JPS6028827B2 - １−アミジノピペラジンの製造法 - Google Patents
１−アミジノピペラジンの製造法Info
- Publication number
- JPS6028827B2 JPS6028827B2 JP49111801A JP11180174A JPS6028827B2 JP S6028827 B2 JPS6028827 B2 JP S6028827B2 JP 49111801 A JP49111801 A JP 49111801A JP 11180174 A JP11180174 A JP 11180174A JP S6028827 B2 JPS6028827 B2 JP S6028827B2
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- Japan
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- cyanamide
- amidinopiverazine
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- acid
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明の目的は、医薬、動物薬その他化学薬品の合成中
間体として有用な１ーアミジノピベラジンの改良された
工業的製造法を提供することにある。
間体として有用な１ーアミジノピベラジンの改良された
工業的製造法を提供することにある。
たとえば、１ーアミジノピベラジンは、抗菌剤としてき
わめて有効な医薬である８一置換一５，８ージヒドロー
２（１−ピベラジニル）一５ーオキソピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジソー６ーカルボン酸誘導体（特開昭 ４９
一３６６９９号）の原料として有用である。
わめて有効な医薬である８一置換一５，８ージヒドロー
２（１−ピベラジニル）一５ーオキソピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジソー６ーカルボン酸誘導体（特開昭 ４９
一３６６９９号）の原料として有用である。
従来、１ーアミジノピベラジンの製造法としては、ビス
（Ｓ−メチルィソチオ尿素）＝スルフアートとピベラジ
ンを反応させる方法が知られている〔Ｓｖ．Ｚｉｋｏｌ
ｏｖａら，Ｆａｒｍａｔｓｉ略（Ｓｏｆｉａ） １８（
２），８（１９６８）（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．７０，１
１５１２＄（１９６９）〕。
（Ｓ−メチルィソチオ尿素）＝スルフアートとピベラジ
ンを反応させる方法が知られている〔Ｓｖ．Ｚｉｋｏｌ
ｏｖａら，Ｆａｒｍａｔｓｉ略（Ｓｏｆｉａ） １８（
２），８（１９６８）（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．７０，１
１５１２＄（１９６９）〕。
しかし、この方法によれば、副生成物として悪臭があり
、かつ有毒なメチルメルカプタンが発生するので、公害
の面からも好ましくなく、１−アミジノピベラジンの工
業的製造法としては満足すべきものではない。
、かつ有毒なメチルメルカプタンが発生するので、公害
の面からも好ましくなく、１−アミジノピベラジンの工
業的製造法としては満足すべきものではない。
一方、分子中に１個の１級もしくは２級アミノ基を有す
る化合物とシアナミドとの反応によりグアニジン（Ｎー
アミジン）誘導体を製造する方法〔米国特許第２，４２
５，３４１号（１９４７）」；Ｒ．Ａ．Ｂ．舷ｎ岬ｒｄ
ら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．３６，１払１（１９５８）
〕、および分子中に２個のアミノ基を有する化合物（ジ
アミン）とシアナミドとの反応にりジグアニジン譲導体
を製造する方法〔杉野ら，Ｂ血．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．Ｊａ
ｐａｎ １７，１２６（１９４２）；大戸ら、日本化学
会誌６３３３６（１９４２）〕はすでに知られている。
る化合物とシアナミドとの反応によりグアニジン（Ｎー
アミジン）誘導体を製造する方法〔米国特許第２，４２
５，３４１号（１９４７）」；Ｒ．Ａ．Ｂ．舷ｎ岬ｒｄ
ら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．３６，１払１（１９５８）
〕、および分子中に２個のアミノ基を有する化合物（ジ
アミン）とシアナミドとの反応にりジグアニジン譲導体
を製造する方法〔杉野ら，Ｂ血．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．Ｊａ
ｐａｎ １７，１２６（１９４２）；大戸ら、日本化学
会誌６３３３６（１９４２）〕はすでに知られている。
しかるに、ジアミソのモノグアニジン誘導体は、ジアミ
ンとシアナミドとの反応では満足すべき収率は得られず
〔Ｂ．ＡｄＣｏＣｋら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．５１２０
（１９６１）〕、従来良好な製造法としてＳ−メチルィ
ソチオー尿素を用いる方法が推奨されてきた（杉野，化
学と工業 ２，５４（１９４９）〕。本発明者らは、ジ
アナミドを用いてピベラジンの一方のアミノ基のみを選
択的に収率よくアミジ／化する方法を見出すべく種々研
究を重ねた結果、比較的低い反応温度で、比較的短時間
に反応が進行し、しかも高収率および高純度で目的とす
る１ーアミジノピベラジンを製造する方法を完成するに
至った。本発明の要旨は、水、低級アルコール類、また
は水と低級アルコール類の混合物中、酸の存在下または
不存在下に、ピベラジンまたはその水和物とシアナミド
を、２５〜７０℃で反応させて１−アミジノピベラジン
およびその酸付加塩を製造することにある。
ンとシアナミドとの反応では満足すべき収率は得られず
〔Ｂ．ＡｄＣｏＣｋら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．５１２０
（１９６１）〕、従来良好な製造法としてＳ−メチルィ
ソチオー尿素を用いる方法が推奨されてきた（杉野，化
学と工業 ２，５４（１９４９）〕。本発明者らは、ジ
アナミドを用いてピベラジンの一方のアミノ基のみを選
択的に収率よくアミジ／化する方法を見出すべく種々研
究を重ねた結果、比較的低い反応温度で、比較的短時間
に反応が進行し、しかも高収率および高純度で目的とす
る１ーアミジノピベラジンを製造する方法を完成するに
至った。本発明の要旨は、水、低級アルコール類、また
は水と低級アルコール類の混合物中、酸の存在下または
不存在下に、ピベラジンまたはその水和物とシアナミド
を、２５〜７０℃で反応させて１−アミジノピベラジン
およびその酸付加塩を製造することにある。
本発明によれば、ピベラジンまたはその水和物に、適当
な溶媒中で、酸の存在下または不存在下に、シアナミド
を比較的緩和な条件で反応させ、反応終了後に必要に応
じて酸を添加することにより、高収率で目的とする１ー
アミジノピベラジンまたはその酸付加塩を製造すること
ができる。
な溶媒中で、酸の存在下または不存在下に、シアナミド
を比較的緩和な条件で反応させ、反応終了後に必要に応
じて酸を添加することにより、高収率で目的とする１ー
アミジノピベラジンまたはその酸付加塩を製造すること
ができる。
反応溶媒としては、通常、水が用いられるが、メタノー
ル，エタノール，２ープロパノールのような低級アルコ
ール類またはそれらの低級アルコール類と水の混合物を
用いてもよい。本反応に用いられる酸としては、硫酸、
塩酸、硝酸、リン酸のような鉱酸および酢酸、プロピオ
ン酸のような低級脂肪族カルボン酸があげられる。
ル，エタノール，２ープロパノールのような低級アルコ
ール類またはそれらの低級アルコール類と水の混合物を
用いてもよい。本反応に用いられる酸としては、硫酸、
塩酸、硝酸、リン酸のような鉱酸および酢酸、プロピオ
ン酸のような低級脂肪族カルボン酸があげられる。
反応温度としては、２５〜７００Ｃの範囲が用いられる
が、４０〜５５００が好ましい。
が、４０〜５５００が好ましい。
シアナミドの添加は、シアナミドの分解を最小限とする
ために徐々に行うことが好ましく、添加所要時間は、仕
込量により異なるが、たとえば４８分〜４時間である。
シアナミド添加終了後の反応時間は通常１〜１曲時間で
あるが、好ましくは１〜２時間である。本反応に使用す
るピベラジンの量は、１，４一ジアミジノピベラジンの
創生を防ぎ、高純度の目的物を得るために、シアナミド
ーこ対してや）過剰量用いることが好ましい。本反応に
使用する酸の量は、ピベラジン１モルに対して０〜１当
量の範囲で選ぶことができるが、好ましくは０．３６〜
０．６当量である。
ために徐々に行うことが好ましく、添加所要時間は、仕
込量により異なるが、たとえば４８分〜４時間である。
シアナミド添加終了後の反応時間は通常１〜１曲時間で
あるが、好ましくは１〜２時間である。本反応に使用す
るピベラジンの量は、１，４一ジアミジノピベラジンの
創生を防ぎ、高純度の目的物を得るために、シアナミド
ーこ対してや）過剰量用いることが好ましい。本反応に
使用する酸の量は、ピベラジン１モルに対して０〜１当
量の範囲で選ぶことができるが、好ましくは０．３６〜
０．６当量である。
以下に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明する。
実施例 １ ピベラジン６水塩１１０のこ５０％硫酸水溶液３５夕を
加え、蝿投下４８〜５蟹０に加温しつつ、５０％シアナ
ミド水溶液３０夕を約４５分間かけて滴下する。
実施例 １ ピベラジン６水塩１１０のこ５０％硫酸水溶液３５夕を
加え、蝿投下４８〜５蟹０に加温しつつ、５０％シアナ
ミド水溶液３０夕を約４５分間かけて滴下する。
滴下終了後５０〜５５ｑｏで２時間反応させる。減圧下
に水を蟹去し、残澄にメタノール１００の‘を加え、結
晶を炉取し、メタノールで洗浄乾燥すれば無色柱状晶の
ピス（１ーアミジノピベラジン）＝スルフアート５２夕
を得る。融点３０５こＣ（分解）元素分析値 Ｃ，虹２
４Ｎ８・日２Ｓ０４として計算値：Ｃ３３．８７日７．
３９Ｎ３１．６１Ｓ９．０５実験値：Ｃ３３．５９日７
．３９Ｎ３１．４０Ｓ９．２１実施例 ２ピベラジン６
水塩６９．３のこ濃硫酸９９を加えて４７〜５ぴ０に加
溢して溶解し、２５％シアナミド水溶液６０夕を損梓下
１時間３０分かけて滴下する。
に水を蟹去し、残澄にメタノール１００の‘を加え、結
晶を炉取し、メタノールで洗浄乾燥すれば無色柱状晶の
ピス（１ーアミジノピベラジン）＝スルフアート５２夕
を得る。融点３０５こＣ（分解）元素分析値 Ｃ，虹２
４Ｎ８・日２Ｓ０４として計算値：Ｃ３３．８７日７．
３９Ｎ３１．６１Ｓ９．０５実験値：Ｃ３３．５９日７
．３９Ｎ３１．４０Ｓ９．２１実施例 ２ピベラジン６
水塩６９．３のこ濃硫酸９９を加えて４７〜５ぴ０に加
溢して溶解し、２５％シアナミド水溶液６０夕を損梓下
１時間３０分かけて滴下する。
滴下終了後同温度で１時間反応させる。反応終了後濃硫
酸６夕を加え、減圧下に水を蟹去し、残澄にメタノール
１００の‘を加える。析出する結晶を炉取し、メタノー
ルで洗浄後乾燥すれば無色柱状晶のビス（１ーアミジノ
ピベラジン）＝スルフアート４７夕を得る。実施例 ３ ピベラジン６水塩８３のこ５０％硫酸水溶液２３．４夕
を加え、蝿枠下４５〜５０００に加溢しつつ、５０％シ
アナミ・ド水溶液３０夕を約４５分間かけて滴下する。
酸６夕を加え、減圧下に水を蟹去し、残澄にメタノール
１００の‘を加える。析出する結晶を炉取し、メタノー
ルで洗浄後乾燥すれば無色柱状晶のビス（１ーアミジノ
ピベラジン）＝スルフアート４７夕を得る。実施例 ３ ピベラジン６水塩８３のこ５０％硫酸水溶液２３．４夕
を加え、蝿枠下４５〜５０００に加溢しつつ、５０％シ
アナミ・ド水溶液３０夕を約４５分間かけて滴下する。
滴下終了後同温度で１．５時間反応させる。反応終了後
５０％硫酸水溶液１０夕を加え、減圧下に水を蟹去する
。残澄にメタノール１００の‘を加え、結晶を炉取し、
メタノールで洗浄後乾燥すれば無色柱状晶のピス（１ー
アミジノピベラジン）＝スルフアート ５７．３夕を得
る。実施例 ４ ピベラジン６水塩８３夕とメタノールｌｏｏ似の溶液に
５０％硫酸水溶液１０．９夕を加え、損梓下４５〜５０
℃に加湿しつつ、５０％シアナミド水溶液３０夕を４５
分間かけて滴下する。
５０％硫酸水溶液１０夕を加え、減圧下に水を蟹去する
。残澄にメタノール１００の‘を加え、結晶を炉取し、
メタノールで洗浄後乾燥すれば無色柱状晶のピス（１ー
アミジノピベラジン）＝スルフアート ５７．３夕を得
る。実施例 ４ ピベラジン６水塩８３夕とメタノールｌｏｏ似の溶液に
５０％硫酸水溶液１０．９夕を加え、損梓下４５〜５０
℃に加湿しつつ、５０％シアナミド水溶液３０夕を４５
分間かけて滴下する。
滴下終了後同温度で１時間反応させる。反応終了後５０
％硫酸水溶液２０．０夕を加える。減圧下にメタノール
と水を蟹去し、残澄にメタノール１００の‘を加える。
析出する結晶を炉取し、メタノールで洗浄後乾燥すれば
無色柱状晶のビス（１−アミジノピベラジン）＝スルフ
アート４９．９夕を得る。実施例 ５ 無水ピベラジン２２夕を２ープロパノール５０の‘に溶
解し、凝梓下４５〜５０ｑのこ加溢しつつ、５０％シァ
ナミド水溶液１７．５夕を約４扮ご間かけて滴下する。
％硫酸水溶液２０．０夕を加える。減圧下にメタノール
と水を蟹去し、残澄にメタノール１００の‘を加える。
析出する結晶を炉取し、メタノールで洗浄後乾燥すれば
無色柱状晶のビス（１−アミジノピベラジン）＝スルフ
アート４９．９夕を得る。実施例 ５ 無水ピベラジン２２夕を２ープロパノール５０の‘に溶
解し、凝梓下４５〜５０ｑのこ加溢しつつ、５０％シァ
ナミド水溶液１７．５夕を約４扮ご間かけて滴下する。
Claims (1)
- １ 水、低級アルコール類、または水と低級アルコール
類の混合物中、酸の存在下または不存在下に、ピペラジ
ンまたはその水和物とシアナミドを２５〜７０℃で反応
させることを特徴とする１−アミジノピペラジンおよび
酸付加塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49111801A JPS6028827B2 (ja) | 1974-09-27 | 1974-09-27 | １−アミジノピペラジンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49111801A JPS6028827B2 (ja) | 1974-09-27 | 1974-09-27 | １−アミジノピペラジンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5139680A JPS5139680A (en) | 1976-04-02 |
| JPS6028827B2 true JPS6028827B2 (ja) | 1985-07-06 |
Family
ID=14570487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49111801A Expired JPS6028827B2 (ja) | 1974-09-27 | 1974-09-27 | １−アミジノピペラジンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6028827B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4620006A (en) * | 1982-08-11 | 1986-10-28 | Eastman Kodak Company | Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines |
| US5200520A (en) * | 1990-12-18 | 1993-04-06 | Lonza Ltd. | Process for the production of piperazinylpyrimidine derivatives |
| US5204465A (en) * | 1990-12-18 | 1993-04-20 | Lonza Ltd. | Process for the production of piperazinylpyrimidine derivatives |
-
1974
- 1974-09-27 JP JP49111801A patent/JPS6028827B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5139680A (en) | 1976-04-02 |
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