Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Dihydroxyphenylderivate der Formel I, worin Rl für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest in 3-, 4- oder 5 Stellung durch ein bis drei Hydroxy- oder Methoxygruppen oder in 3,4-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann oder eine Diphenylalkylgruppe, deren Phenylreste in 3-, 4- oder 5-Stellung durch ein bis drei Hydroxy- oder Methoxygruppen oder in 3,4-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein können, und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, oder R und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen bilden, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R3 Wasserstoff oder Benzyl bedeutet, mit Verbindungen der Formel III, worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, reduktiv umsetzt, wobei, falls R3 für Benzyl steht, diese Benzylgruppen reduktiv entfernt werden, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die durch Rl und R2 symbolisierten niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 7, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome, die Cycloalkylgruppen enthalten vorzugsweise 4 bis 7, insbesondere 5 Ringglieder. Der Alkylrest der Phenylalkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und umfasst vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatome.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise durch katalytische Reduktion mit Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysatoren bei 1 bis 100 Atmosphären und 20 bis 80 in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lö- sungsmittel wie Äthanol verlaufen. Allfällige Benzylgruppen R3 werden bei dem Verfahren ebenfalls hydrogenolytisch abgespalten.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Ausgehend von optisch aktiven Ausgangsverbindungen erhält man nach dem erfindungsgemässen Verfahren optisch aktive Verbindungen der Formel I. Ausgehend von racemischen Verbindungen erhält man Racemate der Verbindungen der Formel I, welche gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgetrennt werden können.
Die Ausgangsverbindungen können wie folgt erhalten werden:
Verbindungen der Formel IIa, worin R3 obige Bedeutung besitzt, können z. B. erhalten werden, indem in Verbindungen der Formel IV, worin R3 obige Bedeutung besitzt und R4 Methyl, Äthyl oder Benzyl bedeutet, die Äthergruppen in Hydroxygruppen überführt.
Das Verfahren kann nach an sich zur Ätherspaltung üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel IV mit Lewis-Säuren, z. B. mit Bortribromid oder Aluminiumchlorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol bei -80 bis +70 reagieren lassen, oder die Verbindungen der Formel IV kurzzeitig mit starken Mineralsäuren wie z. B. mit Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, z.
B. bei etwa 20 bis 100" behan deln, oder auf die Verbindungen der Formel IV Hydrochloride, -bromide oder -jodide organischer Basen wie Anilin oder Pyridin bei erhöhter Temperatur einwirken lassen. Falls R4 für Benzyl steht, kann die Abspaltung dieser Benzylgruppe z. B. auch durch katalytische Hydrierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B.
in Essigester oder in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol erfolgen. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100" bei 1 bis 100 Atmosphären Wasserstoffdruck durchgeführt. Als Hydrierungskatalysator eignet sich beispielsweise ein Palladiumkatalysator.
Die Verbindungen der Formel IV können z. B. erhalten 'werden, indem man a) die Estergruppe in Verbindungen der Formel V, worin R4 obige Bedeutung besitzt, und R5 niederes Alkyl bedeutet, reduziert, oder b) Verbindungen der Formel VI, worin R4 und R5 obige
Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Verfahren a) und b) können beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B.
in einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan mit Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid ausgeführt werden.
Nach dem Verfahren a) können, ausgehend von optisch aktiven Verbindungen optisch aktive Verbindungen der Formel IV erhalten werden. Ausgehend von racemischen Verbindungen erhält man nach dem Verfahren ebenso wie nach Verfahren b) Racemate der Verbindungen der Formel IV, welche auf an sich bekannte Weise in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden können.
Die Verbindungen der Formel V können z. B. erhalten werden, indem man Ammoniak an Verbindungen der Formel VII, worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, addiert.
Die Reaktion kann beispielsweise bei 20 bis 100" unter Verwendung äquimolarer Mengen der beiden Verbindungen und gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, ausge führt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen ausgeprägte generalisierte sympathicomi metische, insbesondere broncholytische Wirkungen, wie in Tierversuchen (vagal induzierter Bronchospasmus, durch Histamin und durch Acetylcholin erzeugte Bronchospasmen an Katzen und Meerschweinchen) gezeigt werden konnte.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,005 bis 5 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nöti genfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 20 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 10 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer broncholytischen Aktivität können die
Substanzen zur Behandlung von Bronchospasmen, z. B.
Asthma bronchiale verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich be kannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3 -isopropylamino-propanol
5,0 g 3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl) -propanol-hydrobromid löst man in 30 ml Äthanol, setzt 20 ml Aceton, 3 ml Eisessig und 0,5 g Palladium-Kohle zu und hydriert etwa 10 Stunden lang bei 40 und 5 atü Wasserstoffdruck.
Nach dem Abkühlen filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Äther um. Smp. des Hydrobromids 87 bis 91".
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: a) 3 -Amino-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propanol
Zu einer Suspension von 10,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Eiskühlung 13 g konz. Schwefelsäure. Man rührt die Mischung noch 15 Minuten und tropft dann bei 20 eine Lösung von 25 g 3,4-Dimethoxyphenylcyanessigsäureäthylester in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Anschliessend rührt man noch 3 Stunden bei 50 , zerstört dann unverbrauchtes Lithiumaluminiumhydrid mit 10%der Natronlauge, filtriert ab, trocknet die Tetrahydrofuranlösung über Kaliumkarbonat und destilliert das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende Öl wird in das Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Smp. des Hydrochlorids 204 bis 206".
b) 3 -Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol
20 g 3-Amino-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl) -propanol werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst und bei -75" mit 52,5 g Bortribromid in Form einer 1-molaren Lösung in Methylenchlorid langsam unter Rühren versetzt. Nach 5 Stunden destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, erhitzt den Rückstand eine Stunde lang mit 100 ml Äthanol am Rückfluss, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Äther um. Smp. des Hydrobromids 87 bis 91".
Beispiel 2 3-n-Butylamino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl) -propanol
5,0 g 3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl) -propanol-hydrobromid löst man in 30 ml Äthanol, setzt 20 ml Butyraldehyd, 3 ml Eisessig und 0,5 g Palladium-Kohle zu und hydriert etwa 10 Stunden lang bei 40 und 5 atü Wasserstoffdruck. Nach dem Abkühlen filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Äther um. Smp. des Hydrobromids 93 bis 95 .
Beispiel 3 3 -sec-Butylamino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Methyläthylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 85 bis 89".
Beispiel 4
3 -Cyclohexylamino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl) -propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Cyclohexanon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 95 bis 97 .
Beispiel 5 3 -Cyclopentylamino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol 3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Cyclopentanon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 92 bis 95 .
Beispiel 6 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-(3 -phenylpropylamino)- propanol 3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl) -propanol wird mit 3phenylpropionaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung: 109 bis 110 .
Beispiel 7
2-(3,4-Dihydroxyphenyl) -3 -(1 -phenyl-2-propylamino) propanol
3-Amino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Benzylmethylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 109 bis 110 .
Beispiel 8 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-(3 ,3-diphenylpropylamino)- propanol 3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit 3,3-Diphenylpropionaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 98 bis 102".
Beispiel 9 2-(3 4-Dihydroxyphenyl) -3 -(n-propylamino) -propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Propionaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 84 bis 85".
Beispiel 10
2-(3,4-Dihydroxyphenyl) -3 -(4-methyl-2-pentylamino) propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit 4 Methyl-2-pentanon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 145 bis 147".
Beispiel 11 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-phenäthylaminopropanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Phenylacetaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 65 bis 70".
Beispiel 12 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-(n-pentylamino) -propanol
3-Amino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Valerylaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 139 bis 141".
Beispiel 13 3-(n-Hexylamino)-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol
3-Amino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Caprylaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 92 bis 95 .
Beispiel 14
3 -(n-Heptylamino) -2-(3 ,4-dihydroxyphenyl) -propanol
3-Amino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit n Heptanal nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 128 bis 131".
Beispiel 15
2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-(4-phenylbutylamino)-propanol 3-Amino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit 4-Phenylbutyraldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 115 bis 117".
Beispiel 16
3 -(p-Hydroxyphenäthylamino)-2-(3,4-dihydroxyphenyl) propanol 3-Amino-2-(3 4-dihydroxyphenyl) -propanol wird mit p Hydroxyphenylacetaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 65 bis 70".
Beispiel 17 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-(3-[p-hydroxyphenyl]- propylamino)-propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit 3 (p-Hydroxyphenyl)-propionaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 165 bis 1au".
Beispiel 18
2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-(1-phenyl-3-butylamino) propanol 3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit 4-Phenyl-2-butanon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 90 bis 94".
Beispiel 19 3-Äthylamino-2-(3,4-dihydroxyphenyl) -propanol
3-Amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Acetaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 93 bis 95 .
Beispiel 20 3-(3 ,4-Dihydroxyphenäthylamino) -2-(3,4-dihydroxy phenyl)-propanol 3-Amino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit 3,4-Dihydroxyphenylacetaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 77 bis 80".
Beispiel 21
2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-(2,2-diphenyläthyl propanol
3-Amino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit Diphenylacetaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 115 bis 117".
Beispiel 22
2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-3-p-methoxyphenäthylamino- propanol 3-Amino-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-propanol wird mit p Methoxyphenylacetaldehyd nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 198 bis 200 .
EMI3.1
EMI4.1
The present invention relates to a process for the preparation of new dihydroxyphenyl derivatives of the formula I in which Rl represents hydrogen, a lower alkyl group, a phenylalkyl group, the phenyl radical of which is in the 3-, 4- or 5-position by one to three hydroxy or methoxy groups or in 3, 4-position can be substituted by a methylenedioxy group or a diphenylalkyl group whose phenyl radicals can be substituted in the 3-, 4- or 5-position by one to three hydroxyl or methoxy groups or in the 3,4-position by a methylenedioxy group, and R2 is Are hydrogen or a lower alkyl group, or R and R2 together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl group having at least 4 carbon atoms, and their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by reductively reacting compounds of the formula II in which R3 is hydrogen or benzyl with compounds of the formula III in which Rl and R2 have the above meaning, where, if R3 is Benzyl, these benzyl groups are removed reductively, and the resulting compounds of the formula I, if desired, converted into their acid addition salts.
The lower alkyl groups symbolized by R1 and R2 preferably have 1 to 7, in particular 1 to 3 carbon atoms, the cycloalkyl groups preferably contain 4 to 7, in particular 5, ring members. The alkyl radical of the phenylalkyl group can be straight-chain or branched and preferably comprises 1 to 5, in particular 2 to 4, carbon atoms.
The process according to the invention can proceed, for example, by catalytic reduction with platinum, palladium or nickel catalysts at 1 to 100 atmospheres and 20 to 80 in a solvent such as ethanol which is inert under the reaction conditions. Any benzyl groups R3 are also split off hydrogenolytically in the process.
The compounds of the formula I can be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se. The free bases can be converted into their acid addition salts and vice versa.
Starting from optically active starting compounds, the process according to the invention gives optically active compounds of the formula I. Starting from racemic compounds, racemates of the compounds of the formula I are obtained, which, if desired, can be separated into the optical antipodes in a manner known per se.
The starting compounds can be obtained as follows:
Compounds of the formula IIa in which R3 has the above meaning can, for. B. be obtained by converting the ether groups into hydroxyl groups in compounds of the formula IV in which R3 has the above meaning and R4 is methyl, ethyl or benzyl.
The process can be carried out by methods customary per se for ether cleavage. For example, the compounds of formula IV with Lewis acids, eg. B. with boron tribromide or aluminum chloride, in an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g. B. a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or carbon tetrachloride, or an aromatic hydrocarbon such as toluene or benzene at -80 to +70, or the compounds of formula IV briefly with strong mineral acids such as. B. with hydrobromic or hydroiodic acid, optionally at an elevated temperature, e.g.
B. at about 20 to 100 "treat, or allow hydrochlorides, bromides or iodides of organic bases such as aniline or pyridine to act at an elevated temperature on the compounds of the formula IV. If R4 is benzyl, the cleavage of this benzyl group can, for. B. also by catalytic hydrogenation in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g.
in ethyl acetate or in a lower alkanol such as methanol or ethanol. The hydrogenation is preferably carried out at temperatures between 20 and 100 "at 1 to 100 atmospheres hydrogen pressure. A palladium catalyst, for example, is suitable as the hydrogenation catalyst.
The compounds of formula IV can, for. B. obtained 'by a) the ester group in compounds of the formula V, in which R4 has the above meaning and R5 is lower alkyl, reduced, or b) compounds of the formula VI in which R4 and R5 have the above
Have meaning, reduced.
Processes a) and b) can be carried out, for example, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B.
in an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane with lithium aluminum hydride or aluminum hydride.
According to process a), optically active compounds of the formula IV can be obtained starting from optically active compounds. Proceeding from racemic compounds, both process and process b) give racemates of the compounds of the formula IV which can be separated into their optical antipodes in a manner known per se.
The compounds of formula V can, for. B. can be obtained by adding ammonia to compounds of the formula VII in which R4 and R5 have the above meanings.
The reaction can be carried out, for example, at 20 to 100 "using equimolar amounts of the two compounds and, if appropriate, in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example a lower alcohol.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies.
They have pronounced generalized sympatheticometical, in particular broncholytic, effects, as was shown in animal experiments (vagally induced bronchospasm, bronchospasm in cats and guinea pigs generated by histamine and acetylcholine).
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.005 to 5 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 20 mg. For oral administration, the partial doses contain about 3 to 10 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
Due to their broncholytic activity, the
Substances used to treat bronchospasm, e.g. B.
Bronchial asthma can be used.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -3-isopropylamino-propanol
5.0 g of 3-amino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol hydrobromide are dissolved in 30 ml of ethanol, 20 ml of acetone, 3 ml of glacial acetic acid and 0.5 g of palladium-carbon are added and the mixture is hydrogenated for about 10 hours long at 40 and 5 atmospheres hydrogen pressure.
After cooling, the catalyst is filtered off, the solution is evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from ethanol-ether. M.p. of the hydrobromide 87 to 91 ".
The starting product can be obtained as follows: a) 3-Amino-2- (3,4-dimethoxyphenyl) propanol
To a suspension of 10.7 g of lithium aluminum hydride in 500 ml of tetrahydrofuran is added dropwise with stirring and ice-cooling 13 g of conc. Sulfuric acid. The mixture is stirred for a further 15 minutes and a solution of 25 g of ethyl 3,4-dimethoxyphenylcyanoacetate in 50 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise at 20. The mixture is then stirred for a further 3 hours at 50, then unused lithium aluminum hydride is destroyed with 10% of the sodium hydroxide solution, filtered off, the tetrahydrofuran solution is dried over potassium carbonate and the solvent is distilled off. The remaining oil is converted into the hydrochloride and recrystallized from ethanol / ether.
M.p. of the hydrochloride 204 to 206 ".
b) 3-amino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol
20 g of 3-amino-2- (3, 4-dimethoxyphenyl) propanol are dissolved in 250 ml of methylene chloride and, at -75 ", 52.5 g of boron tribromide in the form of a 1 molar solution in methylene chloride are slowly added with stirring Hours, the solvent is distilled off in vacuo, the residue is refluxed for one hour with 100 ml of ethanol, evaporated and the residue is recrystallized from ethanol / ether. Mp. Of the hydrobromide 87 to 91 ".
Example 2 3-n-Butylamino-2- (3, 4-dihydroxyphenyl) propanol
5.0 g of 3-amino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol hydrobromide are dissolved in 30 ml of ethanol, 20 ml of butyraldehyde, 3 ml of glacial acetic acid and 0.5 g of palladium-carbon are added and the mixture is hydrogenated for about 10 hours long at 40 and 5 atmospheres hydrogen pressure. After cooling, the catalyst is filtered off, the solution is evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from ethanol-ether. M.p. of the hydrobromide 93-95.
Example 3 3 -sec-Butylamino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol
3-Amino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol is reacted with methyl ethyl ketone by the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 85 to 89 ".
Example 4
3-cyclohexylamino-2- (3, 4-dihydroxyphenyl) propanol
3-Amino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol is reacted with cyclohexanone according to the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 95 to 97.
Example 5 3-Cyclopentylamino-2- (3, 4-dihydroxyphenyl) propanol 3-Amino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol is reacted with cyclopentanone according to the method described in Example 1. Mp. Of the hydrobromide of the title compound 92 to 95.
Example 6 2- (3,4-Dihydroxyphenyl) -3- (3-phenylpropylamino) -propanol 3-Amino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) -propanol is reacted with 3phenylpropionaldehyde according to the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound: 109 to 110.
Example 7
2- (3,4-dihydroxyphenyl) -3 - (1-phenyl-2-propylamino) propanol
3-Amino-2- (3, 4-dihydroxyphenyl) propanol is reacted with benzyl methyl ketone according to the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 109 to 110.
Example 8 2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -3- (3, 3-diphenylpropylamino) propanol 3-Amino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol is treated with 3,3-diphenylpropionaldehyde according to the method described in Example 1 described procedure implemented. M.p. of the hydrobromide of the title compound 98 to 102 ".
Example 9 2- (3 4-Dihydroxyphenyl) -3 - (n-propylamino) propanol
3-Amino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol is reacted with propionaldehyde according to the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 84 to 85 ".
Example 10
2- (3,4-dihydroxyphenyl) -3 - (4-methyl-2-pentylamino) propanol
3-Amino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol is reacted with 4-methyl-2-pentanone according to the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 145 to 147 ".
Example 11 2- (3, 4-Dihydroxyphenyl) -3-phenethylaminopropanol
3-Amino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol is reacted with phenylacetaldehyde according to the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 65 to 70 ".
Example 12 2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -3- (n -pentylamino) propanol
3-Amino-2- (3, 4-dihydroxyphenyl) propanol is reacted with valeryl aldehyde according to the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 139 to 141 ".
Example 13 3- (n-Hexylamino) -2- (3, 4-dihydroxyphenyl) propanol
3-Amino-2- (3, 4-dihydroxyphenyl) propanol is reacted with caprylaldehyde according to the method described in Example 1. Mp. Of the hydrobromide of the title compound 92 to 95.
Example 14
3 - (n-Heptylamino) -2- (3, 4-dihydroxyphenyl) propanol
3-Amino-2- (3, 4-dihydroxyphenyl) propanol is reacted with n heptanal according to the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 128 to 131 ".
Example 15
2- (3, 4-Dihydroxyphenyl) -3- (4-phenylbutylamino) propanol 3-Amino-2- (3, 4-dihydroxyphenyl) propanol is reacted with 4-phenylbutyraldehyde according to the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 115 to 117 ".
Example 16
3 - (p-Hydroxyphenethylamino) -2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol 3-Amino-2- (3 4-dihydroxyphenyl) propanol is reacted with p-hydroxyphenylacetaldehyde according to the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 65 to 70 ".
Example 17 2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -3- (3- [p-hydroxyphenyl] propylamino) propanol
3-Amino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol is reacted with 3 (p-hydroxyphenyl) propionaldehyde by the process described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 165 to 1au ".
Example 18
2- (3,4-Dihydroxyphenyl) -3- (1-phenyl-3-butylamino) propanol 3-Amino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol is mixed with 4-phenyl-2-butanone according to the example 1 implemented. M.p. of the hydrobromide of the title compound 90 to 94 ".
Example 19 3-Ethylamino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol
3-Amino-2- (3,4-dihydroxyphenyl) propanol is reacted with acetaldehyde according to the method described in Example 1. Mp. Of the hydrobromide of the title compound 93 to 95.
Example 20 3- (3, 4-Dihydroxyphenäthylamino) -2- (3,4-dihydroxy phenyl) propanol 3-Amino-2- (3, 4-dihydroxyphenyl) propanol is treated with 3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde according to the example 1 implemented. M.p. of the hydrobromide of the title compound 77 to 80 ".
Example 21
2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -3- (2,2-diphenylethyl propanol
3-Amino-2- (3, 4-dihydroxyphenyl) propanol is reacted with diphenylacetaldehyde according to the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 115 to 117 ".
Example 22
2- (3, 4-Dihydroxyphenyl) -3-p-methoxyphenethylamino-propanol 3-Amino-2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -propanol is reacted with p-methoxyphenylacetaldehyde according to the method described in Example 1. M.p. of the hydrochloride of the title compound 198 to 200.
EMI3.1
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