JP4353800B2

JP4353800B2 - （ピリミジン−２−イル）メチルケトン類の製造法

Info

Publication number: JP4353800B2
Application number: JP2003536214A
Authority: JP
Inventors: グリフィス・ガレス・ヨット; 英孝日吉
Original assignee: Lonza AG
Current assignee: Lonza AG
Priority date: 2001-10-17
Filing date: 2002-10-09
Publication date: 2009-10-28
Anticipated expiration: 2022-10-09
Also published as: HUP0401846A2; ES2305348T3; RU2326872C2; EP1440064B1; HK1070366A1; WO2003033474A1; US7145007B2; KR100854611B1; RU2004115327A; CN1571773A; HUP0401846A3; EP1440064A1; JP2005505622A; DE60226471D1; KR20040066796A; CN1262545C; US20040242876A1; HU228298B1; ATE394380T1

Description

本発明は、以下の一般式

［式中、R¹は、各々、Ｃ_1-10−アルキル基、Ｃ_3-8−シクロアルキル基、アリル基またはアリール−Ｃ_1-4−アルキル基であり、そしてＲ²は、Ｃ_1-10アルキル基またはアリール基である］
で表される（ピリミジン−２−イル）メチルケトン類の製造方法に関する。ここで及び以降の記載において、Ｃ_1-10−アルキル基とは、１〜１０個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状の第一、第二もしくは第三アルキル基の全てを意味するものと理解され、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert- ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルである。Ｃ_3-8−シクロアルキルとは、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味するものと理解される。アリール−Ｃ_1-4−アルキル基は、アリール基と１〜４個の炭素原子を有するアルキル基とから構成される基であり、この際、アリール基は、特に、フェニルまたはナフチル基を意味するものと理解される。また前記アリール基は、一つまたは二つ以上のＣ_1-4−アルキル基、Ｃ_1-4−アルコキシ基またはハロゲン原子によって置換されていてもよい。アリール−Ｃ_1-4−アルキル基の例は、特に、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル及び３−フェニルプロピルである。

式１の化合物、特に１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）プロパン−２−オン（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｍｅ）は、農薬有効成分の合成において中間物質として利用することができる。

これらの化合物の合成は、従来技術ではこれまで開示されていない。

本発明の課題の一つは、簡単でかつ工業的規模に適した製造方法を提供することであった。

本発明によれば、この課題は、請求項１の方法によって達成される。マロジニトリル及び対応するアルコールから容易に入手することができる（ドイツ特許出願公開第２４２６９１３号、ヨーロッパ特許出願公開第００２４２００号）、以下の一般式

［式中、Ｒ¹は上記の意味を有する］
で表されるマロンジイミデート類が、以下の一般式

［式中、Ｒ²は上記の意味を有し、そしてＲ³はＣ_1-10−アルキル基である］
で表されるβ−ケトエステルと直接反応し、そして所望の化合物（Ｉ）を良好な収率で生成することが見出された。

上記反応は、有利には、反応中に生じた水を反応混合物から除去することによって行われる。これは、例えば、脱水剤を添加するか、または適当な同伴物を用いて共沸蒸留を行うことによって達成することができる。上記マロンジイミデート類（ＩＩ）は、希釈剤なしで使用することもできるし（遊離の塩基として）、または反応の場で（ｉｎｓｉｔｕ）対応する塩及び塩基から生成させることもできる。これらは、好ましくは希釈剤なしで使用される。そのためには、上記マロンジイミデート（ＩＩ）は、例えば、それらの塩の一つの中和された溶液から、低極性溶剤、例えばジクロロメタンもしくはジエチルエーテルを用いて抽出し、そしてその溶剤を蒸発させることによって単離することができる（ヨーロッパ特許出願公開第００２４２００号）。

使用するマロンジイミデート類（ＩＩ）の塩は、好ましくは二塩酸塩である。

本発明の方法は、好ましくは、ジメチルマロンジイミデート（Ｒ¹＝Ｍｅ）をマロンジイミデート（ＩＩ）として使用することによって（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メチルケトン類の製造に使用される。

使用されるβ−ケトエステル（ＩＩＩ）は、好ましくはアセト酢酸エステル（Ｒ²＝Ｍｅ）、３−オキソペンタン酸エステル（Ｒ²＝Ｅｔ）またはベンゾイル酢酸エステル（Ｒ²＝Ｐｈ）である。

好ましいβ−ケトエステルは、メチル及びエチルエステル（Ｒ³＝Ｍｅ、Ｅｔ）である。

本発明の方法は、有利には、不活性溶媒、例えばトルエンまたはキシレン中で行われる。反応温度は有利には５０〜１５０℃である。

以下の例は、本発明の方法がどのように行われるかを例示するものであるが、これらの例は何ら限定を課すことを意図したものではない。

例１
１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）プロパン−２−オン
（Ｉ、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｍｅ）
還流冷却器及び水分離器を備えたフラスコ中で、キシレン（２０ｍｌ）中のジメチルマロンジイミデート（６．５１ｇ、０．６１ｍｏｌ）の溶液を、キシレン（８０ｍｌ）中のアセト酢酸メチル（５．９２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の１３５℃に加熱（還流）した溶液に、反応混合物が還流し続けるようにして１３５分かけて添加した。更に９０分還流させた後、先ず反応混合物を７０℃で濾過し、濾液を更に室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた橙褐色の油状粗製生成物（８．３５ｇ）を、シリカゲル６０を用いヘキサン／酢酸エチル（ｖ：ｖ＝５：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収量：しばらくすると固化する、５．５６ｇ（ジイミデートを基準にして５６％）の黄色帯びた油性物。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝５．９２（ｓ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，６Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）。そのスペクトルは、追加的に、エノール型のシグナルも有する。
例２
１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ブタン−２−オン
（Ｉ、Ｒ¹＝Ｍｅ、Ｒ²＝Ｅｔ）
例１の手順を繰り返したが、但し、アセト酢酸メチルの代わりに当量の３−オキソペンタン酸メチルを使用し、その添加時間を１５０分、後反応時間を１２０分とし、そして反応混合物を９０℃で濾過した。
収量：６．７ｇ（６４％）の黄色の油状物。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝５．９１（ｓ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，６Ｈ）；２．５９（ｑ，２Ｈ）；１．０９（ｔ，３Ｈ）。そのスペクトルは、追加的に、エノール型のシグナルも有する。
例３
１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）プロパン−２−オン
（Ｉ、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｍｅ）
例１の手順を繰り返したが、アセト酢酸メチルの代わりに当量のアセト酢酸エチルを使用し、その添加時間を１３０分、後反応時間を２８０分とし、そして反応混合物を９０℃で濾過した。
収率：しばらくすると固化する、５．１８ｇ（ジイミデートを基準にして５４％）の黄色帯びた油状物。

Claims

以下の一般式

［式中、Ｒ¹は、各々、Ｃ_1-10−アルキル基、Ｃ_3-8−シクロアルキル基、アリル基またはアリール−Ｃ_1-4−アルキル基であり、そしてＲ²は、Ｃ_1-10−アルキル基またはアリール基である］
で表される（ピリミジン−２−イル）メチルケトン類の製造方法であって、以下の一般式

［式中、Ｒ¹は上記の意味を有する］
で表されるマロンジイミデートを、以下の一般式

［式中、Ｒ²は上記の意味を有し、そしてＲ³はＣ_1-10−アルキル基である］
で表されるβ−ケトエステルと反応させることを特徴とする、上記方法。
反応中に生じた水を、反応中に反応混合物から除去することを特徴とする、請求項１の方法。
マロンジイミデート（ＩＩ）を、反応の場（ｉｎｓｉｔｕ）で対応する塩及び塩基から製造することを特徴とする、請求項１または２の方法。
使用するマロンジイミデート（ＩＩ）の塩が二塩酸塩であることを特徴とする、請求項３の方法。
使用するマロンジイミデート（ＩＩ）がジメチルマロンジイミデートであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つの方法。
使用するβ−ケトエステル（ＩＩＩ）が、アセト酢酸エステル、３−オキソペンタン酸エステルまたはベンゾイル酢酸エステルであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つの方法。