die freigesetzte Base in Chloroform auf, trocknet die Lösung über Natriumsulfat, destilliert das Chloroform ab und löst die zurückbleibende Base in 2,5 1 Äthanol. Diese Lösung versetzt man mit einer Lösung von 40 g (+)-Di-O-(p-toluoyl)-D-(-)-Weinsäure in 2,5 1 Äthanol. Es kristallisiert das (-)-3-tert.-Butylamino-2-(3,4 dimethoxyphenyl)-propanol-hydrogen-(+)-di-O-(p-toluoyl) - D-tartrat aus. Smp. nach Umkristallisation aus Methanol 191 bis 192"
Das Salz der optisch aktiven Base wird mit 2n Natronlauge/Chloroform zerlegt. Die aus der Chloroformphase anfallende Base kristallisiert man aus Cyclohexan um.
Man erhält (-)-3-tert.-Butylamino-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propanol. Smp. 77 bis 79 , aD2 :-32,5 in Äthanol.
Beispiel 28
3 -tert.-Butylamino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol
10,0 g 3-tert.-Butylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-pro- panol erhitzt man in 100 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure 15 Minuten lang am Rückfluss. Anschliessend dampft man zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/ Äther um. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 113 bis 115".
Das als Ausgangsprodukt benötigte 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(tert.-Butylamino)-propanol kann folgendermassen hergestellt werden: a) Zu einer Lösung von 175 g tert.-Butylamin in 200 ml Äthanol tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 472 g 3,4-Dimethoxyatropasäureäthylester in 200 ml Äthanol. Anschliessend erwärmt man 3 Stunden auf 50 , filtriert und dampft das Filtrat in Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit 2n Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird unter Kühlung mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, wobei sich gelbes Öl abscheidet, das in Chloroform aufgenommen wird. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, den Rückstand, den 3-tert.-Butylamino-2-(3,4dimethoxyphenyl)-propionsäureäthylester, führt man mit äthanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid über. Smp.
b) 105 g 3-tert.-Butylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäureäthylester werden in 1000 ml Äther mit 11,4 g Lithiumaluminiumhydrid durch zweistündiges Erwärmen am Rückfluss reduziert. Nach dem Zersetzen mit wenig Wasser wird abfiltriert, die Ätherlösung getrocknet, eingedampft und der Rückstand, das 3-tert.-Butylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-propanol kristallisiert. Smp. 71 bis 73 .
Beispiel 29 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl) -3 -p -methoxyphenäthylamino propanol
11,0 g 2-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-3-p-methoxyphen- äthylaminopropanol werden in 200 ml Äthanol gelöst, mit 1,0 g Palladiumkohle (10%mg) versetzt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösung ein und führt den Rückstand ins Hydrochlorid der Titelverbindung über. Smp. 198 bis 200".
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: a) Man löst 7,6 g Natrium in 200 ml Äthanol, dampft unter Feuchtigkeitsausschluss zur Trockne ein und suspendiert den Rückstand in 200 ml absolutem Toluol. Unter Rühren tropft man bei 35 bis 40 80 g Oxalsäurediäthylester und anschliessend 123 g 3,4-Dibenzyloxyphenylessigsäure- äthylester zu. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt, dann auf 45 abgekühlt und mit 85 ml 4n Schwefelsäure versetzt. Innerhalb von 3 Stunden gibt man nun 40 g 36 %ges Formalin und 90 ml gesättigte Kaliumcarbonatlösung zu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit 250 ml Wasser und trennt die Toluolphase ab.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab, der zurückbleibende a-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-acrylsäureäthylester wird ohne vorherige Reinigung weiterverarbeitet.
b) 38,8 g a-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-acryisäureäthy ester und 14 g p-Methoxyphenäthylamin erhitzt man in 100 ml Äthanol 10 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abdestillieren des Äthanols löst man den Rückstand in 300 ml Äther und schüttelt die Lösung mit 25 ml 4n Salzsäure, wobei das Hydrochlorid des 2-(3 ,4-Dibenzylphenyl) -3-p- methoxyphenäthylaminopropionsäureäthylesters auskristallisiert. Smp. 85 bis 88" nach Umkristallisation aus Äthanol/ Äther.
c) 16,7 g 2-(3 ,4-Dibenzyloxyphenyl)-3-p-methoxyphe- nylaminopropionsäureäthylester werden in 200 ml Tetrahydrofuran mit 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Die Reaktion ist nach zweistündigem Erhitzen am Rückfluss beendet. Man zersetzt mit wenig Wasser, filtriert ab, trocknet die Tetrahydrofuranlösung über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende 2-(3,4-Diben zyloxyphenyl)-3 -p-methoxyphenäthylaminopropanol wird aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Smp. 81 bis 82".
EMI4.1
EMI5.1