JPS59501412A - １−（シアノアルキル）−４−グアニルピペラジン酸塩並びにその製造及び使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １−（シナノアルキル）−４−グアニルピペラジン硫酸並びにその製造及び使用 方法本発明は１−（シアノアルキル）−４−グアニルビ４ラジンの酸塩類、これ らの製法運びにこれらを１−（シアノアルキル）−４−（２−ピリミジル）ピペ ラジン（これらは更に精神安定剤及び抗吐剤（ａｎｆｉ　−ｅｍｅ　ｔｉ　ｅ　 ａｇｅｎｔ　）として有用な薬理的有用性を有する化合物製造に有用な物質であ る）の調製に使用する方法に＠１する。

構造式 構造式■： （式中Ａは炭素数２〜６のアルキレン基を表わす）で表わされる８−〔ω−Ｃ４ −（２−ピリミジル）−１−ピペラジニル〕アルキル〕−８−アザスピロ（４， ５）デカン−７，９−ジオンが精神安定剤及び抗吐剤としそ話ｎ的有用性を有す ることは知られている。

出発物価として構造式 式■ （式中Ｒけ炭素数１〜５のアルキレン基を表わす）で表わされる１−（シアノア ルキル）−４−（２−ピＩＪ　ミジル）ピペラジンを用いて式■の化合物を調製 する方法は知られている。このような方法はたとえば米国特許第３，９７６，７ ７６号：同第３，９０７，８０１号；同第３，７１７，６３４号：及び同第３， ３９８，１５１号に記載されている。

これらの特許厚びにＨｏｗａｒｄ等、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、第１８巻、第 １４８４〜１４８８頁、１９５３年（本明細書中で参照する）には式Ｈの化合物 の製法が記載されている。たとえば、１−（３−シアノプロピル）−４−（２− ピリミジル）ピペラジンを調製する為に、この方法は、ピペラジンと２−クロロ ピリミジンとを反応させて１−（２−ピリミジル）ピペラジンを得、次いでこれ を３−クロロブチロニトリルと反応はせて所望の化合物を得ることを含む。

しかしながら、この方法には多くの欠点がある。

即ち収率が比敞的劣り、そして出発物質である２−クロロピリミジンは比較的高 価である。式■の化合物を製造する公知方法は高価な２−クロロピリミジンを廃 棄物としてかなシ浪費することが避けられない。この廃棄物を伴うことの理由の 一つは、ピペラジンと２−クロロピリミジンとを反応させて１−（２−ピリミジ ル）ビ４ラジンを得る際、１，４−ビス（２−ピリミジル）ピペラジンを含む非 常に多い量の副生物が生じ、そしてそれを分離除去しなければならないので多量 の２−クロロピリミジンが浪費されるからである。更に、ビス２−ピリミジル化 合物からモノ２−ピリミジル化合物を分離することは非常に困難である。

本発明は式■の化合物の中間体及び２−クロロピリミジンを含まない式Ｈの化合 物の合成方法を提供し、そしてそれ故前述の困難な分離が完全に回避される。本 発明の合成は１−（シアノアルキル）ピペラジンをグアニジン化（１７ｕａｎｉ ｄａｔｉｏｎ　）　して新規な１−（シアノアルキル）−４−グアニルビ（ラジ ン酸塩を生成し、次し・で壇形成反応によってダアニル基をピリミジル基へ転化 し、かくして所望の式Ｈの化合物が得られる。

大発明に従えは、構造式 式■ （式中Ｒは炭素数１〜５のアルキレン基を表わし、そしてＪは酸を表す）で表わ される１−（シアノアルキル）−４−ダアニルビベラジン酸塩が提供される。

前記酸塩を調製する方法も提供される。この方決は、構造式、 （式中Ｒは前述の通シ）で表わされるシアノアルキルピペラジンとシアナミドと を酸の存在下において反応させて成る。

構造式 （式中Ｒは炭素数１〜５のアルキレン基を懺わす）で表わされる１−（シアノア ルキル）−４−（２−１？リミジル）ピペラジンを調製する為の前記址の使用も 提供きれる。

構造式 式ｌ （式中Ａは炭素数２〜６のフルキレン基を表わす）で表わされる８−〔ω−（４ −（２−ピリミジル）−１Ｓピペラジニル〕−アルキルシー８−１ザスビロ［４ ，５１デカン−７，９−ジオンを調製する為の前記酸塩の使用も提供ざ）シる。

構造式 式■ （式中Ｒは炭素数１〜５のフルキレン基を表わす）で表わされる１−（シアノア ルキル）−４−（２−ピリミジル）ぎペラジンの製法も挟伊され、この方法は前 述の１−（シアノアルキル）−４−グアニルピ被うジン醗埃とマロンアルデヒド とを酷・性媒質中で反応させて１−（シアノアルキル）−４−（２−ピリミジル ）ピペラジンを生成することから成る。

（、）　構造式 （式中Ｒは炭素数１〜５のフルキレン基を表わす）で表わされるシアノアルキル ピペラジンとシアナミドとヲ酸の存在下において反応させて、前記ｌ−（シアノ アルキル）−４−ダアニルピペラジン酸地を生成せしめ、そして （ｂ）Ｉ−（シアノアルキル）−４−ダアニルピイラジン酸坩とマロンアルデヒ ドとを酸性媒〃中で反えさせる工程を含んで成る、構造式 （式中Ｒ（グ前述の通シ）で表わされる１−（シアノアルキル）−４−（２−ピ リミジル）ピペラジンの製法も提供される。

本発明を王に特定の好ましい態様（式■、弐■及び■においてＲで示されるアル キレン基はプロピレンＩ−である）に関して以下に詳述する。これらは。

渇示ｌ的に８−［：４−［：４−（２−ピリミジル）−１−ビイラジニル〕ブチ ル〕−８−アザスピロ（４，５：）デカン−７，９−ジオンを生成する反応シー ケンスにおいて本発明の使用に含まれる特殊な態様である。

前記最後に生成する化合物は先行技術においてはパスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎ ｅ　）の名でも呼はれておシ、ソして式Ｉの化合物の中で特に良好な精神安定剤 及び抗吐剤であることが知られている。以下に特にことわらない限り、一般もし くは好ましめ反応状態、試薬、任意的な操作等の記載は、本発明の特許請求の範 囲内の残シの態様（式ＩのＲにより示されるアルキレフ基がプロピレン以外であ る）へ等しく適用することができることを理解されたい。

式■で示される本発明の新らしい化合物の中で特に好ましい態様は、パスピロン の調製に有用であるという理由により１−（３−シアノプロピル）−４−ダアニ ルビ被うジン酸塩である。

本発明の方法に従えば、式■の１−（シアノアルキル）−４−グアニル−ピペラ ジン酸塩は、式■のシアノアルキルピペラジンとシアナミドとを酸の存在下にお いて、相当する式■の化合物を生成するのに十分な条件下で反応させることによ シ調製される。

かくしである特に好ましい態様において、１−（３−シアノプロピル）−４−グ アニルピベラノン酸壌は、１−（３−シアノプロピル）ピペラジンとシアナミド とを酸の存在下において反応きせることによ′Ｖ論製する。新規なシアノアルキ ルピペラジンの調製方法は以下の例１に更に詳しく記載する。

式■の化合物から式■の化合物を調製する為にこの方法に用いる酸は式■の化合 物の酸塩部分になる。

この酸は容易に入手しうる鉱酸（たとえば、塩酸、硝酸又は硫酸）及び低級脂肪 族カルボン酸（たとえば酢酸）から選ぶのが好ましい。これらの中で硫酸及び酢 酸が好ましい。酸が硫酸のよりな二塩基性酸である時、１分子の酸が生成物であ る酸塩中の１−（シアノアルキル）−４−グアニルピペラジン２分子と反応する 。

この方法は反応に不活性な有機溶媒中で実施するのが好ましい。アセトン、酢酸 エチル及び炭素数１〜３の低級アルカノールのような典型的な有機溶媒が適当で あるウィングロバノールは好ましい溶媒である。

シアナミドは無水もしくは水性形態のいずれかで本発明方法において使用きれる 。式■の化合物から式■の化合物を最良の収率で得る為には、反応の化学量論量 を超えるシアナミドを含めることが好ましい。たとえば、ある態様においてはジ アジミドは化学仝論量の約２倍量含まれる。最犬収工の為に用いるべき正確な割 合は用いる特定の化合物に依存して変化する。

式■の化合物から式■の化合物をｈｉする方法を実施するには、反応物を反応が 完了するまで還流上溶媒中で単に一緒に加熱する。

式■の１−（シアノアルキル）−４−（２−ピリミジル）−ピペラジンは、式■ の化合物とマロンアルデヒドとを酸性媒質中で式Ｈの化合物を生成するのに十分 な条件下で反応させることにょ）調製する。

マロンアルデヒドは業界ではプロ／センジアルデヒドの名称でも呼ばれ、そして 式０ＦＩＣ−ＣＨ２−ＣＨＯにょル表わされる。ある特に好ましい態様では、１ −（３−シアノプロピル）−４−ダアニルビベラジン酸塩を酸性媒質中でマロン アルデヒドと反応させて１−（３−シアノプロピル）−４−（２−ピリミジル） ピペラジンを生成する。この化合物は公知方法にょクパスビロンを調製する為の 出発物質として特に有用そある。

この方法に用いるマロンアルデヒ・ドを前もって調製し、そして酸性媒質中で式 ■の化、合物と反応接触させることができるが、マロンアルデヒドは短時間で分 解する不安定な化合物である。それ故、この方法において、マロンアルデヒドを 酸性媒質中においてその場で生成せしめるのが好まし・くがっ一層簡便である。

前モってマロンアルデヒドを調製、したい場合、構造式 （式中Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ４は同じでも異なっていてもよく、そして炭素数１〜３ のアルキル基を表わす）で表わされる１　、１．３．３−テトラアルコキシプロ アぞンと酸性媒質とを反応させマロンアルデヒドを生成せしめることによシ達成 することができる。次いでマロンアルデヒドを酸性媒質から有機溶媒を用いて抽 出することができ、そして使用するまで溶媒中に貯蔵することができる。

あらかじめ調製したマロンアルデヒドを用いて反応を開始するよジもむしろ、出 発物質として式■のテトラ１ルコキシゾロノやンを用いてその場でマロンアルデ ヒドを生成することによｐ本発明方法を実施することが一層簡単である。この好 ましい方法で式■の化合物の調製方法を実施するには、式■の化合物と式Ｖの化 合物を一緒に酸性媒質中に入れ、そして垣に反応が完了するまで攪拌する。生ず る反応は、先ず式Ｖの化合物と酸性媒質との反応でマロンアルデヒドが生成し、 そして、次いで、マロンアルデヒド、式■の化合物及び酸性媒質の反応で式■の 化合物が生成する。次いで＃Ｉｇを中和し、そして式■の化合物を、酢酸エチル のような有機溶媒で抽出し、続いて蒸留することによシ単離することができる。

この方法に有用な式Ｖの１．１，３．３−テトラアルコキシグロノ４ンは容易に 調製され、そして市販されている。たとえば、１，１．．３．３−子トラメトキ シプロパンハ三ニーヨーク州ロチェスターのイーストマンコダック社力・ら購入 することができ、そしてそれは、比較的低コストで立体障害が非常に少ないとい う理由によりこの方法に用いるのに特に好ましい。

この方法の酸性媒膏、、は好ましくは任意の容易に入手しうる鉱酸の水溶液であ る。酸性媒質は、式■の化合物のアルコキシ基の加水分解を促進してマロンアル デヒドを生成せしめ、そ・してマロンアルデヒドと式■の化合物との環形成反応 を開始するのに必要である。

本発明の第３番目の方法に従えば、前記二つの方法を連続的に実施して、式■の シアノアルキルビ（ラジン全用いて開始し、式■の１−（シアノアルキル）　− ４−（２−ピリミジル）ビイラジン全生成する。たとえば、この方法の特に好ま しい態様においてＨｌｌ−（３−シアノプロピル）ピぜラジンを硫酸の存在下で シアナミドと反応させて１−（３−シ７／プロピル）−４−グアニルピペラジン サルフェート１生成する。この生成物は次いで水性酸性媒質中のマロンアルデヒ ドと反応して１−（３−シアノプロピル）−４−（２−ピリミジル）ピペラジン を生成する。

本発明のいくつかの好ましい態様を更に説明する為に以下の例を示す。

例１ｌ−（３−シアノプロピル）ピペラジンからの１−（３−シアノゾロビル） −４−グアニルピペラジンサルフェートの調製 添加漏斗、攪拌機、及び温度計を備えた１　０００ゴ容三つ口丸底フラスコに、 イソゾロパノール２５０ｄ及び１−（３−シアノゾロビル）ピペラジン３０、６ 　Ｐ　（０，２モル）を装入した。水浴中で攪拌して、この溶液へ、硫酸９．８ 　Ｐ　（０，１モル）を温度を２５〜３０℃に保つ速度で、流加し、引き続いて シアナミド１６．８　Ｐ　（０，４モル）を一度に添加した。

次いで涼加漏斗を還流冷却器と置き換え、そしてこの混合物を２６時間還流し、 １５時間室温（約２３℃）で攪拌し、セして濾過した。取壊した固体をイソゾロ パノール２０ｍ１で洗浄し、そして室温で２日−・五酸化リン上で真空乾燥した 。１−（３−シアノゾロビル）−４−グアニルピペラジンサルフェート（融；点 ：２４０〜２４２℃）の収量は４３．９１（０１８モル：９０％）であった。生 成物の構造はＩＲ及びＴＬＣ分析技術によル確認した。

この方法は異なる酸（たとえば酢酸）及び／又はに実施することができた（収率 ８４〜９６％）。

この例で用いた１−（３−シアノゾロビル）ピ（ラジンはに１下のようＫして調 製した。

有効な攪拌機、温度計、冷却器及び添加漏斗を備えた５を容四つロフラスコ中で 、酢酸エチル２．Ｏ１中のピペラジン１２９２５’（１５，０モル）及び炭酸ナ トリウム９３０ｆｌ（７，５モル）のスラリーを攪拌し、そして還流するまで加 熱した（８６℃）。加熱源全敗シ外し、そして漏斗から、３−クロロブチロニド ’Ｊ　ル約６０Ｍｆ（’Ｉｙ、３−ブロモブチロニトリル約３５重３）　％及び ゲルタロニトリル残部から成る混合物９７５５Ｅ（約７．５モル）を緩徐な還流 が保持されるような速度で添加した。約１時間を要した。添加の間、ガス発生（ Ｃｏ２）は緩徐であったがその後隼大した。スラリーを攪拌し、そして反応が完 了するまで加熱した。

反応混合物をＰＪし、そして得られた固体ケーキをラバーダム（ｒｕｂｂｅｒ　 ｄａｒｎ　）の下にプレスした。固体を酢酸エチルｌｔＨ分中にスラリー化する ことによ多２回洗浄した。合わせたＰ液を真空下で濃縮し、溶媒を除去し、次い で大部分の過剰のピペラジンを除去した。最後にポットを１５０〜１７０℃まで 加熱しピペラジンの残部を蒸留した。

生成物を引き続いて高真空下で蒸留して１−（３−シアノプロピル）ピペラジン （融Ａ１ｏ２．ｓ〜１０３５℃）を得た。その構造を、Ｉ　Ｒ、ＮＭＲ及びＴＬ Ｃ分析技術により確認した。総収量は７９６１、ｊ！１ｌ−（３−シアノゾロビ ル）ピペラジンの理論収量１１４９Ｐの６９．３％であった。

ポット残液に１，４−ビス（３−シアノプロピル）ピペラジン副生物が含まれて いることが見い出された。

ルビペラジンサルフェートからの１−（３−シアノプロピル）−４−（２−ピリ ミジル）ビ４ラジンの調製 １０００ｍ／容丸底フラスコ中で攪拌した、１−（３−シアノゾロビル）−４− グアニルピペラジンサルフェート６１．０５’（０，２５モル）の５０係硫酸２ ０ｏｍｌ中溶液へ、１，１，３．３−　ｆ　）　７１　）　＃　シフｒ：ｓパン ４３．　Ｉ　Ｐ　（０，２６３モル）を１０〜１５℃において５分間添加した。

得られた溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで氷１０００＋＋＋ｊ上へ注いだ。

この混合物を５０％ＮａＯＨ（ｐＨ１０〜１２　）　２２５ｍで中和した。中和 の間、更に氷を添加して温度を２５〜３０℃に保持した。最終的な体積は１８０ ０ｍ／であった。この混合物を酢酸エチル３００１ｎｌで３回抽出した。抽出物 をＮａ　ＣＬの飽和水溶液２００属で洗浄し、硫酸マグネシウム及び脱色炭素と 共に凭時間攪拌し、ｐ過しそしてアスピレータ圧力下で蒸発させた。残留油μ真 空蒸留した。１４３〜１４６℃１０．１５ｒａｎ　Ｈｇで沸騰する画分を収集し た。１−（３−シアノプロピル）−４−（２−ピリミジル）ピペラジンの収量は ２３．５　Ｐ　（０，１０２モル；４１％）であった。

生成物の構造は■ド分析により確認した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式 （式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキレン基を表わし、そしてＪは酸を表す）で表 わされる１−（シアノアルキル）−４−ダアニルピ被うジン酸塩。 ２、Ｒがプロピレン基を表わす請求の範囲第１項に係る１−（シアノアルキル） −４−グアニルビにラジン酸塩。 ３、Ｊが硫酸又は酢酸を表わす請求の範囲第１項に係る１−（シアノアルキル） −４−ダアニルピペラジン酸墳。 ４、Ｒがゾロピレン基を表わし、そしてＪが硫酸を表わす市”（氷の範囲第１項 に係る１−（シアノアルキル）−４−グアニルピ被うジン酸塩。 ５、構造式 （式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキレン基を表わ囲第１項に係る１−（シアノア ルキル）−４−グア（式＃−Ｒは前述の通勺）で表わされるシアノアルキルビぜ ラジンとシアナミドとを酸の存在下において反応させることを含んで成る方法。 ６、　方法を反応に不活件な有機溶媒中で実施して成る請求の範囲第５項に係る 方法。 ７、　有機溶媒がイソプロ・やノールである請求の範囲第５項に係る方法。 ８、酸４１Ｈｆ中でマロンアルデヒドを用いて構造式 （式中Ｒは炭素数１〜５のアルキレン基を表わす）で表わされる１−（シアノア ルキル）−４−（２−ピリミジル）ピペラジン′ｆｆ：調製する為の僧造式（式 中Ｒは前述の通りでを、り、そしてＪは酸を表わす）で表わされる請求の範囲第 １項に係る１−（シアノアルキル）−４−グアニルピペラジン酸塩の使用。 ９、構造式 （式中へは炭素数２〜６のアルキレン基を表わす）で表わされる８−〔ω−（４ −／２−ピリミジル）−１−ピペラジニル）−フルキル）−８−７ザスビロ［４ ，５］デカン−７，９−ジオンを調製する為の構造式 （式中Ｒは炭素数１〜５のアルキレン基を表わし、そしてＪは酸を表わす）で表 わされる請求の範囲第１項に係る１−（シアノアルキル）−４−グアニルピペラ ジン酸塩の使用。 １０　構造式 （式中Ｒは炭素数１〜５のアルキレン基を表わし、そしてＪけ酸を表わす）で表 わされる請求の範囲第で反応させて成る構造式 （式中Ｒけ前述の通力）で表わされる１−（シアノアルキル）−４−（２−ピリ ミジル）ビ被うジンのミ法。 １１　マロンアルデヒドを、構造式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一であるか又は異なっておシ、そして炭 素数１〜３の１ルキレン基を表わす）で表わされる１、１，３．３−テトラアル コキシプロパンと酸性媒質とを反応させてその場で生成して成る請求の範囲第１ ０項に係る方法。 １２　各Ｒ，Ｒ，Ｒ及びＲがメチル基を表わす請求の範囲第１１項に係る方法。 １３．１−（シアノアルキル）−４−（２−ピリミジル）ピ４ラジンが１−（３ −シアノプロピル）−４−（２−ピリミジル）ピ（ラジンであり、そして１−（ シアノアルキル）−４−グアニルピ（ラジン酸塩が１−（３−シアノプロピル） −４−ダアニルピ（ラジンサルフェートである請求の範囲第１０項に係る方法。 １４、　（ａ）　構造式 （式中Ｒは炭素数１〜５のアルキレン基を表わす）で表わされるシアノアルキル ピペラジンとシアナミドとを酸の存在下において反応させて、構造式 （式中Ｒは前述の通シで、そしてＪは酸を表わす）Ｔ：表わされる請求の鼾囲第 １項に係る１−（シアンアルキル）−４−グアニルピペラジン酸塩を生成せしめ 、そして （ｂ）１−（シアノアルキル）−４−グアニルピペラジン酸塩とマロンアルデヒ ドとを酸性媒質中で反応させる工程を含んで成る、構造式 （式中Ｒは前述の通力）で表わされる１−（シアノアルキル）−４−（２−ピリ ミジル）ピペラジンの製法。 １５、工程（、）を工程（、）の反応に不活性な有機溶媒中で実施する請求の範 囲第１４項に係る方法。 １６、有機溶媒がイソブロックノールである請求の範囲第１５項に係る方法。 １７、工程（ｂ）の酸性媒質が硫酸の水溶液である請求の範囲第１４項に係る方 法。 １８　工程（ｂ）のマロンアルデヒドが、構造式（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５及びＲ ４は同一であるか又は異なってあり、そして炭素数１〜３のアルキル基を表わす ）で表わされる１、１，３．３−テトラアルコキシプロパンと工程（ｂ）の酸性 媒質とを反応させることによ多工程（ｂ）の現場で生成する請求の範囲第１４項 に係る方法。 １９、各Ｒ，Ｒ，Ｒ及びＲ４がメチル基を表わす請求の範囲第１８項に係る方法 。 ２０．１−（シアノアルキル）−４−（２−ピリミジル）ピーラジンが１−（３ −シアノプロピル）−４−（２−ピリミジル）ピペラジンであり、そして１−（ シアノアルキル）−４−グアニルピペラジン酸基が１−（３−シアノプロピル） −４−グアニルピペラジンサルフェートである請求の範囲第１４項に係る方法。