JPH0148914B2 - - Google Patents

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JPH0148914B2
JPH0148914B2 JP56165880A JP16588081A JPH0148914B2 JP H0148914 B2 JPH0148914 B2 JP H0148914B2 JP 56165880 A JP56165880 A JP 56165880A JP 16588081 A JP16588081 A JP 16588081A JP H0148914 B2 JPH0148914 B2 JP H0148914B2
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JP
Japan
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acid
salt
phosphonoformaldehyde
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water
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JP56165880A
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JPS5795995A (en
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Eedeigaa Heruman
Riipu Fuorukaa
Deitsuserunketsutaa Hansu
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Bayer AG
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Bayer AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
    • C07F9/3891—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種の新規なりん化合物及びこれま
で知られていないその製造方法に関するものであ
る。該化合物は薬品の合成用の中間生成物として
使用できる。
ホルミルホスホン酸エステルはすでに開示され
ている。〔米国特許第3784590号参照〕。しかしな
がら、出願人により行なわれた研究が示している
如く、それらは不安定であり従つて工業的合成用
の中間生成物として特に適してはいない。
モノアニリニウム塩の形のジメトキシメタンホ
スホン酸も開示されている〔Bull.Chem.Soc.
Japan51（1978），2169参照〕。
本発明に従うと、我々は式 のホスホノホルムアルデヒド又はその塩である化
合物を提供する。
本発明の化合物は、人間用薬品及び動物用薬品
中の抗ビールス剤の合成における特別の用途が見
出された。
本発明に従うと、我々は一般式 〔式中、両方の基Ｒは炭素数が１〜４のアルキ
ル基を表わす〕 のジアルコキシメタンホスホン酸を水と共に暖
め、そして遊離ホスホノホルムアルデヒドをその
塩に転化させることを希望するなら次に塩基と反
応させることを特徴とする、本発明の化合物の製
造方法も提供する。
本発明に従うホスホノホルムアルデヒドはその
後一般的方法により塩に転化することもできる。
反応においてジメトキシメタンホスホン酸を出
発物質として使用し、そして水酸化ナトリウム溶
液を中和用に使用する場合の反応過程は下式によ
り表わされる： 本発明の方法の出発物質として使用されるジア
ルコキシメタンホスホン酸は公知であるか
〔Bull.Chem.Soc.Japan51（1978），2169参照〕又
は公知の方法により製造できる。
式（）において、２個の基Ｒは好適には、炭
素数が１〜４のアルキル基として、メチル又はエ
チル基を表わす。
式（）の化合物として挙げられるものは例え
ば、ジメトキシメタンホスホン酸、ジエトキシメ
タンホスホン酸及びジプロポキシメタンホスホン
酸である。
出発物質をそのまま加えることは必ずしも必要
ない、これらの化合物の水溶液、例えばその場で
対応するトリメチルシリルエステルを水で加水分
解したときに生成したもの、を使用することで充
分である。
さらに、使用するトリメチルシリルエステルを
精製することも必ずしも必要ではないが、ジアル
コキシメタンホスホン酸ジアルキルエステルを例
えばトリメチルブロモシランと反応させたときに
生成するようなトリメチルシリルエステルをさら
に精製せずに加水分解することで充分である。従
つて、該方法は特に経済的である。
本発明に従う方法を実施するために一般式
（）の化合物を水中で暖めるときには、一般に
＋70゜〜＋100℃の範囲内の、好適には＋80゜〜＋
90℃の間の、温度が使用される。
反応時間は、温度及び基Ｒの構造に依存してお
り、そして一般に１時間〜３時間の間である。
生成した式（）の化合物は溶液を蒸発させる
ことにより単離でき、又はホスホン酸塩の形で単
離するためには溶液に該溶液を中和するのに充分
な量の無機又は有機塩基、例えば無機塩基、例え
ばアルカリ金属水酸化物、を加えた後に、例えば
水酸化ナトリウム水溶液の添加により、単離でき
る。適当な有機塩基は例えばピリジン及びトリエ
チルアミンである。
アルデヒドアセタールを強酸、例えば塩酸、硫
酸又はホスホン酸、を用いて遊離アルデヒドに転
化することは実際に知られている。この転化用に
は、例えば脂肪族アルデヒドアセタールの場合、
比較的多量の酸及び高温が必要である〔ホーゲル
（Vogel）、Text―Book of Organic Chemistry、
３版、323頁、ロングマンス、ロンドン参照〕。
しかしながら、式（）の化合物の酸性度が、
別の酸を添加しなくても、水和物の形の従つて異
常に安定な式（）の化合物を製造するのに充分
であるということは驚異的であるというべきであ
る。
アルデヒドを例えばホスホン酸塩として単離す
ることは従つて特に簡単であるため、別の酸の添
加を省略できることは非常に有利である。
一般式（）の出発化合物を製造するために化
学量論的に必要な量のトリメチルブロモシランを
使用するなら、該方法は一容器反応でジアルコキ
シメタンホスホン酸アルキルエステルから出発し
て特に経済的方法で実施できる。
ホスホノホルムアルデヒドは薬品の製造用の、
特に抗ビールス性を有するホスホノヒドロキシ酢
酸の製造用の、中間生成物である。
例えば、ナトリウム塩の形の式（）のホスホ
ノホルムアルデヒドは青酸と反応して新規化合物
であるホスホノヒドロキシアセトニトリルを与
え、それは、例えば塩酸酸を用いて、ニトリル基
の加水分解により式（）のホスホノヒドロキシ
酢酸に転化できる。
ホスホノヒドロキシ酢酸は人間及び動物の疱疹
ビールスに対し、特に型及びの単純疱疹ビー
ルスに対し、活性を有する。
本発明に従うホスホノヒドロキシアセトニトリ
ルの製造方法を下記の実施例により説明する。
実施例 １ ホスホノホルムアルデヒドのNa2塩 184ｇ（１モル）のジメトキシメタンホスホン
酸ジメチルエステルを800mlのアセトニトリル中
に溶解させ、366ｇ（2.4モル）のトリメチルブロ
モシランを＋15゜〜＋20℃で加え、そして次に混
合物を＋40゜〜＋45℃で２時間撹拌した。溶媒及
び過剰のトリメチルブロモシランを真空中で＋
30゜〜＋40℃で除去し、蒸発残渣を600mlの水中に
溶解させ、次にヘキサメチルジシロキサン及びメ
タノールを約＋80℃に上昇する温度において蒸留
除去し、これも蒸留除去された水を連続的に置換
させ、そして混合物を次に80〜85℃でさらに１時
間撹拌した。混合物を冷却し、3N NaOHを用い
て約7.5のPH値に調節し、真空中で蒸発させ、そ
して結晶性残渣を真空中で乾燥した。
この方法で170ｇ（理論値の89％）のホスホノ
ホルムアルデヒドのNa2塩の二水塩が得られた。1 H―NMR：δ＝4.9（1H、ｄ、Ｊ＝4.0Hz）ppm
（D2O）13 C―NMR：δ＝90（ｄ、Jc，ｐ＝180.7Hz）ppm
（D2O） ホスホノホルムアルデヒドは下記の方法でホス
ホノヒドロキシ酢酸に転化できた。
ａ ホスホノヒドロキシアセトニトリルのNa2塩 15ｇ（0.083）モルのホスホノホルムアルデヒ
ドのNa2塩の二水塩を30mlのH2O中に懸濁させ、
次に10mlの無水青酸を約＋25℃で加えた。温度は
＋30℃に上昇し、透明溶液が生成した。混合物を
＋30℃でさらに１時間保ち、過剰の青酸及び水を
次に真空中で除去し、そして残渣を真空中で乾燥
した。
この方法で15ｇ（理論値の95％）のホスホノヒ
ドロキシアセトニトリルのNa2塩の二水塩が得ら
れた。1 H―NMR：δ＝4.5（1H，ｄ，Ｊ＝16.0Hz）ppm
（D2O）13 H―NMR：δ＝122.3（Ｃ＝Ｎ）；60.2（ｄ，Jc，
ｐ＝133.3Hz）ppm（D2O） ｂ ホスホノヒドロキシ酢酸のNa3塩 9.5ｇ（0.05モル）のホスホノヒドロキシアセ
トニトリルのNa2塩の二水塩を酸イオン交換体上
でホスホノヒドロキシアセトニトリルに転化し、
ホスホノヒドロキシアセトニトリルを30mlの濃塩
酸中に溶解させ、そして溶液を一夜放置した。そ
れを85〜90℃でさらに４時間暖め、溶媒を真空中
で除去し、蒸発残渣を水中に加え、そして溶液を
酸イオン交換体上で過した。液を真空中で蒸
発させ、水で希釈することにより得られた溶液を
約7.5のPH値に調節し、そして水を真空中で除去
した。この方法で8.3ｇ（理論値の75％）のホス
ホノヒドロキシ酢酸のNa3塩が得られた。1 H―NMR：δ＝4.1（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz）ppm （D2O）13 C―NMR：δ＝168.1（COO）；73.7（ｄ，Jc，
ｐ＝134.1）ppm 実施例 ２ 306ｇ（２モル）のトリメチルブロモシランを
＋15゜〜＋20℃において184ｇ（１モル）のジメト
キシメタンホスホン酸ジメチルエステルに加え、
そして次に混合物を＋40゜〜＋45℃で２時間撹拌
した。次に600mlの水を＋10゜〜＋20℃で加え、そ
して実施例１に記されている如き工程を行なつ
た。173ｇ（理論値の91％）のホスホノホルムア
ルデヒドのNa2塩の二水塩が得られた。
実施例 ３ 12.0ｇ（0.05モル）のジエトキシメタンホスホ
ン酸ジエチルエステルを40mlのアセトニトリル中
に溶解させ、18.3ｇ（0.12モル）のトリメチルブ
ロモシランを＋15゜〜＋20℃において加え、次に
混合物を＋45゜〜＋50℃で２時間撹拌した。次に
実施例１に記されている如き工程を行なつたが、
混合物のPH値を2NLiOHで約7.5に調節した。こ
の方法で6.3ｇ（理論値の90％）のホスホノホル
ムアルデヒドのLi2塩の水和物が得られた。
実施例 ４ 9.2ｇ（0.05モル）のジメトキシメタンホスホ
ン酸ジメチルエステルを40mlのアセトニトリル中
に溶解させ、18.3ｇ（0.12モル）のトリメチルブ
ロモシランを＋15〜＋20℃で加え、次に混合物を
＋45〜＋50℃で２時間撹拌した。次に実施例１に
記されている如き工程を行なつたが、１当量のピ
リジンを加えた。この方法で9.3ｇ（理論値の90
％）のホスホノホルムアルデヒドのモノピリミジ
ウム塩の水和物が得られた。融点：156〜158℃
（分解）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 のホスホノホルムアルデヒド又はその塩である化
    合物。 ２ 一般式 ［式中、両方の基Ｒは炭素数が１〜４のアルキ
    ル基を表わす］ のジアルコキシメタンホスホン酸を水と共に暖
    め、そして遊離ホスホノホルムアルデヒドをそれ
    の塩に転化させることを希望するなら次に塩基と
    反応させることを特徴とする、式 のホスホノホルムアルデヒド又はその塩である化
    合物の製造方法。 ３ 両方の基Ｒがメチル又はエチル基を表わす、
    特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 式（）の化合物を水と共に＋70゜〜＋100℃
    の範囲内の温度に暖める、特許請求の範囲第２項
    又は第３項に記載の方法。
JP56165880A 1980-10-23 1981-10-19 Phosphonoformaldehyde, manufacture and use as intermediate product for producing drug Granted JPS5795995A (en)

Applications Claiming Priority (1)

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DE19803039998 DE3039998A1 (de) 1980-10-23 1980-10-23 Phosphonoformaldehyd, ein verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als zwischenprodukt fuer die herstellung von arzneimittel

Publications (2)

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JPS5795995A JPS5795995A (en) 1982-06-15
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ID=6115022

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JP56165880A Granted JPS5795995A (en) 1980-10-23 1981-10-19 Phosphonoformaldehyde, manufacture and use as intermediate product for producing drug

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EP (1) EP0050778B1 (ja)
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AT (1) ATE8052T1 (ja)
AU (1) AU7674781A (ja)
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DE (2) DE3039998A1 (ja)
DK (1) DK467581A (ja)
ES (1) ES8206542A1 (ja)
FI (1) FI69081C (ja)
NO (1) NO813398L (ja)

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DE3164330D1 (en) 1984-07-26
AU7674781A (en) 1982-04-29
EP0050778A1 (de) 1982-05-05
FI813290L (fi) 1982-04-24
FI69081B (fi) 1985-08-30
US4447367A (en) 1984-05-08
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NO813398L (no) 1982-04-26
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JPS5795995A (en) 1982-06-15
FI69081C (fi) 1985-12-10

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