PL209226B1 - Sposób wytwarzania podstawionego związku aniliny oraz związki pośrednie - Google Patents
Sposób wytwarzania podstawionego związku aniliny oraz związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL209226B1 PL209226B1 PL362050A PL36205001A PL209226B1 PL 209226 B1 PL209226 B1 PL 209226B1 PL 362050 A PL362050 A PL 362050A PL 36205001 A PL36205001 A PL 36205001A PL 209226 B1 PL209226 B1 PL 209226B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- group
- compound represented
- dimethoxypyrimidin
- compound
- Prior art date
Links
- -1 aniline compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 172
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 claims abstract description 30
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N methylenecarboxanilide Natural products CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 171
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 21
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- MRPUESHNMJXBDD-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)propan-2-one Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(CC(C)=O)=N1 MRPUESHNMJXBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 11
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CVNDJYZTTMPSSQ-UHFFFAOYSA-N [2-(methoxymethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound COCC1=CC=CC=C1NN CVNDJYZTTMPSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 claims description 4
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims description 3
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 claims description 3
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 claims description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 8
- VHLKQEJWLCWAAS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-phenyl-3-pyrimidin-2-ylpropanamide Chemical compound N=1C=CC=NC=1C(O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 VHLKQEJWLCWAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 77
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 41
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 11
- HKMCYGKIBUUALH-UHFFFAOYSA-N 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(C(=O)CC(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 HKMCYGKIBUUALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- CJBAGZDMKLQHFD-UHFFFAOYSA-N 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-1h-indole Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(C=2C3=CC=CC=C3NC=2C)=N1 CJBAGZDMKLQHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 8
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 7
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- VEIMVOKKWWOWBM-UHFFFAOYSA-N 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2,7-dimethyl-1h-indole Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(C=2C3=CC=CC(C)=C3NC=2C)=N1 VEIMVOKKWWOWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 5
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- CJUJMMAMUMDDJH-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)methanone Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)N)=N1 CJUJMMAMUMDDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZYKNQASNNLMQJ-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-2-ylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=NC=CC=N1 QZYKNQASNNLMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JJORFKLVGMELDN-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(methoxymethyl)phenyl]-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)methanol Chemical compound COCC1=CC=CC(C(O)C=2N=C(OC)C=C(OC)N=2)=C1N JJORFKLVGMELDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FHZRXTRVRCXCCK-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(methoxymethyl)phenyl]-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)methanone Chemical compound COCC1=CC=CC(C(=O)C=2N=C(OC)C=C(OC)N=2)=C1N FHZRXTRVRCXCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PZKQOBUGIDGJFX-UHFFFAOYSA-N 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-5-methoxy-2-methyl-1h-indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C)=C1C1=NC(OC)=CC(OC)=N1 PZKQOBUGIDGJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YILLIHNRNIMHJY-UHFFFAOYSA-N 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-7-(methoxymethyl)-2-methyl-1h-indole Chemical compound CC=1NC=2C(COC)=CC=CC=2C=1C1=NC(OC)=CC(OC)=N1 YILLIHNRNIMHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQXCUEGJQYQNEO-UHFFFAOYSA-N 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-7-ethyl-2-methyl-1h-indole Chemical compound CC=1NC=2C(CC)=CC=CC=2C=1C1=NC(OC)=CC(OC)=N1 VQXCUEGJQYQNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRUKOYWDGNQFHW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-4,6-dimethoxy-1h-pyrimidin-2-yl)-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound N1C(OC)=CC(Cl)(OC)N=C1C(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 QRUKOYWDGNQFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000010446 mirabilite Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- JHPOWXCLWLEKBY-UHFFFAOYSA-N (2-ethylphenyl)hydrazine Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NN JHPOWXCLWLEKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHERWZMAGGWSIX-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)aniline Chemical compound COCC1=CC=CC=C1N ZHERWZMAGGWSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEVVLQBCEVMGGM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-4,6-dimethoxy-1h-pyrimidin-2-yl)-3-hydroxy-n-phenylpropanamide Chemical compound N1C(OC)=CC(Cl)(OC)N=C1C(O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 OEVVLQBCEVMGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWDNMBWEWNQSMC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-1h-indole Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3NC=2C)=N1 XWDNMBWEWNQSMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008061 acetanilides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDSHNNKBWNAZIM-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C(C)=C1 BDSHNNKBWNAZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNMXFBVWSPLGOJ-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-ethylphenyl)-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)methanol Chemical compound CCC1=CC=CC(C(O)C=2N=C(OC)C=C(OC)N=2)=C1N UNMXFBVWSPLGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHGPIPTUDQZJJS-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1Cl GHGPIPTUDQZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGODPVCKFLEVFG-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1NN FGODPVCKFLEVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJGFNDCSTWGUDT-UHFFFAOYSA-N (2-methylanilino)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1NN KJGFNDCSTWGUDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZGZDLUGUYLRV-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1NN SCZGZDLUGUYLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSSIQDLHJQIDIQ-UHFFFAOYSA-N (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-[2-(methoxymethyl)anilino]methanol Chemical compound COCC1=CC=CC=C1NC(C2=NC(=CC(=N2)OC)OC)O WSSIQDLHJQIDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQVZREHUWCCHHX-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(Cl)C=C1 YQVZREHUWCCHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYPNYAHCNKRLHG-UHFFFAOYSA-N (4-ethylphenyl)hydrazine Chemical compound CCC1=CC=C(NN)C=C1 JYPNYAHCNKRLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C=C1 FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C=C1 XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYATZFJUOXJFPY-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)hydrazine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NN)C=C1 ZYATZFJUOXJFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWYEAUEGLJAJC-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 XZWYEAUEGLJAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUBOUABSSXXGHA-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dimethoxy-5-methylpyrimidin-2-yl)propan-2-one Chemical compound COC1=NC(CC(C)=O)=NC(OC)=C1C DUBOUABSSXXGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPNKLVXLKPRYIR-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dimethoxy-5-nitropyrimidin-2-yl)propan-2-one Chemical compound COC1=NC(CC(C)=O)=NC(OC)=C1[N+]([O-])=O PPNKLVXLKPRYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMGQPPPERFNNMO-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=NC(C)=CC(C)=N1 AMGQPPPERFNNMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLFDJIVMZZXXPH-UHFFFAOYSA-N 1-(5-ethyl-4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)propan-2-one Chemical compound CCC1=C(OC)N=C(CC(C)=O)N=C1OC RLFDJIVMZZXXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPTRRTCPDSCNOI-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-4,6-dimethoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 IPTRRTCPDSCNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFTCDVWETRBXGT-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-4,6-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 IFTCDVWETRBXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITDVJJVNAASTRS-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(S(C)(=O)=O)=N1 ITDVJJVNAASTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPSPPRZKBUVEJQ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC(OC)=NC=N1 FPSPPRZKBUVEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WPYMGNFTVGSSAE-UHFFFAOYSA-N [4-(methoxymethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound COCC1=CC=C(NN)C=C1 WPYMGNFTVGSSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IUXRSXYEOYUWMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dimethoxy-2-(2-oxopropyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(OC)N=C(CC(C)=O)N=C1OC IUXRSXYEOYUWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011909 oxidative ring-opening Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/10—Hydrazines
- C07C243/22—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionego związku aniliny oraz związki pośrednie. Związek ten może stać się przydatnym produktem pośrednim dla, na przykład, związków chemicznych stosowanych w rolnictwie i leków.
Dobrze wiadomo, że niektóre pochodne sulfoanilidu zawierające 4,6-dimetoksypirymidynę mają wysoką aktywność herbicydową (patrz JP-A-11-60562 i WO 00/06553). Wiadomo również, że podczas ich wytwarzania podstawiony związek aniliny jest przydatny jako ważny produkt pośredni.
Opisano sposoby wytwarzania podstawionego związku aniliny, będącego ważnym produktem pośrednim dla pochodnej sulfonanilidu mającej aktywność herbicydową (patrz JP-A-7-48359, WO 96/41799). W każdym z tych sposobów stosuje się reakcję niekorzystną w zastosowaniu przemysłowym, tak więc jest pożądane opracowanie sposobu, który może korzystnie dawać w przemyśle docelową podstawioną anilinę.
Niniejszy wynalazca przeprowadził badania w celu rozwiązania powyższego problemu. W ich wyniku stwierdził, że docelowy podstawiony związek aniliny można wytwarzać w reakcji, na przykład, związku (pirymidyn-2-ylo)-2-propanonu ze związkiem hydrazyny w obecności kwasu otrzymując podstawiony związek indolu, utlenianie tego podstawionego związku indolu powodując otwarcie pierścienia indolu daje związek acetanilidu i poddawanie tego związku acetanilidu redukcji, korzystnie za pomocą borowodorku sodu, lub deacetylacji reszty amidowej i tak rozwiązuje powyższy problem. Badania te doprowadziły do realizacji niniejszego wynalazku.
Niniejszy wynalazek opisano szczegółowo poniżej.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionego związku aniliny przedstawionego za pomocą następującego wzoru ogólnego (6):
(w którym to wzorze grupy R1 i R3 oznaczają niezależnie grupę C1-4alkoksylową, R2 oznacza atom wodoru, a X i Y oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-4alkilową, C1-4alkoksylową, C1-4-alkoksyC1-4alkilową lub atom fluorowca), który obejmuje utlenianie podstawionego związku indolu przedstawionego za pomocą następującego wzoru ogólnego (3):
(w którym to wzorze R1, R2, R3, X i Y mają takie same definicje jak podane powyżej), powodując otwarcie pierścienia indolu i wytworzenie związku acetanilidu przedstawionego za pomocą następującego wzoru ogólnego (4):
PL 209 226 B1
(w którym to wzorze R1, R2, R3, X i Y mają takie same definicje jak podane powyżej, a Ac jest grupą acetylową) i poddawanie tego związku redukcji i następnie deacetylacji;
przy czym utlenianie prowadzi się przy użyciu co najmniej jednego środka utleniającego wybranego z grupy obejmującej ozon, nadtlenek wodoru, kwas nadoctowy, kwas nadbenzoesowy, kwas m-chloronadbenzoesowy, nadmanganian potasu, nad jodan sodu, wolframian sodu, molibdenian amonu oraz powietrze;
utlenianie prowadzi się w obecności co najmniej jednego rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmujące] octan metylu, octan etylu, octan butylu, dichlorometan, chloroform, toluen, ksylen, chlorobenzen, pentan, n-heksan, formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, acetonitryl, eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, diglim, metanol, etanol, kwas octowy, aceton, metyloizobutyloketon, wodę i rozpuszczalnik mieszany składający się z powyższych rozpuszczalników;
redukcję prowadzi się przy użyciu co najmniej jednego środka redukującego wybranego z grupy obejmującej borowodorek sodu, wodorek litowo-glinowy, diboran lub stosując uwodornianie katalityczne przy użyciu palladu na węglu [Pd/C], platyny na węglu [Pt/C] i niklu Raney'a;
redukcję prowadzi się w obecności co najmniej jednego rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej toluen, ksylen, chlorobenzen, octan metylu, octan etylu, octan butylu, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, pentan, n-heksan, glikol polietylenowy (PEG)-400, wodę i rozpuszczalnik mieszany składający się z powyższych rozpuszczalników;
deacetylację prowadzi się przy użyciu co najmniej jednego środka deacetylującego wybranego z grupy obejmują cej wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek baru, wę glan sodu, w ę glan potasu, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, trifluorek boru, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas p-toluenosulfonowy i Amberlist; oraz deacetylację prowadzi się w obecności co najmniej jednego rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej toluen, ksylen, chlorobenzen, metanol, etanol, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, pentan, n-heksan, glikol polietylenowy (PEG)-400, acetonitryl i rozpuszczalnik mieszany składający się z powyższych rozpuszczalników.
Korzystnie, związek o wzorze ogólnym (4) redukuje się wytwarzając związek 2-(pirymidyn-2-ylohydroksymetylo)acetanilidu przedstawiony za pomocą następującego wzoru ogólnego (5):
PL 209 226 B1 (w którym to wzorze R1, R2, R3, X i Y i Ac mają takie same definicje jak podane powyżej), który następnie poddaje się deacetylacji.
Korzystnie, związek o wzorze ogólnym (4) redukuje się bez jego wydzielania.
Korzystnie, związek o wzorze ogólnym (4) deacetyluje się wytwarzając związek aminowy przedstawiony za pomocą następującego wzoru ogólnego (7):
(w którym to wzorze R1, R2, R3, X i Y mają takie same definicje jak podane powyżej), który następnie poddaje się redukcji.
Korzystnie, redukcję prowadzi się za pomocą borowodorku sodu.
Korzystnie, podstawiony związek indolu o wzorze ogólnym (3) wytwarza się przez reakcję, w obecności kwasu, związku (pirymidyn-2-ylo)-2-propanonu przedstawionego za pomocą następującego wzoru ogólnego (1):
(w którym to wzorze R1, R2 i R3 mają takie same definicje jak podane powyżej) ze związkiem hydrazyny przedstawionym za pomocą następującego wzoru ogólnego (2):
(w którym to wzorze X i Y mają takie same definicje jak podane powyżej).
Przedmiotem wynalazku jest również 2-metoksymetylofenylohydrazyna przedstawiona za pomocą następującego wzoru:
Przedmiotem wynalazku jest ponadto 1-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-propanon przedstawiony za pomocą następującego wzoru:
PL 209 226 B1
Przedmiotem wynalazku jest również podstawiony związek indolu przedstawiony za pomocą
(w którym to wzorze grupy R1 i R3 oznaczają niezależnie grupę C1-4alkoksylową, R2 oznacza atom wodoru, a X i Y oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-4aIkilową, C1-4alkoksyIową, C1-4-alkoksyC1-4alkilową lub atom chlorowca).
Przedmiotem, wynalazku jest także podstawiony związek acetanilidu przedstawiony za pomocą
(w którym to wzorze grupy R1 i R3 oznaczają niezależnie grupę C1-4alkoksylową, R2 oznacza atom wodoru, a X i Y oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-4alkilową, C1-4alkoksylową, C1-4-alkoksyC1-4alkilową lub atom chlorowca, a Ac jest grupą acetylową).
Przedmiotem wynalazku jest ponadto związek 2-(pirymidyn-2-ylohydroksymetylo)acetanilidu przedstawiony za pomocą następującego wzoru ogólnego (5):
PL 209 226 B1 (w którym to wzorze grupy R1 i R3 oznaczają niezależnie grupę C1-4alkoksylową, R2 oznacza atom wodoru, a X i Y oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-4alkilową, C1-4alkoksylową, C1-4-alkoksyC1-4alkilową lub atom chlorowca, a Ac jest grupą acetylową).
Niniejszy wynalazek opisano szczegółowo poniżej.
Sposób według niniejszego wynalazku wykorzystuje jako surowiec podstawiony związek indolu przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (3). Ten podstawiony związek indolu przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (3) można wytwarzać w reakcji, w obecności kwasu, związku (pirymidyn-2-ylo)-2-propanonu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (1) ze związkiem hydrazyny przedstawionym za pomocą wzoru ogólnego (2). A więc, najpierw opisano etap wytwarzania (etap 1) podstawionego związku indolu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (3).
Po pierwsze wykonano opis związku (pirymidyn-2-ylo)-2-propanonu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (1) oraz związku hydrazyny przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (2), obydwu stosowanych jako surowce.
W związku (pirymidyn-2-ylo)-2-propanonu przedstawionym za pomocą wzoru ogólnego (1), R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.
Jako związek (pirymidyn-2-ylo)-2-propanonu przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (1) przydatny w etapie 1, można szczególnie wymienić, na przykład, 1-(pirymidyn-2-ylo)-2-propanon, 1-(4,6-dimetylopirymidyn-2-ylo)-2-propanon, 1-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-propanon, 1-(4,6-dimetoksy-5-metylopirymidyn-2-ylo)-2-propanon, 1-(4,6-dimetoksy-5-etylopirymidyn-2-ylo)-2-propanon, 1-(4,6-dimetoksy-5-nitropirymidyn-2-ylo)-2-propanon, 1-(4,6-dichloropirymidyn-2-ylo)-2-propanon, 1-(4,6-dimetoksy-5-etoksykarbonylopirymidyn-2-ylo)-2-propanon i 1-(4,6-dietoksypirymidyn-2-ylo)-2-propanon. Związek (pirymidyn-2-yIo)-2-propanonu przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (I) ma tautomery i każ dy z tautomerów moż e być stosowany w sposobie wedł ug niniejszego wynalazku. Aczkolwiek w niniejszym opisie strukturę związku określa się jako pochodną 2-propanonu co widać we wzorze ogólnym (1) i nazywa się związek jako pochodną 2-propanonu, co widać powyżej.
Te związki (pirymidyn-2-ylo)-2-propanonu przedstawione za pomocą wzoru ogólnego (1) są związkami znanymi lub związkami, które można wytwarzać z surowca takiego jak 2-fenylosulfonylo-4,6-dimetylopirymidyna lub podobnych według, na przykład, sposobu opisanego w Chemical and Pharmaceutical Bulletin, strona 152 (1982). Związek (pirymidyn-2-ylo)-2-propanonu przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (1) obejmuje nowe związki, na przykład 1-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-propanon i ten związek jest surowcem przydatnym do wytwarzania podstawionego związku aniliny przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (6).
We wzorze ogólnym (2), X i Y każda niezależnie, mogą być prostołańcuchową lub o łańcuchu rozgałęzionym grupą C1 do C4 alkilową taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa n-propylowa, grupa izopropylowa, grupa n-butylowa, grupa sec-butylowa i grupa tert-butylowa, lub tym podobne; prostołańcuchową lub o łańcuchu rozgałęzionym grupą o C1 do C4 alkoksylową taką jak grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa n-propoksylowa, grupa izopropoksylowa lub tym podobne; prostołańcuchową lub o łańcuchu rozgałęzionym grupą C1 do C4 alkoksy (C1 do C4)alkilową taką jak grupa metoksymetylowa, grupa metoksyetylowa, grupa etoksyetylowa lub tym podobne; atomem fluorowca takim jak grupa bromowa, grupa chlorowa, grupa fluorowa, grupa jodowa lub tym podobne; albo atomem wodoru.
Jako związek hydrazyny przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (2) przydatny w etapie 1 można szczególnie wymienić, na przykład, fenylohydrazynę, 2-metylofenylohydrazynę, 4-metylofenylohydrazynę, 2,4-dimetylofenylohydrazynę, 2-etylofenylohydrazynę, 4-etylofenylohydrazynę, 4-izopropylofenylohydrazynę, 2-metoksyfenylohydrazynę, 4-metoksyfenylohydrazynę, 2-metoksymetylofenylohydrazynę, 4-metoksymetylofenylohydrazynę i 2-chlorofenylohydrazynę.
Związek hydrazyny przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (2) może być w dowolnej postaci wolnej oraz w postaci soli (np. chlorowodorku lub siarczanu).
Związek hydrazyny przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (2) jest związkiem znanym lub związkiem, który można wytwarzać z odpowiedniego surowca anilinowego, według, na przykład, sposobu opisanego w Journal of Organic Chemistry, strona 2849 (1972).
Nawiasem mówiąc, z różnych związków hydrazyny przedstawionych za pomocą wzoru ogólnego (2), 2-metoksymetylofenylohydrazyna jest związkiem nowym.
W etapie 1 wytwarzania podstawionego zwią zku indolu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (3), stosunek molowy związku hydrazyny przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (2) i związku (pirymidyn-2-ylo)-2-propanonu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (1) może być
PL 209 226 B1 na dowolnym poziomie pozwalającym na zajście reakcji pomiędzy tymi dwoma związkami. Aczkolwiek związek (pirymidyn-2-ylo)-2-propanonu przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (1) stosuje się zwykle w ilości, na przykład 0,5 do 3 moli, a korzystnie 1 do 2 moli na mol związku hydrazyny przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (2).
Etap 1 wytwarzania podstawionego związku indolu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (3) prowadzi się stosując kwas. Jako przykład przydatnego kwasu można wymienić kwasy mineralne takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i tym podobne; kwasy octowe takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy i tym podobne; kwasy Lewisa takie jak chlorek cynku, trifluorek boru i tym podobne; kwasy sulfonowe takie jak kwas p-toluenosulfonowy i temu podobne; kwasy fosforowe takie jak kwas polifosforowy i temu podobne; halogenki fosforu takie jak trichlorek fosforu i temu podobne; kwaśne żywice jonowymienne takie jak Amberlist i temu podobne. Korzystne jest stosowanie kwasów Lewisa takich jak chlorek cynku, trifluorek boru lub tym podobne. Ilość kwasu stosowanego w tym etapie może być dowolna, dopóki nie rozkłada on utworzonego podstawionego związku indolu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (3); aczkolwiek może to być 0,001 do 10 moli, a korzystnie 0,1 do 2 moli na mol związku hydrazyny przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (2).
Możliwe jest, aby etap 1 wytwarzania podstawionego związku indolu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (3) przebiegał wystarczająco nawet w stanie nierozpuszczalnikowym, ale można go również prowadzić stosując rozpuszczalnik. Rozpuszczalnik stosowany w niniejszej reakcji może być dowolnym rozpuszczalnikiem, dopóki nie wpływa negatywnie na reakcję. Można tu wymienić, na przykład, węglowodory aromatyczne takie jak toluen, ksylen, chlorobenzen i tym podobne; chlorowcowane węglowodory aromatyczne takie jak dichlorometan, chloroform i tym podobne; estry kwasu octowego takie jak octan metylu, octan etylu, octan butylu i tym podobne; aprotyczne rozpuszczalniki polarne takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, tetrametylomocznik, triamid kwasu heksametylofosforowego (HMPA) i tym podobne; rozpuszczalniki eterowe takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne oraz węglowodory alifatyczne takie jak pentan, n-heksan i tym podobne. Korzystne są węglowodory aromatyczne takie jak toluen i temu podobne. Rozpuszczalniki te można stosować pojedynczo lub w mieszaninie rozpuszczalników zmieszanych w dowolnym stosunku. Ilość rozpuszczalnika może być na dowolnym poziomie dopóki zapewnia on wystarczające mieszanie układu reakcyjnego, ale zwykle może być na poziomie 0,5 do 20 litrów, a korzystnie 1 do 10 litrów na mol związku hydrazyny przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (2).
Temperatura reakcji stosowana w etapie 1 wytwarzania podstawionego indolu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (3) wynosi, na przykład, 0°C do temperatury refluksu stosowanego rozpuszczalnika, korzystnie 0°C do 120°C.
Nie ma specjalnych ograniczeń co do czasu reakcji stosowanego w 1 etapie wytwarzania podstawionego indolu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (3), ale czas ten wynosi korzystnie 0,5 godziny do 12 godzin.
Podstawiony związek indolu przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (3), który można wytwarzać w etapie 1, jest związkiem nowym i jest przydatny jako produkt pośredni dla pochodnej sulfonanilidu znanej z wysokiej aktywności herbicydowej i z użyteczności.
Sposób według niniejszego wynalazku obejmuje etap (etap 2) utleniania pierścienia indolu wyżej otrzymanego podstawionego związku indolu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (3), pozwalający na otwarcie pierścienia i wytworzenie podstawionego związku acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (4) oraz etapy sukcesywnego poddawania związku acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (4) redukcji i deacetylacji z wytworzeniem produktu końcowego, to jest podstawionego związku aniliny przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (6). Zarówno redukcję jak i deacetylację można prowadzić jako pierwszą. Tak więc sporządzono opis w następującej kolejności, że po powyższym etapie 2 następuje etap (etap 3) reakcji związku acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (4), korzystnie z borowodorkiem sodu z wytworzeniem związku 2-(pirymidyn-2-ylohydroksymetylo)acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (5) i etap (etap 4) deacetylowania reszty amidowej związku 2-(pirymidyn-2-yIohydroksymetylo)acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (5), otrzymanego w etapie 3, z wytworzeniem produktu końcowego, to jest podstawionego związku aniliny przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (6).
Etap 2 jest etapem utleniania podstawionego związku indolu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (3), otrzymanego w etapie 1, powodującym otwarcie pierścienia indolu z wytworzeniem podstawionego związku acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (4). Nawiasem mówiąc, we wzorze ogólnym (3), R1, R2, R3, X i Y mają takie same definicje co podane powyżej.
PL 209 226 B1
Przykładem środka utleniającego stosowanego w etapie 2 może być ozon; nadtlenki nieorganiczne takie jak nadtlenek wodoru i temu podobne; nadtlenki organiczne takie jak kwas nadoctowy, kwas nadbenzoesowy, kwas m-chloronadbenzoesowy i tym podobne; tlenki metali takie jak nadmanganian potasu, nadjodan sodu, wolframian sodu, molibdenian amonu i tym podobne oraz powietrze. Korzystny jest ozon. Te środki utleniające mogą zapewnić odpowiednią reakcję nawet wówczas, gdy stosuje się je pojedynczo, ale można je również stosować przy dowolnym stosunku mieszania. Na niniejszym etapie utleniania ilość stosowanego środka utleniającego może być na dowolnym poziomie, dopóki nie rozkłada on utworzonego podstawionego związku acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (4), ale zwykle ilość ta wynosi 0,1 do 20 moli, korzystnie 1 do 10 moli na mol podstawionego związku indolu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (3).
W etapie 2 zwykle prowadzi się reakcję stosują c rozpuszczalnik. Stosowany rozpuszczalnik może być dowolnym rozpuszczalnikiem, dopóki nie wpływa niekorzystnie na reakcję. Można tu wymienić, na przykład, estry kwasu octowego takie jak octan metylu, octan etylu, octan butylu i tym podobne; halogenowane węglowodory alifatyczne takie jak dichlorometan, chloroform i tym podobne; węglowodory aromatyczne takie jak toluen, ksylen, chlorobenzen i tym podobne; węglowodory alifatyczne takie jak pentan, n-heksan i tym podobne; aprotyczne rozpuszczalniki polarne takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i tym podobne; nitryle takie jak acetonitryl i temu podobne; rozpuszczalniki eterowe takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, diglyme i tym podobne; alkohole takie jak metanol, etanol i tym podobne; kwasy karboksylowe takie jak kwas octowy i temu podobne; ketony takie jak aceton, metyloizobutyloketon i tym podobne oraz woda. Rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub jako mieszaninę rozpuszczalników o dowolnym stosunku mieszania. Ilość stosowanego rozpuszczalnika może być na dowolnym poziomie, dopóki zapewnia wystarczające mieszanie układu reakcyjnego, ale zwykle wynosi 0,5 do 20 litrów, a korzystnie 1 do 10 litrów na mol podstawionego związku indolu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (3).
Temperatura reakcji etapu 2 może wynosić, na przykład, -20°C do temperatury refluksu stosowanego rozpuszczalnika, ale korzystnie wynosi -10°C do 60°C.
Nie ma specjalnych ograniczeń co do czasu reakcji etapu 2. Aczkolwiek czas ten korzystnie wynosi 0,5 godziny do 12 godzin.
Podstawione związki acetanilidu przedstawione za pomocą wzoru ogólnego (4) otrzymane w etapie 2 są nowymi zwią zkami i są przydatne jako produkt po ś redni dla pochodnej sulfonanilidu znanej z przydatności herbicydowej. W ten sposób można wytwarzać podstawiony związek acetanilidu przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (4).
Jako związek acetanilidu przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (4) można szczególnie wymienić, na przykład, 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)acetanilid, 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metyloacetanilid, 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-etyloacetanilid, 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metoksymetyloacetanilid, 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-4-metyloacetanilid, 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-4-etyloacetanilid, 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-4-metoksymetyloacetanilid, 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-yIokarbonylo)bonylo)-4-chloroacetanilid, 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-chloroacetaniIid, 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-4-fluoroacetanilid i 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-fluoroacetanilid.
Podstawione związki acetanilidu przedstawione za pomocą wzoru ogólnego (4) tak otrzymane w etapie 2 można sukcesywnie stosować w etapie 3 bez wydzielania lub oczyszczania. To znaczy, że podstawiony związek indolu przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (3) poddaje się etapowi utleniania i otwarcia pierścienia na etapie 2, za pomocą, na przykład, ozonu lub temu podobnych i sukcesywnie poddaje redukcji z etapu 3 opisanego poniżej, korzystnie za pomocą borowodorku sodu, w tym samym naczyniu; przez co można łatwo otrzymać związek 2-(pirymidyn-2-ylohydroksymetylo)acetanilidu przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (5), a traktowanie po reakcji stosowanego środka utleniającego jest również łatwe. Tak więc z punktu widzenia łatwości operacji itd., przemysłowo jest korzystne wykorzystanie metody takiego prowadzenia utleniania i etapu otwarcia pierścienia oraz takiego etapu redukcji w sposób ciągły w tym samym naczyniu.
Następnie sporządzono opis etapu 3.
Etap 3 jest etapem redukowania związku acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (4) korzystnie za pomocą borowodorku sodu, z wytworzeniem związku 2-(pirymidyn-2-ylohydroksymetylo)acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (5). Nawiasem mówiąc, we wzorze ogólnym (4) R1, R2, R3, X i Y mają te same definicje, co podane powyżej.
PL 209 226 B1
W etapie 3, stosunek molowy podstawionego związku acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (4) i borowodorku sodu może być na dowolnym poziomie, ale ilość borowodorku sodu może wynosić 0,5 do 20, a korzystnie 1 do 10 moli na mol podstawionego związku acetanilidu.
Reakcję etapu 3 prowadzi się zwykle stosując rozpuszczalnik. Rozpuszczalnik stosowany w etapie 3 być dowolnym rozpuszczalnikiem, dopóki nie wpł ywa niekorzystnie na reakcję . Moż na wymienić, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak toluen, ksylen, chlorobenzen i tym podobne; estry kwasu octowego takie jak octan metylu, octan etylu, octan butylu i tym podobne; alkohole takie jak metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanoI, 1-butanol i tym podobne; aprotyczne rozpuszczalniki polarne takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid i tym podobne; rozpuszczalniki eterowe takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne; alifatyczne węglowodory takie jak pentan, n-heksan i tym podobne; glikole polietylenowe takie jak glikol polietylenowy (PEG)-400 i tym podobne oraz wodę. Rozpuszczalniki te można stosować pojedynczo lub w mieszaninie rozpuszczalników o dowolnym stosunku mieszania. Ilość stosowanego rozpuszczalnika moż e być na dowolnym poziomie dopóki zapewnia wystarczające mieszanie układu reakcyjnego, ale zwykle wynosi 0,5 do 20 litrów, a korzystnie 1 do 10 litrów podstawionego związku acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (4).
Temperatura reakcji etapu 3 może wynosić, na przykład -15°C do temperatury refluksu stosowanego rozpuszczalnika, ale korzystnie wynosi -5°C do 60°C.
Nie ma specjalnych ograniczeń co do czasu reakcji etapu 3, ale korzystnie wynosi on 0,5 godziny do 24 godzin.
W etapie 3 korzystnie jest stosować borowodorek sodu ze wzglę du na stabilność stosowanego reagenta jak również z tego powodu, że reagent ten stosuje się także do traktowania po reakcji środka utleniającego stosowanego w etapie 2 oksydatywnego otwarcia pierścienia podstawionego związku indolu. Aczkolwiek redukcja w etapie 3 nie ogranicza się tylko do redukcji za pomocą borowodorku sodu, i może być, na przykład, redukcją przez uwodornianie katalityczne (jako katalizator można stosować pallad na węglu [Pd/C], platynę na węglu [Pt/C], katalizator Raney'a (na przykład nikiel Raney'a) lub metaliczne katalizatory stosowane zwykle do redukcji katalitycznej, redukcję za pomocą wodorku litowo-glinowego lub redukcję diboranem.
Związek 2-(pirymidyn-2-ylohydroksymetylo)acetanilidu przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (5) otrzymany w etapie 3 może być jako taki stosowany bez wydzielania w następnym, etapie 4.
Następnie sporządzono opis etapu 4.
W etapie 4 zwią zek 2-(pirymidyn-2-ylohydroksymetylo)acetanilidu przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (5), otrzymany w etapie 3, poddaje się deacetylowaniu reszty amidowej z wytworzeniem docelowego związku końcowego, to jest podstawionego związku aniliny przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (6). Nawiasem mówiąc, we wzorze ogólnym (5) R1, R2, R3, X i Y mają takie same definicje, jak podane powyżej.
Deacetylowanie to z punktu widzenia stabilności docelowego produktu korzystnie jest prowadzić stosując zasadę.
Jako zasadę stosowaną w reakcji etapu 4 można wymienić, na przykład, wodorotlenki metali alkalicznych takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i tym podobne; wodorotlenki metali ziem alkalicznych takie jak wodorotlenek baru i temu podobne; węglany takie jak węglan sodu, węglan potasu i tym podobne oraz aminy organiczne takie jak 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en i temu podobne. Korzystne z nich są wodorotlenki metali alkalicznych takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i tym podobne.
Ilość zasady stosowanej w etapie 4 może być na dowolnym poziomie, dopóki nie rozkłada ona utworzonego podstawionego związku aniliny przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (6). Aczkolwiek zwykle ilość ta wynosi 0,1 do 30 moli, a korzystnie 0,5 do 10 moli na mol związku 2-(pirymidyn-2-ylohydroksymetylo)acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (5).
Reakcję etapu 4 można prowadzić stosując rozpuszczalnik. Rozpuszczalnik stosowany w etapie 4 nie jest krytyczny dopóki nie wpływa niekorzystnie na reakcję. Można wymienić, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak toluen, ksylen, chlorobenzen i tym podobne; alkohole takie jak metanol, etanol i tym podobne; aprotyczne rozpuszczalniki polarne takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid i tym podobne; rozpuszczalniki eterowe takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne; alifatyczne wę glowodory takie jak pentan, n-heksan i tym podobne; glikole etylenowe takie jak glikol polietylenowy (PEG)-400 i temu podobne oraz wodę. Rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub w mieszaninie o dowolnym stosunku mieszania. Rozpuszczalniki można stosować na
PL 209 226 B1 dowolnym poziomie dopóki zapewni on wystarczające mieszanie układu reakcyjnego, ale zwykle wynosi 0,5 do 20 litrów, a korzystnie 1 do 10 litrów na mol związku 2-(pirymidyn-2-ylohydroksymetylo)acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (5).
Temperatura reakcji etapu 4 może wynosić, na przykład, -15°C do temperatury refluksu stosowanego rozpuszczalnika, ale korzystnie wynosi -5°C do 100°C.
Czas reakcji etapu 4 nie jest krytyczny, ale korzystnie wynosi on 0,5 godziny do 24 godzin.
Jak napisano wcześniej, zarówno redukcję jak i deacetylowanie związku acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (4) można prowadzić jako pierwsze. Tak więc w następnej kolejności opisano etap (etap 5) deacetylowania związku acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (4) z wytworzeniem związku aminy przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (7) i etap (etap 6) redukowania związku aminy przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (7) z wytworzeniem produktu końcowego, to jest podstawionego związku aniliny przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (6).
Etap 5 jest etapem prowadzenia solwolizy podstawionego związku acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (4), otrzymanego w etapie 2, stosując kwas do wytworzenia związku aminy przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (7).
Jako przykład kwasu stosowanego w etapie 5 można wymienić takie kwasy mineralne jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i tym podobne; kwasy Lewisa takie jak trifluorek boru i temu podobne; kwasy octowe takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy i tym podobne; kwasy sulfonowe takie jak kwas p-toluenosulfonowy i temu podobne oraz kwaśne żywice jonowymienne takie jak Amberlist i temu podobne. Korzystnie stosuje si ę kwas chlorowodorowy i kwas siarkowy.
Ilość kwasu stosowanego w etapie 5 może być na dowolnym poziomie dopóki nie rozkłada on utworzonego związku aminy przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (7), ale zwykle wynosi 0,1 do 10 moli, a korzystnie 0,5 do 5 moli na moi podstawionego związku acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (4).
Reakcję etapu 5 prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Przykładem rozpuszczalnika może być woda i alkohole C1 do C6 o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych takie jak etanol, metanol i tym podobne. Ilość rozpuszczalnika może wynosić 1 mol lub więcej na mol podstawionego związku acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (4) i może wynosić, na przykład, zwykle 0,1 do 10 litrów, a korzystnie 0,5 do 10 litrów na mol podstawionego związku acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (4). Ilość ta jest różna w zależności od rodzaju i ilości kwasu stosowanego w etapie 5, ale moż e być taka, aby pH układu reakcyjnego wynosiło około 4 lub mniej, korzystnie 2 lub mnie], a korzystniej 1 lub mniej.
Jest możliwe, aby reakcja etapu 5 przebiegała wystarczająco przy stosowaniu tylko powyższego rozpuszczalnika. Aczkolwiek reakcję można także prowadzić przez dodanie ponadto innego rozpuszczalnika.
Rozpuszczalnikiem przydatnym do dodania w etapie 5 może być dowolny rozpuszczalnik, dopóki nie wpływa on niekorzystnie na reakcję solwolizy w etapie 5. Można tu wymienić, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak toluen, ksylen, chlorobenzen i tym podobne; aprotyczne rozpuszczalniki polarne takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid i tym podobne; rozpuszczalniki eterowe takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne; alifatyczne węglowodory takie jak pentan, n-heksan i tym podobne; nitryle takie jak acetonitryl i temu podobne oraz glikole polietylenowe takie jak glikol polietylenowy (PEG)-400 i temu podobne. Można stosować rozpuszczalniki jednego rodzaju lub w mieszaninie dwóch lub więcej rodzajów.
Gdy reakcję etapu 5 prowadzi się stosując rozpuszczalnik alkoholowy, stosowany alkohol może reagować z grupą karbonylową docelowego produktu i może się tworzyć związek acetalu. W takim przypadku dodaje się wodę obecności kwasu lub mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i prowadzi mieszanie przez kilka minut do 48 godzin, przez co usuwa się łatwo acetal i można otrzymać docelowy produkt.
Ilość rozpuszczalnika może być na dowolnym poziomie, dopóki zapewnia on wystarczające mieszanie układu reakcyjnego, ale zwykle może wynosić 0,5 do 5 litrów, a korzystnie 1 do 3 litrów na mol podstawionego związku acetanilidu przedstawionego wzorem ogólnym (4).
Temperatura reakcji etapu 5 może wynosić, na przykład, 0°C do temperatury refluksu stosowanego rozpuszczalnika, a korzystnie wynosi 0 do 120°C.
Czas reakcji etapu 5 nie jest krytyczny ale korzystnie wynosi on 0,5 godziny do 24 godzin.
PL 209 226 B1
Etap 6 jest etapem redukowania wyżej otrzymanego związku aminy przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (7), korzystnie za pomocą borowodorku sodu, z wytworzeniem końcowego produktu, to jest podstawionego związku aniliny przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (6). Ogólny zarys i warunki tej reakcji są prawie takie same jak w etapie 3.
Tak wytworzony produkt końcowy, to jest podstawiony związek aniliny przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (6), jest ważnym produktem pośrednim w wytwarzaniu środków chemicznych dla rolnictwa oraz leków.
Niniejszy wynalazek dostarcza także wielu nowych związków.
Jak opisano wcześniej dla związków hydrazyny przedstawionych za pomocą wzoru ogólnego (2), 2-metoksymetylofenylohydrazyna jest nowym związkiem i można ją wytwarzać z odpowiedniego surowca anilinowego według, na przykład, sposobu opisanego w Journal of Organic Chemistry, strona 2849 (1972).
Również pośród związków (pirymidyn-2-ylo)-2-propanonu przedstawionych za pomocą wzoru ogólnego (1), 1-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-propanon jest nowym związkiem i można go wytwarzać z takiego surowca jak 2-fenylosulfonylo-4,6-dimetoksypirymidyna lub jej podobne, sposobem opisanym, na przykład, w Chemical and Pharmaceutical Bulletin, strona 152 (1982). Związek ten ma tautomery i wszystkie z tych tautomerów są zawarte w niniejszym wynalazku.
Ponadto podstawiony związek indolu, przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (3), jest nowym związkiem i można go wytwarzać w etapie 1. Nawiasem mówiąc, we wzorze ogólnym (4), R1, R2, R3, X i Y mają te same definicje co podane powyżej.
W następującej tablicy 1 pokazano przykłady podstawionego związku indolu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (3).
Symbole pokazane w tablicy 1 mają następujące znaczenie (to samo dotyczy następnych tablic).
Me: grupa metylowa
Et: grupa etylowa
MOM: grupa metoksymetylowa
MeO: grupa metoksylowa
EtO: grupa etoksylowa i-Pr: grupa izopropylowa COOMe: grupa metoksykarbonylowa NO2 : grupa nitrowa
CF3: grupa trifluorometylowa
NHAc: grupa acetamidowa.
T a b l i c a 1
Związek nr | X | Y | R1 | R2 | Ra | Temperatura topnienia (°C) |
3-1 | H | H | OMe | H | OMe | 182-184 |
3-3 | H | Me | OMe | H | OMe | 145-147 |
3-8 | H | MOM | OMe | H | OMe | 176-189 |
3-9 | Cl | H | OEt | H | OEt | |
3-14 | Cl | Me | OMe | H | OMe | |
3-15 | i-Pr | H | OMe | H | OMe | |
3-16 | Cl | Me | OMe | H | OMe | 179-181 |
3-17 | i-Pr | H | OMe | H | OMe | 156-158 |
3-18 | H | Et | OMe | H | OMe | 90-95 |
Ponadto podstawiony związek acetanilidu przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (4) jest także nowym związkiem i można go wytwarzać w etapie 2. Nawiasem mówiąc, we wzorze ogólnym (3),
R1, R2, R3, X i Y mają te same definicje co podane powyżej.
W następującej tablicy 2 pokazano przykłady podstawionego związku acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (4).
PL 209 226 B1
T a b l i c a 2
Związek nr | X | Y | R1 | R2 | R3 | Temperatura topnienia (°C) |
1-1 | H | H | OMe | H | OMe | |
4-3 | H | Me | OMe | H | OMe | 151-153 |
4-8 | H | MOM | OMe | H | OMe | 147-150 |
4-9 | Cl | H | O Et | H | O Et | |
4-14 | Cl | Me | OMe | H | OMe | |
4-15 | i-Pr | H | OMe | H | OMe | |
4-16 | Cl | H | OMe | H | OMe | 142-144 |
4-17 | OMe | H | OMe | H | OMe | 136-137 |
4-18 | H | Et | OMe | H | OMe | 139-142 |
Ponadto związek 2-(pirymidyn-2-ylohydroksymetylo)acetanilidu przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (5) jest również nowym związkiem i można go wytwarzać w etapie 3 [lub bezpośrednio z podstawionego zwią zku indolu przedstawiony za pomocą wzoru ogólnego (3)] bez przechodzenia przez podstawiony związek acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (4)]. Nawiasem mówiąc, we wzorze ogólnym (5), R1, R2, R3, X, Y i Ac mają te same definicje co podane powyżej.
W następującej tablicy 3 pokazano przykłady związku 2-(pirymidyn-2-ylohydroksymetylo)acetanilidu przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (5).
T a b l i c a 3
Związek nr | X | Y | R1 | R2 | R3 | Temperatura topnienia (°C) |
5-1 | H | H | OMe | H | OMe | |
5-3 | H | Me | OMe | H | OMe | |
5-4 | H | Et | OMe | H | OMe | 143-147 |
5-8 | H | MOM | OMe | H | OMe | 79-82 |
5-9 | Cl | H | O Et | H | O Et | |
5-14 | Cl | Me | OMe | H | OMe | |
5-15 | i-Pr | H | OMe | H | OMe | |
5-16 | Cl | H | OMe | H | OMe | 121-123 |
5-17 | OMe | H | OMe | H | OMe | 122-125 |
Poniżej pokazano przykład schematu reakcji otrzymywania związku sulfonanilidu (który może być herbicydem) z podstawionego związku aniliny przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (6), który otrzymuje się ze związku przedstawionego za pomocą wzoru ogólnego (1) poprzez związki o róż nych wzorach ogólnych.
PL 209 226 B1
Jak pokazano na powyższym schemacie reakcji, sposób według niniejszego wynalazku i związek według niniejszego wynalazku są bardzo przydatne do wytwarzania związku sulfonanilidu, który jest przydatny jako skuteczny składnik herbicydu.
Następnie opisano szczegółowo sposób wytwarzania związku według niniejszego wynalazku za pomocą przykładów. W przykładach tych współczynnik załamania nD20 oznacza współczynnik załamania mierzony w 20°C stosując pasmo D sodu. Stosowano chromatografię gazową korzystając z kolumny G-250 (40 m) [produkt (Zai) Kagaku Bushitsu Hyoka Kenkyn Kiko (dawniej Kagakuhin Kense Kyokai). Stosowano wysokosprawną chromatografię cieczową korzystając z kolumny YMC-A312 (produkt K.K.YMC i eluenta roztworu wodnego acetonitryl/0,05% kwas fosforowy)].
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 2-metoksymetylofenylohydrazyny
6,86 g (50 mmola) 2-metoksymetyloaniliny rozpuszczono w 50 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Roztwór ochłodzono do -10°C. Dodano do niego kroplami roztwór azotynu sodu (4,14 g, 60 mmola) rozpuszczonego w wodzie (50 ml) utrzymując temperaturę -10°C do 0°C. Następnie dodano kroplami w ciągu 1 godziny roztwór 44,6 g (235 mmola) chlorku cynawego rozpuszczonego w stężonym kwasie chlorowodorowym (50 ml) w temperaturze jak wyżej. Po zakończeniu wkraplania mieszano przy stopniowym wzroście temperatury do około 20°C. Następnie wkroplono 10% roztwór wodorotlenku sodu uzyskując pH 14, po czym prowadzono ekstrakcję toluenem. Warstwę toluenową przemyto wodą i zatężono pod obniżonym ciśnieniem stosując wyparkę obrotową i uzyskując 5,40 g (35,5 mmola) ciekłe 2-metoksymetylofenylohydrazyny. Wydajność: 71%.
MS m/e: 152 (M+) 1H-NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
3,8 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,1 do 7,4 (m, 7H)
IR (NaCl pastylka, cm-1): 3350 (NH)
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie 1-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-propanonu
W reaktorze mieszano 16,0 g (0,4 mola) 60% wodorku sodu, 400 ml THF i 43,6 g (0,2 mola) 4,6-dimetoksy-2-metanosulfonylopirymidyny. Zawartość reaktora ogrzano do 30°C. Wkropiono 39,4 g (0,68 mola) acetonu, i pozostawiono w celu przereagowania na 2 godziny. Po zakończeniu reakcji dodano 350 ml wody i prowadzono ekstrakcję za pomocą 500 ml octanu etylu. Zatężono warstwę octanu etylu. Koncentrat poddano destylacji pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 8,8 g (44,9 mmola) 1-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-propanonu. Współczynnik załamania nD20: 1,5181
MS m/e: 196 (M+) 1H-NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,03 (s), 2,26 (s), 3,86 (s), 3,91 (s, 6H), 5,40 (s), 5,73 (s), 5,91 (s, 1H)
P r z y k ł a d 3 (etap 1)
Wytwarzanie 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metylo-7-etyloindolu
Do reaktora wprowadzono 2,4 g (12,2 mmola) 1-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-propanonu,
1,7 g (9,98 mmola) chlorowodorku 2-etylofenylohydrazyny, 1,4 g (10,2 mmola) chlorku cynku i 10 ml toluenu, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji ochłodzono mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej. Dodano do niej wodę i octan etylu i przeprowadzono rozdział faz. Warstwę octanu etylu zatężono. Koncentrat poddano rozdziałowi na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu) uzyskując 2,38 g (8,01 mmola) 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metylo-7-etylindolu. Wydajność: 80,3%. Temperatura topnienia: 90,3 do 94,8°C
MS m/e: 297 (M+) 1H-NMR (CDCI5/TMS), δ (ppm):
1,38 (t, 3H), 2,87 (q, 2H), 2,96 (s, 3H), 4,08 (s, 6H), 5,85 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 8,18 (bs, 1H), 8,57 (d, 1H)
P r z y k ł a d 4 (etap 2)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-etyloacetanilidu
Do reaktora wprowadzono 0,7 g (2,4 mmola) 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metylo-7-etylindolu i 10 ml octanu etylu. Następnie przedmuchiwano ozonem w 0°C do 10°C przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i zatężono. W wyniku tego utworzyło się 0,57 g (2,3 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-etyloacetanilidu. Wydajność 95%. Temperatura topnienia: 139 do 142,3°C
PL 209 226 B1
MS m/e: 329 (M+) 1H-MMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
1,25 (t, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 3,95 (s, 6H), 6,16 (s, 1H), 7,2 do 7,3 (m, 1H), 7,4 do 7,6 (m, 2H), 8,95 (bs, 1H)
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-etyloacetanilidu W reaktorze mieszano 1,0 g (3,03 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-etyloacetanilidu i 20 ml etanolu. Zawartość reaktora ochłodzono do 5°C lub poniżej. Następnie dodano 0,13 g (3,65 mmola) borowodorku sodu i mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej. Po zakończeniu reakcji dodano wodny roztwór chlorku amonu i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Zatężono warstwę organiczną uzyskując 0,82 g (2,48 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-etyloacetanilidu. Wydajność: 82%. Temperatura topnienia: 143 do 147°C
MS m/e: 331 (M+) 1H-NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
1,24 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,64 (q, 2H), 3,97 (s, 6H), 4,88 (d, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,2 do 7,5 (m, 3H), 9,25 (bs, 1H)
P r z y k ł a d 6 (etap 4)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-etyloanilmy W reaktorze umieszczono 0,1 g (0,30 mmoli) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-etyloacetanilidu, 2 ml metanolu i 2 ml wody. Następnie dodano 60 mg (1,1 mmola) wodorotlenku potasu. Przez 6 godzin prowadzono mieszanie w 70°C. Po zakończeniu reakcji prowadzono wysokosprawną kolumnową chromatografię cieczową. W wyniku utworzyła się 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-etyloanilina z 65%.
P r z y k ł a d 7 (etap 1)
Wytwarzanie 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metylo-7-metoksymetyloindol.
Do reaktora wprowadzono 6,2 g (31,6 mmola) 1-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-propanonu,
4,8 g (31,5 mmola) 2-metoksymetylofenylohydrazyny, 4,76 g (34,9 mmola) chlorku cynku i 60 ml toluenu. Przez 2 godziny prowadzono ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po zakończeniu reakcji ochłodzono mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej. Dodano wodę i octan etylu i przeprowadzono rozdział faz. Zatężono warstwę octanu etylu. Powstałe kryształy przemyto eterem diizopropylowym uzyskując 4,57 g (14,6 mmola) 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metylo-7-metoksymetyloindolu. Wydajność: 46%
MS m/e: 313 (M+) 1H-NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,95 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 4,74 (s, 2H), 5,31 (s, 1H), 7,0 do 7,1 (m, 3H), 8,65 (d, 1H). Uzyskany 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metylo-7-metoksymetyloindol można zastosować do reakcji w etapie 2 w oparciu o Przykład 4.
P r z y k ł a d 8 (etap 2)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metoksymetyloacetanilid W reaktorze umieszczono 1,0 g (31,9 mmola) 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metylo-7-metoksymetyloindolu i 40 ml octanu etylu. Przez 4 godziny przedmuchiwano przez to ozon w 0°C do 10°C. Po zakończeniu reakcji zawartość reaktora ogrzano do temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość poddano rozdziałowi na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu) uzyskując 0,40 g (11,6 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metoksymetyloacetanilidu. Temperatura topnienia 147 do 150°C. Wydajność: 36,4%.
MS m/e: 345 (M+) 1H-NMR (CDCl3/TMS), δ (ppm):
2,13 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,47 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 9,29 (b, 1H).
Uzyskany 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metoksymetyloacetanilid można zastosować w reakcji etapu 3 według Przykładu 5.
P r z y k ł a d 9 (operacja ciągła etapu 3 i etapu 4 w tym samym reaktorze)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metoksymetyloanilina
W reaktorze umieszczono 1,0 g (2,9 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metoksyacetanilidu i 20 ml etanolu, a następnie ochłodzono do 5°C lub niżej. Umieszczono tam 0,5 g
PL 209 226 B1 (13,5 mmola) borowodorku sodu. Przez 1 godzinę prowadzono mieszanie w tej samej temperaturze. Następnie ogrzano mieszaninę do temperatury pokojowej. Po zakończeniu reakcji dodano wodny roztwór chlorku amonu i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Zatężono warstwę organiczną. Do pozostałości dodano 20 ml wody i 0,4 g (7,1 mmola) wodorotlenku potasu, a następnie mieszano w 70°C przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji ochłodzono mieszaninę do temperatury pokojowej i w celu przeprowadzenia ekstrakcji dodano 50 ml octanu etylu i 50 ml wody. Zatężono warstw ę organiczną i poddano koncentrat rozdziałowi za pomocą chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu) uzyskując 0,35 g (1,48 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarboksymetylo)-6-metoksymetyloaniliny. Wydajność: 51,0%.
P r z y k ł a d 10 (etap 1)
Wytwarzanie 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metyloindolu W 10 ml toluenu rozpuszczono 1,61 g (8,2 mmola) 1-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-propanonu i 1,08 g (10 mmoli) fenylohydrazyny. Dodano do tego 1,36 g (10 mmoli) chlorku cynku, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia, dodano octan etylu i wodę aby rozpuścić całą mieszaninę reakcyjną. Warstwę olejową przemyto wodą, rozdzielono i suszono nad solą Glaubera. Powstałą warstwę olejową zatężono pod obniżonym ciśnieniem, uzyskując pomarańczową substancję stałą. Substancję tę rekrystalizowano z metanolu uzyskując 1,37 g (5,1 mmola) 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metyloindol. Wydajność: 62%. Temperatura topnienia: 182 do 184°C.
MS m/e: 269 (M+) 1H-NMR (CDCl3/TMS), δ (ppm):
2,94 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 5,81 (s, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 8,7 (m, 1H)
IR (KBr, cm-1): 3490 (NH), 1570
Uzyskany 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metyloindol można zastosować do reakcji etapu 2 według Przykładu 4 lub Przykładu 8.
P r z y k ł a d 11 (etap 2)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)acetanilidu
Do reaktora wprowadzono 0,8 g (3,0 mmole) 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metyloindolu, ml acetonu i 8 ml wody. Następnie dodano 1,5 g (9,9 mmola) nadmanganianu potasu i 2,29 g (10,7 mmola) nadjodanu sodu i pozostawiono reakcję aby zachodziła w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Po zakończeniu reakcji przeprowadzono sączenie. Przesącz poddano ekstrakcji octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono. Pozostałość przemyto eterem izopropylowym uzyskując 0,57 g (1,9 mmola) 2-(4, 6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)acetanilidu. Wydajność: 63%
MS m/e: 301 (M+) 1H-NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,28 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 6,16 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,27 (b, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,78 (d, 1H)
IR (KBr, cm-1): 3270 (NH), 1700, 1660 (C=O)
Uzyskany 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)acetanilid można stosować w reakcji etapu 3 według Przykł adu 5 lub Przykł adu 9.
P r z y k ł a d 12 (etap 1)
Wytwarzanie 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2,7-dimetyloindolu W 20 ml toluenu rozpuszczono 0,77 g (3,9 mmola) 1-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-propanonu i 0,69 g (4,3 mmola) chlorowodorku 2-metylofenylohydrazyny. Dodano do tego 0,64 g (4,7 mmoli) chlorku cynku, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia, a następnie dodano octan etylu i wodę aby rozpuścić całą mieszaninę reakcyjną. Warstwę olejową przemyto wodą, rozdzielono i suszono nad solą Glaubera. Powstałą warstwę olejową zatężono pod obniżonym ciśnieniem stosując wyparkę obrotową i uzyskano pomarańczową substancję stałą. Substancję stałą traktowano octanem etylu/n-heksanem uzyskując 0,38 g (1,34 mmola) 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2,7-dimetyloindolu. Wydajność: 34%. Temperatura topnienia: 145 do 147°C.
MS m/e: 283 (M+) 1H-NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,47 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,05 (s, 6H), 5,83 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,50 (d, 1H)
IR (cm-1): 3350 (NH)
PL 209 226 B1
Uzyskany 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2,7-dimetyloindol można zastosować w reakcji etapu 2 według Przykładu 4 lub Przykładu 8 lub Przykładu 12.
P r z y k ł a d 13 (etap 2)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)acetanilidu W reaktorze umieszczono 1,0 g (3,7 mmola) 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metyloindolu, ml acetonu i 15 ml wody. Dodano do tego 3,0 g (19 mmoli) nadmanganianu potasu i pozostawiono reakcję aby zachodziła w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Po zakończeniu reakcji poddano mieszaninę reakcyjną chromatografii gazowej. W wyniku stwierdzono, że utworzył się 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)acetanilid z 74% stosunku do całkowitej powierzchni.
P r z y k ł a d 14 (etap 2)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metyloacetanilidu.
W reaktorze umieszczono 283 g (1,0 mmoli 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2,7-dimetyloindolu i 15 ml acetonu. Dodano do tego 790 mg (5,0 mmoli) nadmanganianu potasu i 214 mg (1,0 mmol) nadjodanu sodu i pozostawiono reakcję aby zachodziła przez 12 godzin. Po zakończeniu reakcji przesączono mieszaninę reakcyjną. Przesącz ekstrahowano octanem etylu. Zatężono warstwę octanu etylu. Pozostałość przemyto eterem izopropylowym uzyskując 80 mg (0,25 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metyloacetanilidu. Wydajność: 25%. Temperatura topnienia: 151 do 153°C.
MS m/e: 315 (M+) 1H-NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,47 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,05 (s, 6H), 5,83 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 8,15 (b, 1H), 8,50 (d, 1H)
IR (cm-1): 3350 (NH)
Uzyskany 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metyloacetanilid może być stosowany w reakcji etapu 3 według Przykładu 5 lub Przykładu 9.
P r z y k ł a d 15 (etap 2)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-acetanilidu W reaktorze umieszczono 0,27 g (10 mmoli) 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metyIoindolu i 10 ml octanu etylu. Nastę pnie przez 3 godziny przedmuchiwano ozon w 0°C do 10°C. Po zakoń czeniu reakcji mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość dodano chromatografii gazowej. Na podstawie stosunku do całkowitej powierzchni w wyniku stwierdzono, że utworzył się 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)acetanilid w 88%.
P r z y k ł a d 16 (etap 2)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metyloacetanilid W reaktorze umieszczono 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2,7-dimetyloindol i octan etylu. Następnie przez 3 godziny przepuszczano przez to ozon w 0°C do 10°C. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii gazowej. Na podstawie stosunku do całkowitej powierzchni w wyniku stwierdzono, że utworzył się 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metyloacetanilid w 63%.
P r z y k ł a d 17 (etap 2)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-etyloacetanilidu W reaktorze umieszczono 0,5 g (1,7 mmola) 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metylo-7-etyloindolu, 10 ml acetonu i 5 ml wody. Dodano do tego nadmanganian potasu i nadjodan sodu i mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną poddano chromatografii gazowej. Na podstawie stosunku do całkowitej powierzchni w wyniku stwierdzono, że utworzył się 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-etyloacetanilid w 47%.
P r z y k ł a d 18 (etap 3)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-metoksymetyloacetanilid W reaktorze umieszczono 1,7 g (4,9 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metoksymetyloacetanilidu i 20 ml etanolu. Zawartość reaktora ochłodzono do 5°C lub poniżej. Dodano do tego 0,4 g (10,8 mmola) borowodorku sodu i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę powodując reakcję. Następnie ogrzano mieszaninę do temperatury pokojowej. Po zakończeniu reakcji dodano wodny roztwór chlorku amonu i wykonano ekstrakcję octanem etylu. Zatężono warstwę organiczną uzyskując 1,32 g (3,8 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-metoksymetyloacetanilidu. Wydajność: 78%. Temperatura topnienia: 79 do 82°C.
MS m/e: 347 (M+)
PL 209 226 B1 1H-NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,24 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,45 (q, 2H), 4,87 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 7,2 do 7,3 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 9,41 (bs, 1H)
Uzyskany 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-metoksymetyloacetanilid można stosować w reakcji etapu 4 według Przykładu 6.
P r z y k ł a d 19 (operacja ciągła etapu 2 i etapu 3 w tym samym reaktorze)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-etyloacetanilidu W reaktorze umieszczono 1,0 g (3,37 mmola) 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metylo-7-etyloindolu i 20 ml octanu etylu. Zawartość reaktora chłodzono do 5°C lub poniżej. Następnie przez 2 godziny przepuszczano ozon w 0°C do 10°C. Po zakoń czeniu reakcji dodano 20 ml etanolu. Dalej dodano 0,25 g (6,76 mmola) borowodorku sodu i przez 1 godzinę mieszano. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej. W celu przeprowadzenia ekstrakcji dodano wodny roztwór chlorku amonu i octanu etylu. Warstwę organiczną zatężono, koncentrat poddano rozdziałowi za pomocą chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu) uzyskując 0,26 g (0,79 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-etyloacetanilidu. Wydajność: 27,4%.
Uzyskany 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-etyloacetanilid można zastosować w reakcji etapu 4 wedł ug Przykł adu 6.
P r z y k ł a d 20 (operacja ciągła etapu 3 i etapu 4 w tym samym reaktorze).
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-metoksymetyloaniliny W reaktorze umieszczono 1,0 g (2,9 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metoksymetyloacetanilidu wytworzonego według Przykładu 8 oraz 20 ml etanolu. Zawartość reaktora chłodzono do 5°C lub niżej. Dodano do tego 0,5 g (13,5 mmola) borowodorku sodu, a następnie mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie ogrzano mieszaninę do temperatury pokojowej. Po zakończeniu reakcji dodano wodny roztwór chlorku amonu i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Zatężono warstwę organiczną. Do pozostałości dodano 20 ml metanolu i 1,5 g (26,8 mmola) wodorotlenku potasu. Mieszaninę mieszano w 70°C przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji ochłodzono mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i dodano 50 ml octanu etylu i 50 ml wody w celu przeprowadzenia ekstrakcji. Zatężono warstwę organiczną. Koncentrat poddano rozdziałowi za pomocą chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu) uzyskując 0,24 g (0,79 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-metoksymetyloaniliny. Wydajność: 27,1%.
1H-NMR (CDCl3/TMS), δ (ppm):
3,31 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,51 (dd, 2H), 4,66 (bs, 1H), 5,15 (bs, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,71 (t, 1H), 6,7 do 6,8 (m, 1H), 6,9 do 7,1 (m, 1H), 7,2 do 7,3 (m, 1H)
P r z y k ł a d 21 (ciągła operacja etapu 2 i etapu 3 w tym samym reaktorze)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-metoksymetyloacetanilid W reaktorze umieszczono 1,0 g (3,19 mmola) 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metylo-7-metoksymetyloindolu i 20 ml octanu etylu. Zawartość reaktora chłodzono do 5°C lub niżej. Następnie przez 3 godziny przepuszczane ozon w 0°C do 10°C. Po zakończeniu reakcji dodano 20 ml etanolu. Dalej dodano 0,5 g (13,5 mmola) borowodorku sodu, następnie mieszano 1 godzinę. Po zakończeniu reakcji ogrzano mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i w celu przeprowadzenia ekstrakcji dodano wodny roztwór chlorku amonu i octanu etylu. Zatężono warstwę organiczną. Koncentrat poddano rozdziałowi za pomocą chromatografii kolumnowej uzyskując 0,18 g (0,52 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-metoksymetyloacetanilidu. Wydajność: 16,3%.
Uzyskany 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-metoksymetyloacetanilid można stosować w reakcji etapu 4 według Przykładu 6.
P r z y k ł a d 22 (etap 5)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)aniliny W reaktorze umieszczono 0,57 g (1,9 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)acetanilidu, 10 ml metanolu i 5 ml 6N kwasu chlorowodorowego, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po zakończeniu reakcji zalkalizowano mieszaninę reakcyjną za pomocą wodorotlenku sodu, po czym przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono. Pozostałość poddano chromatografii gazowej. W wyniku tego potwierdzono utworzenie się 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)aniliny. Konwersja: 100% (za pomocą stosunku do powierzchni całkowitej w chromatografii gazowej).
PL 209 226 B1
P r z y k ł a d 23 (etap 5)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metoksymetyloaniliny W reaktorze mieszane 50 ml metanolu i 10 ml stężonego kwasu siarkowego. Do tego dodano
1,0 g (2,9 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metoksymetyloacetanilidu, a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 65°C przez 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Dodano 50 ml wody i mieszano przez noc w okoł o 20°C. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną wiano do wody i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Zatężono warstwę octanu etylu. Pozostałość poddano rozdziałowi za pomocą chromatografii kolumnowej uzyskując 0,30 g (1 mmol) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-6-metoksymetyloaniliny. Wydajność: 34%.
P r z y k ł a d 24 (ciągła operacja etapu 2 i etapu 5 w tym samym reaktorze)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-aniliny W reaktorze umieszczono 0,60 g (22 mmole) 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metyloindolu i 20 ml octanu etylu. Przedmuchiwano to przez 4 godziny ozonem w 0°C do 10°C. Prowadzono chromatografię cienkowarstwową w celu potwierdzenia zanikania 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metyloindolu i zakończeniu reakcji. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i zatężono do koncentratu dodano 20 ml metanolu i 5 ml 6N kwasu chlorowodorowego i przez 1 godzinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po zakończeniu reakcji ochłodzono mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej. Dodano 100 ml wody. Zalkalizowano mieszaninę za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu i wykonano ekstrakcję octanem etylu. Zatężono warstwę organiczną. Koncentrat poddano rozdziałowi za pomocą chromatografii kolumnowej uzyskując 0,26 g (10 mmoli) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)aniliny. Wydajność: 46%.
MS m/e: 259 (M+) 1H-NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
3,99 (s, 6H), 6,18 (s, 1H), 6,42 (b, 2H), 6,5 do 6,6 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,2 do 7,3 (m, 1H), 7,40 (d, 1H)
P r z y k ł a d 25 (etap 1)
Wytwarzanie 5-chloro-3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metyloindolu
Do 80 ml toluenu dodano 8,0 g (40 mmoli) 1-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-propanonu i 7,9 g (44 mmola) chlorowodorku 4-chlorofenylohydrazyny. Do tego dodano 6,54 g (48 mmoli) chlorku cynku. Przez 2 godziny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia. Następnie dodano octan etylu i wodę w celu rozpuszczenia całej mieszaniny reakcyjnej. Warstwę organiczną przemyto wodą, oddzielono i suszono nad solą Glaubera. Powstałą warstwę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem stosując wyparkę obrotową i uzyskując pomarańczową stałą substancję. Tę stałą substancję przemyto eterem izopropylowym uzyskując 10,2 g (33,7 mmola) 5-chloro-3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metyloindol. Wydajność: 84%. Temperatura topnienia: 179 do 181°C.
MS m/e: 303 (M+) 1H-NMR (CDCl3/TMS), δ (ppm):
2,91 (s, 3H), 4,04 (s, 6H), 5,82 (s, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 8,7 (m, 1H)
IR (KBr, cm-1): 3510 (NH), 1580 P r z y k ł a d 26 (etap 2)
Wytwarzanie 4-chloro-2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)acetanilidu W reaktorze umieszczono 6,1 g (20 mmoli) 5-chloro-3-[4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-metyloindolu, 200 ml acetonu i 100 ml wody. Dodano do tego 19,0 g (12 0 mmoli) nadmanganianu potasu i 8,6 g (40 mmoli) nadjodanu sodu. Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po zakończeniu reakcji przeprowadzono sączenie. Przesącz ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono. Koncentrat oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym (n-heksan/aceton = 4/1) uzyskując 1,8 g (5,4 mmola) 4-chloro-2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)acetanilidu. Wydajność: 27%. Temperatura topnienia: 142 do 144°C.
MS m/e: 335 (M+) 1H-NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,27 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 6,20 (s, 1H), 7,56 (q, 1H), 7,69 (M, 1H), 8,76 (d, 1H)
IR (KBr, cm-1): 3320 (NH), 1700, 1660 (C=O)
P r z y k ł a d 27 (etap 3)
Wytwarzanie 4-chloro-2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)acetanilidu
PL 209 226 B1
W reaktorze umieszczono 1,00 g (3,0 mmola) 4-chloro-2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)acetanilidu i 20 ml etanolu. Zawartość reaktora ochłodzono do 5°C lub poniżej. Dodano do niego 0,25 g (6,6 mmola) borowodorku sodu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w tej same] temperaturze. Następnie podwyższono temperaturę do temperatury pokojowej. Po zakończeniu reakcji dodano wodny roztwór chlorku amonu i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Zatężono warstwę organiczną. Koncentrat oczyszczono za pomocą chromatografii z żelem krzemionkowym (n-heksan/octan etylu = 1/1) uzyskując 0,69 g (2,0 mmoli) 4-chloro-2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)acetanilid. Wydajność: 68%. Temperatura topnienia: 121 do 123°C.
1H-NMR (CDCl3/TMS), δ (ppm):
2,22 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,89 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,89 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,72 (b, 1H)
IR (KBr, cm-1): 3430 (NH), 3300 (OH), 1700, 1600 (C=O)
P r z y k ł a d 28
Wytwarzanie 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-yIo)-5-metoksy-2-metyloindolu
Do 80 ml toluenu dodano 8,0 g (40 mmoli) 1-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-propanon i 7,7 g (44 mmole) chlorowodorku 4-metoksyfenylohydrazyny. Dodano do tego 6,0 g (44 mmoli) chlorku cynku. Przez 2 godziny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia. Dodano do niej octan etylu i wodę aby lepiej rozpuścić całą mieszaninę reakcyjną. Warstwę olejową przemyto wodą, oddzielono i suszono nad % solą Galubera. Powstałą warstwę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem stosując wyparkę obrotową i uzyskując, jako pomarańczową substancję stałą, 8,0 g (26,7 mmoli) 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-5-metoksy-2-metyloindol. Wydajność: 67%. Przeprowadzono rekrystalizację z toluenu.
Temperatura topnienia: 182 do 184°C.
MS m/e: 299 (M+) 1H-NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,07 (s, 6H), 5,84 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 8,2 (b, 1H), 8,7 (s, 1H)
IR (KBr, cm-1): 3340 (NH), 1570
P r z y k ł a d 29 (etap 2)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-4-metoksyacetanilidu
W reaktorze umieszczono 6,0 g (20 mmoli) 3-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)-5-metoksy-2-metyloindolu, 200 ml acetonu i 100 ml wody. Dodano do tego 19,0 g (120 mmoli) nadmanganianu potasu i 8,6 g (40 mmoli) nadjodanu sodu. Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po zakończeniu reakcji przeprowadzono sączenie. Przesącz ekstrahowano octanem etylu. Zatężono warstwę octanu etylu. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (n-heksan/octan etylu = 4/1) uzyskując 0,9 g (2,1 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-4-metoksymetyloacetanilidu. Wydajność: 14%.
MS m/e: 331 (M+) 1H-NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,25 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 6,17 (s, 1H), 7,1 do 7,2 (m, 2H), 3,7 (d, 1H)
IR (KBr, cm-1): 3250 (NH), 1690, 1650 (C=O)
P r z y k ł a d 30 (etap 3)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-4-metoksyacetanilidu
W reaktorze umieszczono 0,66 g (2 mmole) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylokarbonylo)-4-metoksyacetanilidu i 10 ml etanolu. Zawartość reaktora ochłodzono do 5°C lub poniżej. Dodano do tego 0,17 g (4,4 mmola) borowodorku sodu. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie ogrzano mieszaninę do temperatury pokojowej. Po zakończeniu reakcji dodano wodny roztwór chlorku amonu i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Zatężono warstwę organiczną. Koncentrat oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej z żelem: krzemionkowym; (n-heksan/octan etylu = 2/3) uzyskując 0,55 g (1,6 mmola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-4-metoksymetyloacetanilidu. Wydajność: 82%.
Temperatura topnienia: 122°C do 125°C 1H-NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,21 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,87 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,69 (q, 1H), 9,49 (b, 1H)
IR (KBr, cm-1): 3470 (NH), 3250 (OH), 1690, 1600 (C=O)
PL 209 226 B1
P r z y k ł a d 31 (etap 6)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-metoksymetyloaniliny
W reaktorze umieszczono 1,0 g (0,0033 mola) 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)karbonylo-6-metoksymetyloaniliny i 50 ml etanolu. Dodano do tego, chłodząc lodem (10°C lub poniżej) 0,125 g (0,0033 mola) borowodorku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny po reakcji dodano nasycony roztwór chlorku amonu w celu jej zakwaszenia. Następnie dodano octan etylu do ekstrakcji. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, w tej kolejności. Następnie suszono warstwę organiczną bezwodnym siarczanem sodu i zatężono uzyskując 0,91 g (0,0030 mola) (4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-metoksymetyloaniliny. Wydajność: 90%. Uzyskaną 2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylohydroksymetylo)-6-metoksymetyloanilinę poddano analizie instrumentalnej i dane były zgodne z danymi tych związków uzyskanych w przykładach.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem dostarcza się związek 2-(pirymidyn-2-ylohydroksymetylo)acetanilidu, który jest ważnym produktem pośrednim dla związku sulfonanilidu wykazującego bardzo dobre działanie herbicydowe, a także przemysłowy sposób wytwarzania podstawionego związku aniliny przy zastosowaniu powyższego związku acetanilidu jako produktu pośredniego.
Claims (11)
1. Sposób wytwarzania podstawionego związku aniliny przedstawionego za pomocą następującego wzoru ogólnego (6):
(w którym to wzorze grypy R1 i R3 oznaczają niezależnie grupę C1-4alkoksylową, R2 oznacza atom wodoru, a X i Y oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-4alkilową, C1-4alkoksylową, C1-4-alkoksyC1-4alkilową lub atom fluorowca), znamienny tym, że obejmuje utlenianie podstawionego związku indolu przedstawionego za pomocą następującego wzoru ogólnego (3):
(w którym to wzorze R1, R2, R3, X i Y mają takie same definicje jak podane powyżej), powodując otwarcie pierścienia indolu i wytworzenie związku acetanilidu przedstawionego za pomocą następującego wzoru ogólnego (4):
PL 209 226 B1 (w którym to wzorze R1, R2, R3, X i Y mają takie same definicje jak podane powyżej, a Ac jest grupą acetylową) i poddawanie tego związku redukcji i następnie deacetylacji;
przy czym utlenianie prowadzi się przy użyciu co najmniej jednego środka utleniającego wybranego z grupy obejmującej ozon, nadtlenek wodoru, kwas nadoctowy, kwas nadbenzoesowy, kwas m-chloronadbenzoesowy, nadmanganian potasu, nadjodan sodu, wolframian sodu, molibdenian amonu oraz powietrze;
utlenianie prowadzi się w obecności co najmniej jednego rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej octan metylu, octan etylu, octan butylu, dichlorometan, chloroform, toluen, ksylen, chlorobenzen, pentan, n-heksan, formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, acetonitryl, eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, diglim, metanol, etanol, kwas octowy, aceton, metyloizobutyloketon, wodę i rozpuszczalnik mieszany skł adają cy się z powyż szych rozpuszczalników;
redukcję prowadzi się przy użyciu co najmniej jednego środka redukującego wybranego z grupy obejmującej borowodorek sodu, wodorek litowo-glinowy, diboran lub stosując uwodornianie katalityczne przy użyciu palladu na węglu [Pd/C], platyny na węglu [Pt/C] i niklu Raney'a;
redukcję prowadzi się w obecności co najmniej jednego rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej toluen, ksylen, chlorobenzen, octan metylu, octan etylu, octan butylu, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, pentan, n-heksan, glikol polietylenowy (PEG)-400, wodę i rozpuszczalnik mieszany składający się z powyższych rozpuszczalników;
deacetylację prowadzi się przy użyciu co najmniej jednego środka deacetylującego wybranego z grupy obejmującej wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek baru, węglan sodu, węglan potasu, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, trifluorek boru, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas p-toluenosulfonowy i Amberlist; oraz deacetylację prowadzi się w obecności co najmniej jednego rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej toluen, ksylen, chlorobenzen, metanol, etanol, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, pentan, n-heksan, glikol polietylenowy (PEG)-400, acetonitryl i rozpuszczalnik mieszany skł adają cy się z powyż szych rozpuszczalników.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (4) redukuje się wytwarzając związek 2-(pirymidyn-2-ylohydroksymetylo)acetanilidu przedstawiony za pomocą następującego wzoru ogólnego (5):
(w którym to wzorze R1, R2, R3, X i Y i Ac mają takie same definicje jak podane w zastrz. 1), który następnie poddaje się deacetylacji.
PL 209 226 B1
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (4) redukuje się bez jego wydzielania.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (4) deacetyluje się wytwarzając związek aminowy przedstawiony za pomocą następującego wzoru ogólnego (7):
(w którym to wzorze R1, R2, R3, X i Y mają takie same definicje jak podane w zastrz. 1), który następnie poddaje się redukcji.
5. Sposób według zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że redukcję prowadzi się za pomocą borowodorku sodu.
6. Sposób według zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że podstawiony związek indolu o wzorze ogólnym (3) wytwarza się przez reakcję, w obecności kwasu, związku (pirymidyn-2-ylo)-2-propanonu przedstawionego za pomocą następującego wzoru ogólnego (1):
(w którym to wzorze R1, R2 i R3 mają takie same definicje jak podane w zastrz. 1) ze związkiem hydrazyny przedstawionym za pomocą następującego wzoru ogólnego (2):
(w którym to wzorze X i Y mają takie same definicje jak podane w zastrz. 1).
7. 2-Metoksymetylofenylohydrazyna przedstawiona za pomocą następującego wzoru:
8. 1-(4,6-Dimetoksypirymidyn-2-ylo)-2-propanon przedstawiony za pomocą następującego wzoru:
PL 209 226 B1 och3
9. Podstawiony związek indolu przedstawiony za pomocą następującego wzoru ogólnego (3):
(w którym to wzorze grupy R1 i R3 oznaczają niezależnie grupę C1-4alkoksylową, R2 oznacza atom wodoru, a X i Y oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-4alkilową, C1-4alkoksylową, C1-4-alkoksyC1-4alkilową lub atom chlorowca).
10. Podstawiony związek acetanilidu przedstawiony za pomocą następującego wzoru ogólnego (4):
(w którym to wzorze grupy R1 i R3 oznaczają niezależnie grupę C1-4alkoksylową, R2 oznacza atom wodoru, a X i Y oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-4alkilową, C1-4alkoksylową, C1-4-alkoksyC1-4alkilową lub atom chlorowca, a Ac jest grupą acetylową).
11. Związek 2-(pirymidyn-2-ylohydroksymetylo)acetanilidu przedstawiony za pomocą następującego wzoru ogólnego (5):
(w którym to wzorze grupy R1 i R3 oznaczają niezależnie grupę C1-4alkoksylową, R2 oznacza atom wodoru, a X i Y oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-4alkilową, C1-4alkoksylową, C1-4-alkoksyC1-4alkilową lub atom chlorowca, a Ac jest grupą acetylową).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000316345 | 2000-10-17 | ||
JP2001034216 | 2001-02-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL362050A1 PL362050A1 (pl) | 2004-10-18 |
PL209226B1 true PL209226B1 (pl) | 2011-08-31 |
Family
ID=26602218
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL362050A PL209226B1 (pl) | 2000-10-17 | 2001-10-15 | Sposób wytwarzania podstawionego związku aniliny oraz związki pośrednie |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7271263B2 (pl) |
EP (2) | EP1334968B1 (pl) |
JP (1) | JP4189217B2 (pl) |
KR (1) | KR100720220B1 (pl) |
CN (5) | CN100439326C (pl) |
AT (2) | ATE540934T1 (pl) |
AU (2) | AU2001295934B2 (pl) |
BR (1) | BR0114647B1 (pl) |
CA (1) | CA2425531C (pl) |
CZ (1) | CZ304539B6 (pl) |
DE (1) | DE60143102D1 (pl) |
ES (1) | ES2379459T3 (pl) |
HU (1) | HUP0303102A3 (pl) |
IL (2) | IL155486A (pl) |
MX (2) | MX2008009729A (pl) |
NO (2) | NO324704B1 (pl) |
PL (1) | PL209226B1 (pl) |
RU (1) | RU2292338C2 (pl) |
TW (1) | TWI302910B (pl) |
UA (1) | UA76127C2 (pl) |
WO (1) | WO2002032882A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100439326C (zh) * | 2000-10-17 | 2008-12-03 | 庵原化学工业株式会社 | 取代的苯胺化合物的制备方法 |
JP4615881B2 (ja) * | 2004-03-15 | 2011-01-19 | イハラケミカル工業株式会社 | アニリン化合物の製造方法 |
JP4545487B2 (ja) * | 2004-05-28 | 2010-09-15 | イハラケミカル工業株式会社 | アニリド化合物の製造方法 |
JP2006124347A (ja) * | 2004-10-29 | 2006-05-18 | Bayer Cropscience Ag | フェニル2−ピリミジニルケトン類の新規製造方法及びその新規中間体 |
EP1917250B1 (en) * | 2005-06-27 | 2010-07-21 | Amgen, Inc | Anti-inflammatory aryl nitrile compounds |
AT502538B1 (de) * | 2005-09-30 | 2007-08-15 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von n-substituierten aminoacetophenonen und folgeprodukten |
US8034081B2 (en) | 2007-02-06 | 2011-10-11 | CollabComl, LLC | Interspinous dynamic stabilization implant and method of implanting |
CN110759893B (zh) * | 2018-07-26 | 2022-10-28 | 南开大学 | Hyrtinadine生物碱衍生物及其制备和在抗植物病毒和病菌中的应用 |
CN111004185A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-04-14 | 安徽省化工研究院 | 苯胺类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2406799A1 (de) * | 1974-02-11 | 1975-08-21 | Schering Ag | Neue indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4225711A (en) * | 1978-10-02 | 1980-09-30 | Schering Corporation | Substituted 2-[(methylsulfinyl)acetyl]-3-heterocyclicindoles and their use as immunosuppressants |
DE3379544D1 (en) * | 1982-06-08 | 1989-05-11 | Ciba Geigy Ag | 2-phenyl-2-naphthyl and 2-heterocyclic pyrimidines as antidotes for protecting cultured plants before phytotoxic damages caused by herbicides |
JPH0748359A (ja) | 1992-10-16 | 1995-02-21 | Nippon Soda Co Ltd | 縮合ピリミジン誘導体、除草剤および農園芸用殺菌剤 |
DE19521355A1 (de) | 1995-06-12 | 1996-12-19 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
JPH1160562A (ja) | 1997-06-11 | 1999-03-02 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | スルホンアニリド誘導体及び除草剤 |
JP3697075B2 (ja) * | 1998-08-21 | 2005-09-21 | クミアイ化学工業株式会社 | トリフルオロメタンスルホニルアニリド誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする除草剤 |
JP3632947B2 (ja) * | 1998-07-29 | 2005-03-30 | クミアイ化学工業株式会社 | ジフルオロメタンスルホニルアニリド誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする除草剤 |
CN1138763C (zh) * | 1998-07-29 | 2004-02-18 | 伊哈拉化学工业株式会社 | 二或三氟甲磺酰苯胺衍生物、其制备方法和包含所述衍生物作为活性成分的除草剂 |
EP1101769A3 (en) | 1999-11-18 | 2001-10-24 | Pfizer Products Inc. | Nitrogen containing erythromycin derivatives |
CN100439326C (zh) * | 2000-10-17 | 2008-12-03 | 庵原化学工业株式会社 | 取代的苯胺化合物的制备方法 |
DE60225578T2 (de) * | 2001-10-15 | 2009-05-14 | Lonza Ltd. | Verfahren zur Herstellung von 1-(Pyrimidin-2-yl)propan-2-onen |
RU2326872C2 (ru) * | 2001-10-17 | 2008-06-20 | Лонца Лтд. | (пиримидин-2-ил) метилкетоны и способ их получения |
-
2001
- 2001-10-15 CN CNB2006100999073A patent/CN100439326C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 DE DE60143102T patent/DE60143102D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 CN CNB018188575A patent/CN1223587C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 ES ES01976689T patent/ES2379459T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 BR BRPI0114647-5A patent/BR0114647B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 PL PL362050A patent/PL209226B1/pl unknown
- 2001-10-15 CN CNB2006100999054A patent/CN100503579C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 CN CNB2005100517019A patent/CN1288146C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 AT AT01976689T patent/ATE540934T1/de active
- 2001-10-15 US US10/398,025 patent/US7271263B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 MX MX2008009729A patent/MX2008009729A/es active IP Right Grant
- 2001-10-15 AU AU2001295934A patent/AU2001295934B2/en not_active Ceased
- 2001-10-15 UA UA2003054401A patent/UA76127C2/uk unknown
- 2001-10-15 AT AT08017752T patent/ATE481380T1/de active
- 2001-10-15 AU AU9593401A patent/AU9593401A/xx active Pending
- 2001-10-15 CA CA2425531A patent/CA2425531C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 EP EP01976689A patent/EP1334968B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 JP JP2002536265A patent/JP4189217B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 MX MXPA03003275A patent/MXPA03003275A/es active IP Right Grant
- 2001-10-15 HU HU0303102A patent/HUP0303102A3/hu unknown
- 2001-10-15 CN CN2006100999069A patent/CN1935793B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 RU RU2003114411/04A patent/RU2292338C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 IL IL155486A patent/IL155486A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 WO PCT/JP2001/009040 patent/WO2002032882A1/ja active Application Filing
- 2001-10-15 EP EP08017752A patent/EP2025665B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 KR KR1020037005218A patent/KR100720220B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 CZ CZ2003-1021A patent/CZ304539B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 TW TW090125569A patent/TWI302910B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-11 NO NO20031683A patent/NO324704B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-31 US US11/442,970 patent/US7521555B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-04-30 US US11/790,940 patent/US7820861B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-30 US US11/790,939 patent/US7531654B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-30 US US11/790,941 patent/US7504503B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-15 NO NO20074193A patent/NO20074193L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-07-15 IL IL192827A patent/IL192827A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7504503B2 (en) | Process for producing substituted aniline compound | |
CN102753531A (zh) | 制备1-烷基-/1-芳基-5-吡唑羧酸衍生物的方法 | |
PL174526B1 (pl) | Nowe związki pochodne karbazolonu | |
AU2023203664A1 (en) | Method for preparing azoxystrobin and intermediate thereof | |
EP3604288B1 (en) | Regioselective one-step process for synthesizing 2-hydroxyquinoxaline | |
AU2006203037B2 (en) | Process for production of substituted aniline compound | |
EP1431278A1 (en) | Process for producing (2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor | |
EP1873145A1 (en) | Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof | |
JP2005035932A (ja) | 4−置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンジオン誘導体の製造方法 | |
JPH06298774A (ja) | D−ビオチン中間体およびその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification |