CZ304539B6 - Způsob výroby substituovaného derivátu anilinu - Google Patents
Způsob výroby substituovaného derivátu anilinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304539B6 CZ304539B6 CZ2003-1021A CZ20031021A CZ304539B6 CZ 304539 B6 CZ304539 B6 CZ 304539B6 CZ 20031021 A CZ20031021 A CZ 20031021A CZ 304539 B6 CZ304539 B6 CZ 304539B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- derivative
- alkoxy
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/10—Hydrazines
- C07C243/22—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob výroby substituovaných derivátů anilinu obecného vzorce 6, ve kterém R.sub.1.n., R.sub.2.n. a R.sub.3.n. jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, který zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce 3, ve kterém R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n., X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6, při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce 4, ve kterém R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n., X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6; a Ac je acetylová skupina, a podrobení uvedené sloučeniny redukci a deacetylaci, a to výhodně v průmyslovém měřítku.
Description
Předmětný vynález se týká způsobu výroby substituovaného derivátu anilinu, který může být vhodným meziproduktem například při přípravě chemikálií používaných v zemědělství nebo při výrobě léčiv.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že některé sulfonanilidové deriváty obsahující ve své struktuře 4,6-dimethoxypyrimidin vykazují vysoký herbicidní účinek (viz. zveřejněná japonská patentová přihláška číslo JP 11—60562 a zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 00/06 553. Je rovněž známo, že při výrobě těchto sloučenin jsou substituované anilinové sloučeniny užitečné jakožto důležité meziprodukty.
Dále byly ve zveřejněné japonské patentové přihlášce číslo JP 7-48359 a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 96/41 799 popsány způsoby výroby substituovaných derivátů anilinu, které jsou důležitými meziprodukty pro výrobu sulfonanilidových derivátů vykazujících vysoké herbicidní účinky. Každý z těchto způsobů však využívá chemickou reakci, která je z hlediska průmyslového využití nevýhodná. Z tohoto důvodu bylo potřeba vyvinout nový způsob, kterým by bylo možné vyrábět požadované substituované deriváty anilinu v průmyslovém měřítku.
Podstata vynálezu
Při vývoji tohoto vynálezu byla provedena rozsáhlá studie za účelem vyřešení shora uvedeného problému. Výsledkem této studie je zjištění, že požadovaný substituovaný derivát anilinu je možné vyrobit reakcí například derivátu (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu s derivátem hydrazinu v přítomnosti kyseliny, za vzniku substituovaného derivátu indolu, oxidací tohoto derivátu indolu, při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu a podrobení tohoto acetanilidového derivátu redukci, výhodně borohydridem sodným, nebo podrobení uvedené amidové skupiny deacetylaci, přičemž tímto postupem je vyřešen shora uvedený problém. Toto zjištění pak tvoří základ předmětného vynálezu.
Předmětný vynález je detailně popsán v následujících odstavcích, ve kterých jsou popsány jeho jednotlivé aspekty.
[1] Prvním aspektem tohoto vynálezu tedy je způsob výroby substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce 6
- 1 CZ 304539 B6 kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, aiylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, aíom halogenu a aíom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, který je charakteristický tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce 3
kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6, při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce 4
kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6; a
Ac je acetylová skupina, a podrobení uvedené sloučeniny redukci a deacetylaci.
[2] Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce 6
-2CZ 304539 B6 ?2
X
-R3 (6), kde
Ri, R2 a Rj jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aiyloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, který je charakteristický tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce 3
•3 (3) kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6, při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce 4 ?2
«3 (4)
-3 CZ 304539 B6 kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6; a
Ac je acetylová skupina, redukci této sloučeniny za vzniku derivátu 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce 5
kde
Ri, R2, R3, X, Y a Ac mají stejný význam jako v obecném vzorci 6, respektive 4, a následnou deacetylaci této sloučeniny.
[3] Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce 6
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, který je charakteristický tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce 3
-4CZ 304539 B6
kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6, při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce 4
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorce 6; a
Ac je acetylová skupina, redukci této sloučeniny, aniž by tato byla předem izolována, za vzniku derivátu 2-(pyrimidin-2ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce 5
Ri, R2, R3, X, Y a Ac mají stejný význam jako v obecném vzorci 6, respektive 4, a následnou deacetylaci této sloučeniny.
[4] Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce 6
-5CZ 304539 B6
kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, který je charakteristický tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzor15 ce 3 kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6, při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce 4
-6CZ 304539 B6 kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6; a Ac je acetylová skupina, deacetylaci této sloučeniny za vzniku aminoderivátu obecného vzorce 7
(7) kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6, a následnou redukci této sloučeniny.
[5] Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby substituovaného derivátu anilinu podle kteréhokoli z bodů [1] až [4], při kterém se uvedená redukce provádí borohydridem sodným.
[6] Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby substituovaného derivátu anilinu podle kteréhokoli z bodů [1] až [4], kdy se substituovaný derivát indolu obecného vzorce 3
kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, aiylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, vyrábí reakcí derivátu (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce 1
-7CZ 304539 B6
kde
Ri, R2 a R3 mají stejný význam jako v obecném vzorci 3, s derivátem hydrazinu obecného vzorce 2
kde
X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 3, přičemž uvedená reakce probíhá v přítomnosti kyseliny.
[7] Dalším aspektem tohoto vynálezu je 2-methoxymethylfenylhydrazin vzorce
CH2OCH3 [8] Dalším aspektem tohoto vynálezu je l-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanon vzorce
[9] Dalším aspektem tohoto vynálezu je substituovaný derivát indolu obecného vzorce 3
-8CZ 304539 B6 kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, Ci-C6 alkoxylovou skupinu, Q-Q alkoxy-(Ci-C6)alkylovou skupinu, Ci-C6 haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, Ci-C6 alkoxykarbonylovou skupinu, Ci~C6 alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenoxyskupinu, naftoxyskupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, Ci-Cg alkylovou skupinu, Ci-Cfi alkoxylovou skupinu, Ci-C6 alkoxy-CCi-C6)alkylovou skupinu, Ci-C6 haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, Ci-C6 alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu.
[10] Dalším aspektem tohoto vynálezu je substituovaný acetanilidový derivát obecného vzorce 4
kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, Ci-C6 alkoxylovou skupinu, Ci-C6 alkoxy-ýCi-Céjalkylovou skupinu, Ci-C6 haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, C]-C6 alkoxykarbonylovou skupinu, Ci-C6 alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenoxyskupinu, naftoxyskupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, Ci-C6 alkylovou skupinu, Ci-Cg alkoxylovou skupinu, C]-C6 alkoxy-ýCi-Cejalkylovou skupinu, Ci-C6 haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, Ci-Ce alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, s tou podmínkou, že pokud všechny skupiny R|, R2 a R3 představují atomy vodíku a Y je atom vodíku, pak X nepředstavuje atom chloru; a Ac je acetylová skupina.
[11] Dalším aspektem tohoto vynálezu je derivát 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce 5
-9CZ 304539 B6 kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, C]-C6 alkoxylovou skupinu, Ci-C6 alkoxy-(Ci-C6)alkylovou skupinu, Ci-C6 haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, C]-C6 alkoxykarbonylovou skupinu, Ci-C6 alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenoxyskupinu, naftoxyskupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, C|-C6 alkylovou skupinu, Ci-C6 alkoxylovou skupinu, Ci-C6 alkoxy-(Ci-C6)alkylovou skupinu, Q-Cé haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, Ci-Cé alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, s tou podmínkou, že pokud všechny skupiny R,, R2 a R3 představují atomy vodíku a Y je atom vodíku, pak X nepředstavuje atom chloru;
Ac je acetylová skupina.
Při způsobu výroby popsaném výše v bodě [1] (který se dále, pokud není uvedeno jinak, označuje jako způsob podle předmětného vynálezu) se jako surovina používá substituovaný derivát indolu obecného vzorce 3. Tento substituovaný derivát indolu obecného vzorce 3 je možné připravit reakcí derivátu (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce 1 s derivátem hydrazinu obecného vzorce 2, přičemž tato reakce se provádí v přítomnosti kyseliny. Proto je dále nejprve popsán první stupeň (stupeň 1), při kterém vzniká uvedený derivát indolu obecného vzorce 3.
Nejprve budou podrobně popsány deriváty (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce 1 a deriváty hydrazinu obecného vzorce 2, které se používají jakožto výchozí sloučeniny.
V obecném vzorci 1, kterým je popsána struktura derivátů (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu, mohou být skupiny Rb R2, R3 nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek. butylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina apod.; lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina apod.; lineární nebo rozvětvenou alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methoxymethylová skupina, methoxyethylová skupina, ethoxyethylová skupina apod.; lineární nebo rozvětvenou haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina apod.; karboxylovou skupinu; lineární nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina apod.; lineární nebo rozvětvenou alkylkarboxamidovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methylkarboxamidová skupina, ethylkarboxamidová skupina apod.; nitroskupinu, arylovou skupinu, jako je fenylová skupina apod.; lineární nebo rozvětvenou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je fenylmethylová skupina, fenylethylová skupina apod.; aryloxylovou skupinu, jako je fenoxylová skupina, naftoxylová skupina; atom halogenu, jako je atom bromu, atom chloru, atom fluoru, atom jodu apod.; a atom vodíku.
Jako konkrétní příklad derivátu (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce 1, který je možné použít ve stupni 1 způsobu podle předmětného vynálezu, je tedy možné uvést l-(pyrimidin-2-yl)-2-propanon, 1 -(4,6-dimethy lpyrimidin-2-yl)-propanon, 1 -(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanon, l-(4,6-dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)-2-propanon, l-(4,6-dimethoxy-5-ethylpyrimidin-2-yl)-2-propanon, l-(4,6-dimethoxy-5-nitropyrimidin-2-yl)-2propanon, l-(4,6-dichlorpyrimidm-2-yl)-2-propanon a l-(4,6-diethoxypyrimidin-2-yl)-2propanon. Uvedené deriváty l-(pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce 1 mohou existo-10CZ 304539 B6 vat ve formě různých tautomerů, přičemž při způsobu podle předmětného vynálezu je možné použít kterékoli z těchto tautomerů. Nicméně v tomto popisu je struktura těchto sloučenin označována jako deriváty 2-propanonu, jak je i patrné z obecného vzorce 1 a, jak je rovněž patrné z předcházejícího textu, při pojmenování těchto sloučenin se vychází z toho, že se jedná o deriváty 2-propanonu.
Uvedené deriváty (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce 1 jsou známé nebo se jedná o sloučeniny, které je možné připravit například z 2-fenylsulfonyl-4,6-dimethylpyrimidinu a podobných výchozích sloučenin, a to například postupem popsaným v publikaci Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1982, 152. Skupina derivátů (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce 1 zahrnuje i nové sloučeniny, jako je například l-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanon, přičemž tato sloučenina je vhodnou výchozí látkou při přípravě substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce 6 podle tohoto vynálezu.
Ve výše uvedeném obecném vzorci 2 mohou být skupiny X a Y nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek. butylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina, nhexylová skupina apod.; lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina apod.; lineární nebo rozvětvenou alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methoxymethylová skupina, methoxyethylová skupina, ethoxyethylová skupina apod.; lineární nebo rozvětvenou haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina apod.; karboxylovou skupinu; lineární nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina apod.; atom halogenu, jako je atom bromu, atom chloru, atom fluoru, atom jodu apod.; a atom vodíku.
Jako konkrétní příklad derivátu hydrazinu obecného vzorce 2, který je možné použít ve stupni 1 způsobu podle předmětného vynálezu, je tedy možné uvést fenylhydrazin, 2-methylfenolhydrazin, 4-methylfenylhydrazin, 2,4-dimethylfenylhydrazin, 2-ethylfenylhydrazin, 4-ethylfenylhydrazin, 4-isopropylfenylhydrazin, 2-methoxyfenylhydrazin, 4-methoxyfenylhydrazin, 2methoxymethylfenylhydrazin, 4-methoxymethylfenylhydrazin, 4-trifluormethylfenylhydrazin, kyselinu 2-hydrazinobenzoovou, 4-methoxykarbonylfenylhydrazin a 2-chlorfenylhydrazin.
Derivát hydrazinu obecného vzorce 2 je možné použít jak v jeho volné formě, tak ve formě odpovídající soli (například ve formě hydrochloridu nebo síranu).
Deriváty hydrazinu obecného vzorce 2 jsou známé sloučeniny nebo se jedná o sloučeniny, které je možné připravit z odpovídajících výchozích sloučenin, a to například postupem popsaným v publikaci Journal of Organic Chemistry, 1972,2849.
Mezi různými deriváty hydrazinu obecného vzorce 2 je možné konkrétně uvést 2-methoxymethylfenylhydrazin, který je novou sloučeninou.
Při stupni 1 způsobu podle tohoto vynálezu, ve kterém vzniká substituovaný derivát indolu obecného vzorce 3, může mít molámí poměr uvedeného derivátu hydrazinu obecného vzorce 2 a uvedeného derivátu (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce 1 jakoukoli hodnotu, která umožňuje, aby došlo k reakci mezi těmito dvěma sloučeninami. Nicméně množství derivátu (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce 1 se pohybuje například v rozmezí od přibližně 0,5 do 3 mol, výhodně v rozmezí od 1 do 2 mol na jeden mol derivátu hydrazinu obecného vzorce 2.
-11 CZ 304539 B6
Stupeň 1 způsobu podle tohoto vynálezu, ve kterém vzniká substituovaný derivát indolu obecného vzorce 3, se provádí v přítomnosti kyseliny. Jako příklad kyselin, které je vhodné v tomto případě použít, je možné uvést minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod.; kyselinu octovou a její deriváty, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová apod.; Lewisovy kyseliny, jako je chlorid zinečnatý, fluorid boritý apod.; sulfonové kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová apod.; kyseliny fosforečné, jako je kyselina polyfosforečná apod.; halogenidy fosforu, jako je chlorid fosforitý apod.; kyselé iontoměničové pryskyřice, jako je Amberlist apod. Výhodně se pak používá Lewisova kyselina, jako je chlorid zinečnatý, fluorid boritý apod. Množství kyseliny, které se používá v uvedeném stupni, může být libovolné za předpokladu, že nezpůsobuje rozklad vznikajícího derivátu indolu obecného vzorce (3), nicméně konkrétně je možné uvést, že toto množství může být v rozmezí od 0,001 do 10 mol, výhodně od 0,1 do 2 mol na každý mol derivátu hydrazinu obecného vzorce 2.
Stupeň 1 způsobu podle tohoto vynálezu, ve kterém vzniká substituovaný derivát indolu obecného vzorce 3, může úspěšně probíhat bez použití rozpouštědel, avšak je možné jej provádět i v přítomnosti rozpouštědla. Rozpouštědlem, které je možné použít při uvedené reakci, může být jakékoli rozpouštědlo za předpokladu, že nemá negativní vliv na průběh reakce. Jako příklad vhodných rozpouštědel pro použití při této reakci je možné uvést aromatické uhlovodíky, jako je toluen, xylen, chlorbenzen apod.; halogenované alifatické uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform apod.; estery kyseliny octové, jako je methylacetát, ethylacetát, butylacetát apod.; aprotická polární rozpouštědla, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, tetramethylmočovina, hexamethylfosfortriamid (HMPA) apod.; etherická rozpouštědla, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan apod.; alifatické uhlovodíky, jako je pentan, n-hexan apod. Výhodně se pak používají aromatické uhlovodíky, jako je toluen. Uvedená rozpouštědla je možné použít samostatně nebo ve formě směsí v jakémkoli poměru. Množství použitého rozpouštědla není nijak omezeno, však minimální množství rozpouštědla je definováno požadavkem na umožnění dostatečného míchání reakční směsi. Obvykle se pak množství použitého rozpouštědla pohybuje v rozmezí od 0,5 do 20 litrů, výhodně od 1 do 10 litrů rozpouštědla na mol derivát hydrazinu obecného vzorce 2.
Reakční teplota při stupni 1 způsobu podle tohoto vynálezu, ve kterém vzniká substituovaný derivát indolu obecného vzorce 3, je například v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodně v rozmezí od 0 do 120 °C.
Reakční doba, po kterou probíhá stupeň 1 způsobu podle tohoto vynálezu, ve kterém vzniká substituovaný derivát indolu obecného vzorce 3, není nijak omezena, avšak výhodně se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 12 hodin.
Uvedený substituovaný derivát indolu obecného vzorce 3, jenž vzniká ve stupni 1 způsobu podle předmětného vynálezu, je nová sloučenina a je vhodným meziproduktem pro výrobu sulfonanilidového derivátu, o kterém je známo, že vykazuje vysoký herbicidní účinek.
Způsob podle předmětného vynálezu dále zahrnuje stupeň 2, kterým je oxidace indolového kruhu uvedeného substituovaného derivátu indolu obecného vzorce 3, při níž dochází k otevření uvedeného kruhu za vzniku substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce 4, a stupně, ve ktetých postupně dochází k podrobení uvedeného substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce 4 redukci a deacetylaci za vzniku konečného produktu, tj. substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce 6. Na pořadí, v jakém je provedena redukce a deacetylace nezáleží, tzn., že kteroukoli z těchto dvou reakcí je možné provést jako první. Proto je v dalším textu nejprve popsán výše uvedený stupeň 2, dále je popsán stupeň 3, ve kterém výhodně reaguje uvedený acetanilidový derivát obecného vzorce 4 s borohydridem sodným za vzniku 2-(pyrimidin-2ylhydroxymethyl)acetanilidového derivátu obecného vzorce 5, a stupeň 4, ve které dochází k deacetylaci 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidového derivátu obecného vzorce 5, získaného ve stupni 3, za vzniku konečného produktu, tj. substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce 6.
- 12CZ 304539 B6
Stupeň 2 způsobu podle předmětného vynálezu je stupněm, ve kterém se oxiduje substituovaný derivát indolu obecného vzorce 3, získaný ve stupni 1, přičemž dochází k otevření indolového kruhu za vzniku substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce 4. V této souvislosti je třeba poznamenat, že skupiny Rb R2, R3, X a Y v obecném vzorci 3 mají výše uvedený význam.
Jako příklad oxidačních činidel, která se používají ve stupni 2 způsobu podle tohoto vynálezu, je možné uvést ozon; anorganické peroxidy, jako je peroxid vodíku, apod.; organické peroxidy, jako je kyselina peroxyoctová, kyselina peroxybenzoová, kyselina m-chlorperoxybenzoová apod.; oxidy kovů, jako je manganistan draselný, jodistan sodný, wolframan sodný, molybdenan amonný apod.; a vzduch. Výhodně se používá ozon. Tato oxidační činidla mohou zajistit dostatečný průběh reakce i v případě, že jsou použita samostatně, však mohou být použita i ve směsích, a to v jakémkoli směsném poměru. Při uvedeném oxidačním stupni se může použít jakékoli množství oxidačního činidla za předpokladu, že je dostatečné pro vytvoření substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce 4, přičemž množství oxidačního činidla při uvedené reakci se obvykle pohybuje v rozmezí od 0,1 do 20 mol, výhodně v rozmezí od 1 do 10 mol oxidačního činidla na každý mol substituovaného derivátu indolu obecného vzorce 3.
Reakce ve stupni 2 se obvykle provádí v přítomnosti rozpouštědla. Rozpouštědlem, které je možné použít při uvedené reakci, může být jakékoli rozpouštědlo za předpokladu, že nemá negativní vliv na průběh reakce. Jako příklad vhodných rozpouštědel pro použití při této reakci je možné uvést estery kyseliny octové, jako je methylacetát, ethylacetát, butylacetát apod.; halogenované alifatické uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform apod.; aromatické uhlovodíky, jako je pentan, n-hexan apod.; aprotická polární rozpouštědla, jako je formamid, N,N-dimethylformamid, dimethylacetamid, apod.; nitrily, jako je acetonitril apod.; etherická rozpouštědla, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, diglym apod.; alkoholy, jako je methanol, ethanol apod.; karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová apod.; ketony, jako je aceton, methylisobutylketon apod.; a vodu. Uvedená rozpouštědla je možné použít samostatně nebo ve formě směsí v jakémkoli poměru. Množství použitého rozpouštědla není nijak omezeno, avšak minimální množství rozpouštědla je definováno požadavkem na umožnění dostatečného míchání reakční směsi. Obvykle se pak množství použitého rozpouštědla pohybuje v rozmezí od 0,5 do 20 litrů, výhodně od 1 do 10 litrů rozpouštědla na mol substituovaného derivátu indolu obecného vzorce 3.
Reakční teplota při stupni 2 způsobu podle tohoto vynálezu může být například v rozmezí od -20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodně v rozmezí od -10 do 60 °C.
Reakční doba, po kterou probíhá stupeň 2 způsobu podle tohoto vynálezu, není nijak omezena, avšak výhodně se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 12 hodin.
Uvedené substituované acetanilidové deriváty obecného vzorce 4, jež se získávají ve stupni 2 způsobu podle předmětného vynálezu, jsou nové sloučeniny a jsou vhodnými meziprodukty pro výrobu sulfonanilidového derivátu, o kterém je známo, že vykazuje vysoký herbicidní účinek.
Shora popsaným způsobem je tedy možné vyrobit substituované acetanilidové deriváty obecného vzorce 4.
Jako konkrétní příklad substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce 4 je možné uvést 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilid, 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2ylkarbonyl)-6-methylacetanilid, 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-ethylacetanilid, 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methoxymethylacetanilid, 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4-methylacetanilid, 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4-ethylacetanilid, 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)—4—methoxymethylacetanilid, 2-(4,6dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4-chloracetanilid, 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbo- 13CZ 304539 B6 nyl)-6-chloracetanilid, 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4-fluoracetanilid a 2-(4,6dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-fluoracetanilid.
Uvedený acetanilidový derivát obecného vzorce 4, jenž se získává ve stupni 2 způsobu podle předmětného vynálezu, může být použit dále ve stupni 3, aniž by byl izolován a přečištěn. To znamená, že substituovaný derivát indolu obecného vzorce 3 se ve stupni 2 způsobu podle tohoto vynálezu oxiduje, například ozonem apod., přičemž dochází k otevření indolového kruhu a vzniklý produkt se v následujícím stupni 3, který je podrobně popsán níže, redukuje, výhodně pomocí borohydridu sodného, přičemž tato redukce probíhá ve stejné reakční nádobě jako stupeň
2. To znamená, že derivát 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-acetanilidu obecného vzorce 5 je možné získat snadno, stejně jako je snadné následné zpracování použitého oxidačního činidla. Z hlediska snadnosti provozování daného postupu atd. je proto v průmyslovém měřítku výhodné používat takový postup, kdy se shora popsaný oxidační stupeň spojený s otevřením indolového kruhu provádí kontinuálně ve stejné reakční nádobě jako výše uvedený redukční stupeň.
V dalším textuje podrobně popsán stupeň 3 způsobu podle tohoto vynálezu.
Ve stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu dochází k redukci uvedeného acetanilidového derivátu obecného vzorce 5. V této souvislosti je třeba poznamenat, že skupiny Rj, R2, R3, X a Y v obecném vzorci 4 mají shora uvedený význam.
Při provádění stupně 3 způsobu podle tohoto vynálezu může být použit jakýkoli molámí poměr substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce 4 a borohydridu sodného, avšak množství použitého borohydridu sodného se může pohybovat v rozmezí od 0,5 do 20 mol, výhodně od 1 do 10 mol na každý mol uvedeného substituovaného acetanilidového derivátu.
Chemická reakce ve stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu se obvykle provádí s použitím rozpouštědla. Rozpouštědlem, které je možné použít při uvedené reakci, může být jakékoli rozpouštědlo za předpokladu, že nemá negativní vliv na průběh reakce. Jako příklad vhodných rozpouštědel pro použití při této reakci je možné uvést aromatické uhlovodíky, jako je toluen, xylen, chlorbenzen apod.; estery kyseliny octové, jako je methylacetát, ethylacetát, butylacetát apod.; alkoholy jako je methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol apod.; aprotická polární rozpouštědla, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylacetamid apod.; etherická rozpouštědla, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan apod.; alifatické uhlovodíky, jako je pentan, n-hexan apod.; polyethylenglykoly, jako je polyethylenglykol (PEG)-400 apod.; a vodu. Uvedená rozpouštědla je možné použít samostatně nebo ve formě směsí v jakémkoli poměru. Množství použitého rozpouštědla není nijak omezeno, však minimální množství rozpouštědla je definováno požadavkem na umožnění dostatečného míchání reakční směsi. Obvykle se pak množství použitého rozpouštědla pohybuje v rozmezí od 0,5 do 20 litrů, výhodně od 1 do 10 litrů rozpouštědla na mol substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce 4.
Reakční teplota při stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu je například v rozmezí od -15 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodně v rozmezí od -5 do 60 °C.
Reakční doba, po kterou probíhá stupeň 3 způsobu podle tohoto vynálezu, není nijak omezena, však výhodně se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 24 hodin.
Důvodem proč se pro redukci ve stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu výhodně používá borohydrid sodný je jeho stabilita a dále skutečnost, že se toto reakční činidlo používá rovněž pro post-reakční zpracování oxidačního činidla použitého ve stupni 2 pro oxidační otevření kruhu substituovaného derivátu indolu. Nicméně, provedení redukce ve stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu není omezeno jen na použití borohydridu sodného, ale je rovněž možné ji provést například pomocí katalytické hydrogenace (v tomto případě je možné jako katalyzátor použít palladium na uhlí (Pd/C), platinu na uhlí (Pt/C), Raneyův katalyzátor (například Raneyův nikl), nebo
-14CZ 304539 B6 jakýkoli obvykle používaný katalyzátor redukce na bázi kovu), pomocí lithiumaluminiumhydridu nebo pomocí diboranu.
Uvedený derivát 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce 5, kteiý se získává ve stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu, může být použit v následujícím stupni 4, aniž by byl předem izolován.
V dalším textu je uveden podrobný popis stupně 4 způsobu podle tohoto vynálezu.
Ve stupni 4 způsobu podle tohoto vynálezu se derivát 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce (5), získaný ve stupni 3, podrobuje deacetylaci amidové skupiny za vzniku požadovaného konečného produktu, tj. substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce
6. V této souvislosti je opět třeba uvést, že skupiny R,, R2, Ri, X a Y v obecném vzorci 5 mají shora uvedený význam.
Uvedená deacetylace se výhodně provádí pomocí báze, která je vybrána s ohledem na stabilitu vznikajícího produktu.
Jako konkrétní příklady báze, jež se používá ve stupni 4 způsobu podle tohoto vynálezu, je možné uvést hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný apod.; hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid bamatý apod.; uhličitany, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný apod.; organické aminy, jako je l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en apod. Z těchto bází se výhodně používají hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný apod.
Množství báze, které se používá ve stupni 4 způsobu podle tohoto vynálezu, není nijak omezeno za předpokladu, že nezpůsobuje rozklad vznikajícího substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (6). Nicméně množství báze se obvykle pohybuje v rozmezí od 0,1 do 30 mol, výhodně od 0,5 do 10 mol na každý mol derivátu 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce 5.
Reakci ve stupni 4 je možné provádět s použitím rozpouštědla. Rozpouštědlem, které je možné použít při uvedené reakci, může být jakékoli rozpouštědlo za předpokladu, že nemá negativní vliv na průběh reakce. Jako příklad vhodných rozpouštědel pro použití při této reakci je možné uvést aromatické uhlovodíky, jako je toluen, xylen, chlorbenzen apod.; alkoholy, jako je methanol, ethanol apod.; aprotická polární rozpouštědla, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylacetamid, N—methylpyrrolidon apod.; etherická rozpouštědla, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan apod.; alifatické uhlovodíky, jako je pentan, n-hexan apod.; polyethylenglykoly, jako je polyethylenglykol (PEG)-400 apod.; a vodu. Uvedená rozpouštědla je možné použít samostatně nebo ve formě směsí v jakémkoli poměru. Množství použitého rozpouštědla není nijak omezeno, avšak minimální množství rozpouštědla je definováno požadavkem na umožnění dostatečného míchání reakční směsi. Obvykle se pak množství použitého rozpouštědla pohybuje v rozmezí od 0,5 do 20 litrů, výhodně od 1 do 10 litrů rozpouštědla na mol derivátu 2-(pyrimidin-2ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce 5.
Reakční teplota při stupni 4 způsobu podle tohoto vynálezu je například v rozmezí od -15 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodně v rozmezí od -5 do 100 °C.
Reakční doba, po kterou probíhá stupeň 4 způsobu podle tohoto vynálezu, není nijak omezena, avšak výhodně se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 24 hodin.
Jak již bylo uvedeno výše, je redukci a deacetylaci acetanilidového derivátu obecného vzorce 4 možné provést v jakémkoli pořadí. Proto je v dalším textu popsán případ, kdy se nejprve provádí stupeň 5, ve kterém dochází k deacetylaci uvedeného acetanilidového derivátu obecného vzorce 4 za vzniku aminoderivátu obecného vzorce 7, a poté se provádí stupeň 6, ve kterém se redukuje
- 15CZ 304539 B6 uvedený aminoderivát obecného vzorce 7 za vzniku konečného produktu, tj. substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce 6.
Uvedený stupeň 5 je stupeň, ve kterém se provádí solvolýza substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce (4), jehož se získává ve stupni 2, přičemž toto solvolýza se provádí pomocí kyseliny a jejím produktem je aminoderivát obecného vzorce (7).
Jako příklady kyselin, které se používají při reakci ve stupni 5, je možné uvést minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod.; Lewisovy kyseliny, jako je fluorid boritý apod.; kyselinu octovou a její deriváty, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová apod.; sulfonové kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová apod.; kyselé iontoměničové pryskyřice, jako je Amberlist apod. Výhodně se pak při reakci ve stupni 5 používá kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová.
Množství kyseliny, které se používá v uvedeném stupni 5, může být libovolné za předpokladu, že nezpůsobuje rozklad vznikajícího aminoderivátu obecného vzorce 7, nicméně konkrétně je možné uvést, že toto množství může být v rozmezí od 0,1 do 10 mol, výhodně od 0,5 do 5 mol na každý mol substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce 4.
Stupeň 5 způsob podle tohoto vynálezu se provádí v přítomnosti rozpouštědla. Jako příklad vhodných rozpouštědel pro použití v uvedeném stupni je možné uvést vodu a lineární nebo rozvětvené alkoholy obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je ethanol, methanol apod. Množství použitého rozpouštědla může být 1 mol nebo více na každý mol substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce 4 a obvykle se může pohybovat například v rozmezí od 0,1 do 10 litrů, výhodně od 0,5 do 10 litrů na každý mol substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce 4. Množství rozpouštědla se mění v závislosti na druhu a množství použité kyseliny, avšak mělo by být takové, aby hodnota pH reakční směsi byla 4 nebo méně, výhodně 2 nebo méně a ještě výhodněji 1 nebo méně.
Reakci ve stupni 5 způsobu podle tohoto vynálezu je možné nechat proběhnout v dostatečném rozsahu s použitím samotných shora uvedených rozpouštědel. Avšak uvedenou reakci je rovněž možné provést s přídavkem dalšího rozpouštědla.
Uvedeným rozpouštědlem, které je možné dále přidávat do reakční směsi ve stupni 5, může být jakékoli rozpouštědlo za předpokladu, že nemá negativní vliv na průběh uvedené solvolýzy. Jako příklad vhodných rozpouštědel je v této souvislosti možné uvést aromatické uhlovodíky, jako je toluen, xylen, chlorbenzen apod.; aprotická polární rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid, dimethylacetamid apod.; etherická rozpouštědla, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan apod.; alifatické uhlovodíky, jako je pentan, n-hexan apod.; nitrily, jako je acetonitril apod.; a polyethylenglykoly, jako je polyethylenglykol (PEG)-400 apod. Uvedená rozpouštědla je možné použít samostatně nebo ve formě směsí dvou nebo více výše uvedených rozpouštědel.
Pokud se reakce ve stupni 5 způsobu podle tohoto vynálezu provádí s použitím alkoholových rozpouštědel, může použitý alkohol reagovat s karbonylovou skupinou požadovaného produktu za vzniku odpovídajícího acetalu. V tomto případě se do reakční směsi přidává voda v přítomnosti kyseliny nebo se reakční směs vylije do vody a výsledná směs se míchá po dobu několika minut až 48 hodin, čímž dochází ke snadnému odštěpení acetalové skupiny za vzniku požadovaného produktu.
Množství použitého rozpouštědla není nijak omezeno, avšak minimální množství rozpouštědla je definováno požadavkem na umožnění dostatečného míchání reakční směsi. Obvykle se pak množství použitého rozpouštědla pohybuje v rozmezí od 0,5 litru do 5 litrů, výhodně od 1 litru do 3 litrů rozpouštědla na mol substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce 4.
-16CZ 304539 B6
Reakční teplota při stupni 5 způsobu podle tohoto vynálezu je například v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodně v rozmezí od 0 do 120 °C.
Reakční doba, po kterou probíhá stupeň 5 způsobu podle tohoto vynálezu není nijak omezena, avšak výhodně se pohybuje v rozmezí od 0,5 hodiny do 24 hodin.
Ve stupni 6 způsobu podle tohoto vynálezu dochází k redukci aminoderivátu obecného vzorce (7), jenž se získává ve shora popsaném stupni 5, přičemž tato redukce se výhodně provádí borohydridem sodným a vede ke vzniku konečného produktu, tj. substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce 6. Uspořádání a podmínky této reakce jsou přibližně stejné jako ve shora popsaném stupni 3.
Takto připravený konečný produkt způsobu podle předmětného vynálezu, tj. substituovaný derivát anilinu obecného vzorce 6, je důležitým meziproduktem při výrobě chemikálií používaných v zemědělství a při výrobě léčiv.
Dále se tento vynález týká mnoha nových sloučenin.
Jak již bylo uvedeno výše, z derivátů hydrazinu obecného vzorce 2 je novou sloučeninou 2methoxymethylfenylhydrazin a je možné jej připravit z odpovídajícího derivátu anilinu způsobem popsaným v publikaci Journal of Organic Chemistry, 1972, 2849.
Z derivátů (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce 1 je novou sloučeninou 1-(4,6dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanon a tuto sloučeninu je možné připravit z různých výchozích sloučenin, jako je 2-fenylsulfonyM,6-dimethoxypyrimidin apod., a to například postupem popsaným v publikaci Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1982, 152. Tato sloučenina existuje ve formě různých tautomerů, přičemž všechny její tautomery spadají do rozsahu předmětného vynálezu.
Dále jsou novými sloučeninami substituované deriváty indolu obecného vzorce 3 a tyto sloučeniny je možné připravit ve stupni 1 způsobu podle předmětného vynálezu. V této souvislosti je třeba opět uvést, že skupiny Rb R2, R3, X a Y v obecném vzorci 3 mají shora uvedený význam.
V následující tabulce 1 jsou uvedeny příklady substituovaných derivátů indolu obecného vzorce
3. Avšak rozsah předmětného vynálezu není omezen jen na tyto příklady, ale naopak do něj spadají všechny sloučeniny výše definovaného obecného vzorce 3.
V tabulce 1 a v dalších tabulkách jsou použity následující zkratky:
Me methylová skupina
Et ethylová skupina
MOM methoxymethylová skupina
MeO methoxylová skupina
EtO ethoxylová skupina i-Pr isopropylová skupina
COOMe methoxykarbonylová skupina
NO2 nitroskupina
CF3 trifluormethylová skupina
NHAc acetamidová skupina
- 17CZ 304539 B6
Tabulka 1
| Sloučenina číslo | X | Y | Ri | r2 | R3 | Teplota tání (°C) |
| 3-1 | H | H | OMe | H | OMe | 182-184 |
| 3-2 | Me | H | Me | H | Me | |
| 3-3 | H | Me | OMe | H | OMe | 145-147 |
| 3-4 | H | Et | H | H | H | |
| 3-5 | Me | Me | OMe | NO2 | OMe | |
| 3-6 | H | MeO | OMe | Me | OMe | |
| 3-7 | EtO | H | OMe | COOMe | OMe | |
| 3-8 | H | MOM | OMe | H | OMe | 176-189 |
| 3-9 | Cl | H | OEt | H | OEt | |
| 3-10 | H. | F | H | NHAc | H | |
| 3-11 | H | COOH | Cl | H | Cl | |
| 3-12 | COOMe | H | H | MOM | H | |
| 3-13 | Me | COOMe | H | cf3 | H | |
| 3-14 | Cl | Me | OMe | H | OMe | |
| 3-15 | i-Pr | H | OMe | H | OMe | |
| 3-16 | Cl | Me | OMe | H | OMe | 179-181 |
| 3-17 | i-Pr | H | OMe | H | OMe | 156-158 |
| 3-18 | H | Et | OMe | H | OMe | 90-95 |
Substituované acetanilidové deriváty obecného vzorce 4 jsou rovněž nové sloučeniny a je možné je připravit ve stupni 1 způsobu podle předmětného vynálezu. V této souvislosti je třeba opět uvést, že skupiny Rb R2, R3, X, Y a Ac v obecném vzorci 4 mají shora uvedený význam.
V následující tabulce 2 jsou uvedeny příklady substituovaných acetanilidových derivátů obecného vzorce 4. Avšak rozsah předmětného vynálezu není omezen jen na tyto příklady, ale naopak do něj spadají všechny sloučeniny výše definovaného obecného vzorce 4.
- 18CZ 304539 B6
Tabulka 2
| Sloučenina číslo | X | Y | Ri | Rz- | r3 | Teplota tání (°C) |
| 4-1 | H | H | OMe | H | OMe | |
| 4-2 | Me | H | Me | H | Me | |
| 4-3 | H | Me | OMe | H | OMe | 151-153 |
| 4-4 | H | Et | H | H | H | |
| 4-5 | Me | Me | OMe | no2 | OMe | |
| 4-6 | H | MeO | OMe | Me | OMe | |
| 4-7 | EtO | H | OMe | COOMe | OMe | |
| 4-8 | H | MOM | OMe | H· | OMe | 147-150 |
| 4-9 | Cl | H | OEt | H | OEt | |
| 4-10 | H | F | H | NHAc | H | |
| 4-11 | H | COOH | Cl | H | Cl | |
| 4-12 | COOMe | H | H | MOM | H . | |
| 4-13 | Me | COOMe | H | cf3 | H | |
| 4-14 | Cl | Me | OMe | H | OMe | |
| 4-15 | i-Pr | H | OMe | H | OMe | |
| 4-16 | Cl | H | OMe | H | OMe | 142-144 |
| 4-17 | OMe | H | OMe | H | OMe | 136-137 |
| 4-18 | H | Et | OMe | H | OMe | 139-142 |
Substituované deriváty 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce 5 jsou rovněž nové sloučeniny a je možné je připravit ve stupni 3 způsobu podle předmětného vynálezu (nebo přímo ze substituovaného derivátu indolu obecného vzorce 3, aniž by byl připraven substituovaný acetanilidový derivát obecného vzorce 4. V této souvislosti je třeba opět uvést, že skupilo ny Rj, R2, R3, X, Y a Ac v obecném vzorci 5 mají shora uvedený význam.
V následující tabulce 3 jsou uvedeny příklady substituovaných derivátů 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce 5. Avšak rozsah předmětného vynálezu není omezen jen na tyto příklady, ale naopak do něj spadají všechny sloučeniny výše definovaného obecného vzorce 5.
-19CZ 304539 B6
Tabulka 3
| Sloučenina číslo | X | Y | Ri | r2 | r3 | Teplota tání (°C) |
| 5-1 | H | H | OMe | H | OMe | |
| 5-2 | Me | H | Me | H | Me | |
| 5-3 | H | Me | OMe | H | OMe | |
| 5-4 | H | Et | OMe | H | OMe | 143-147 |
| 5-5 | Me | Me | OMe | no2 | OMe | |
| 5-6 | H | OMe | OMe | Me | OMe | |
| 5-7 | EtO | H | OMe | COOMe | OMe | |
| 5-8 | H | MOM | OMe | H | OMe | 79-82 |
| 5-9 | Cl | H | OEt | H | OEt | |
| 5-10 | H | F | H | NHAc | H | |
| 5-11 | H | COOH | Cl | H | Cl | |
| 5-12 | COOMe | H | H | MOM | H | |
| 5-13 | Me | COOMe | H | cf3 | H | |
| 5-14 | Cl | Me | OMe | H | OMe | |
| 5-15 | i-Pr | H | OMe | H | OMe | |
| 5-16 | Cl | H | OMe | H | OMe | 121-123 |
| 5-17 | OMe | H | OMe | H | OMe | 122-125 |
Dále je zde uveden příklad reakčního schéma pro získání sulfonanilidového derivátu (který se může používat při výrobě herbicidu) ze substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce 6, jenž se získává ze sloučeniny obecného vzorce 1.
Jak vyplývá z výše uvedeného reakčního schéma, jsou způsob podle předmětného vynálezu a sloučeniny podle předmětného vynálezu velmi vhodné pro přípravu sulfonanilidového derivátu, který se může používat jako aktivní složka herbicidu.
-20CZ 304539 B6
Příklady provedení vynálezu
Způsob přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu bude dále konkrétně popsán pomocí následujících příkladů. V těchto příkladech označuje index lomu n20D hodnotu indexu lomu při teplotě 20 °C a vlnové délce odpovídající čáře D sodíkového spektra. Plynová chromatografie byla provedena s použitím kolony G-250 o délce 40 metrů (produkt společnosti (Zai) Kagaku Busshitsu Hyoka Kenkyu Kiko (dříve Kagakuhin Kensa Kyokai)). Vysokoúčinná kapalinová chromatografie byla provedena s použitím kolony YMC-A312 (produkt společnosti K. K. YMC) a s použitím vodného roztoku acetonitrilu obsahujícího 0,05 procenta kyseliny fosforečné, jakožto eluěního činidla.
Příklad 1
Příprava 2-methoxymethylfenylhydrazinu
6,86 gramu (50 milimol) 2-methoxymethylanilinu bylo rozpuštěno v 50 mililitrech koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok byl ochlazen na teplotu -10 °C. K takto ochlazenému roztoku byl přikapán roztok 4,14 gramu (60 milimol) dusitanu sodného v 50 mililitrech vody, přičemž teplota směsi během přikapávání uvedeného roztoku byla udržována v rozmezí od -10 do 0 °C. Poté byl při této teplotě ke vzniklé směsi přikapán roztok 44,6 gramu (235 milimol) chloridu cínatého v 50 mililitrech kyseliny chlorovodíkové. Po skončení tohoto přikapávání byla reakční směs míchána a její teplota byla postupně zvýšena na 20 °C. Ke směsi byl přikapán lOprocentní roztok hydroxidu sodného, a to v takovém množství, aby se hodnota pH reakční směsi zvýšila na 14 a takto upravená reakční směs byla extrahována toluenem. Toluenová vrstva byla promyta vodou a zahuštěna při sníženém tlaku s použitím rotační vakuové odparky, čímž bylo získáno 5,40 gramu (35,5 milimol, 71 procent) kapalného 2-methoxymethylfenylhydrazinu.
MSm/e: 152 (M+) ’H NMR (CDCfi/TMS), δ (ppm):
3,8 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,1 až 7,4 (m, 7H)
IR (NaCl deska, cm’1): 3350 (NH)
Příklad 2
Příprava l-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanonu
Reaktor byl naplněn 16,0 gramy (0,4 mol) 60procentního hydridu sodného, 400 mililitry tetrahydrofuranu a 43,6 gramy (0,2 mol) 4,6-dimethoxy-2-methansulfonylpyrimidinu. Obsah reaktoru byl zahřát na teplotu 30 °C a k takto ohřáté směsi bylo přikapáno 39,4 gramu (0,68 mol) acetonu a výsledná reakční směs byla ponechána 2 hodiny reagovat. Po skončení reakce bylo ke směsi přidáno 350 mililitrů vody a výsledný roztok byl extrahován 500 mililitry ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva byla zahuštěna a získaný koncentrát byl podroben destilací při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 8,8 gramu (44,9 milimol) l-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanonu.
Index lomu n20D: 1,5181
MS m/e: 196 (M+) ’H NMR (CDCfi/TMS), δ (ppm):
2,03 (s), 2,26 (s), 3,86 (s), 3,91 (s, 6H), 5,40 (s), 5,73 (s), 5,91 (s, 1H)
-21 CZ 304539 B6
Příklad 3 (stupeň 1)
Příprava 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-7-ethylindolu
Reaktor byl naplněn 2,4 gramy (12,2 milimol) l-(4,6-dimethoxyprimidin-2-yl)-2-propanonu, 1,7 gramy (9,98 milimol) hydrochloridu 2-ethylfenylhydrazinu, 1,4 gramy (10,2 milimol) chloridu zinečnatého a 10 mililitry toluenu a vzniklá směs byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti. Ke směsi byla přidána voda a ethylacetát a jednotlivé fáze byly od sebe odděleny. Ethylacetátová vrstva byla zahuštěna a získaný koncentrát byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (s elucí směsí n-hexan/ethylacetát), čímž bylo získáno 2,38 gramu (8,01 milimol, 80,3 procenta) 3-(4,6dimethoxypyrimidin-2-yl}-2-methyl-7-ethylindolu.
Teplota tání: 90,3 až 94,8 °C
MS m/e: 297 (M+)
Ή NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
1,38 (t, 3H), 2,87 (q, 2H), 2,96 (s, 3H), 4,08 (s, 6H), 5,85 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 8,18 (bs, 1H), 8,57 (d, 1H)
Příklad 4 (stupeň 2)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-ethylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 0,7 gramy (2,4 milimol) 3-(4,6-dimethoxyprimidin-2-yl)-2-methyl-7ethylindolu a 10 mililitry ethylacetátu. Do vzniklého roztoku byl při teplotě 0 až 10 °C zaváděn 2 hodiny ozon. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a zahuštěna. Bylo získáno 0,75 gramu (2,3 milimol, 95 procenta) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2ylkarbonyl)-6-ethylacetanilidu.
Teplota tání: 139,3 až 142,3 °C
MS m/e: 329 (M+) 'H NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
1,25 (t, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 3,95 (s, 6H), 6,16 (s, 1H), 7,2 až 7,3 (m, 1H), 7,4 až 7,6 (m, 2H), 8,95 (bs, 1H)
Příklad 5 (stupeň 3)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-ethylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (3,03 milimol) 2-(4,6-dimethoxyprimidin-2-ylkarbonyl)-6ethylacetanilidu a 20 mililitry ethanolu. Obsah reaktoru byl ochlazen na teplotu 5 °C nebo nižší. K roztoku bylo přidáno 0,13 gramu (3,65 milimol) borohydridu sodného, směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny a následně ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po skončení reakce byl k reakční směsi přidán vodný roztok chloridu amonného a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla zahuštěna, čímž bylo získáno 0,82 gramu (2,48 milimol, 82 procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-ethylacetanilidu.
Teplota tání: 143 až 147 °C MS m/e: 331 (M+) ’H NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
-22CZ 304539 B6
1,24 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,64 (q, 2H), 3,97 (s, 6H), 4,88 (d, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,2 až 7,5 (m, 3H), 9,25 (bs, 1H)
Příklad 6 (stupeň 4)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-ethylanilinu
Reaktor byl naplněn 0,1 gramu (0,30 milimol) 2-(4,6-dimethoxyprimidín-2-ylhydroxymethyl)6-ethylacetanilidu, 2 mililitry methanolu a 2 mililitry vody. Poté bylo k uvedené směsi přidáno 60 miligramů (1,1 milimol) hydroxidu draselného. Reakční směs byla 6 hodin míchána při teplotě 70 °C. Po skončení reakce byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, čímž byl získán 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-ethylanilin ve výtěžku 65 procent.
Příklad 7 (stupeň 1)
Příprava 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-7-methoxymethylindolu
Reaktor byl naplněn 6,2 gramu (31,6 milimol) l-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanonu, 4,8 gramu (31,5 milimol) 2-methoxymethylfenylhydrazinu, 4,76 gramu (34,9 milimol) chloridu zinečnatého a 60 mililitry toluenu. Směs byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu a po skončení reakce byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti. Do reaktoru byla přidána voda a ethylacetát a jednotlivé fáze byly od sebe odděleny. Získaná ethylacetátová fáze byla zahuštěna a vzniklé krystaly byly promyty diisopropyletherem, čímž bylo získáno 4,57 gramu (14,6 milimol, 46 procent) 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-7-methoxymethylindolu.
MS m/e: 313 (M+) 'H NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,95 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 4,74 (s, 2H), 5,81 (s, 1H), 7,0 až 7,1 (m, 3H), 8,65 (d, 1H)
Získaný 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-7-methoxymethylindol mohl být použit při reakci ve stupni 2 způsobu podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 4.
Příklad 8 (stupeň 2)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methoxymethylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (31,9 milimol) 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-7methoxymethylindolu a 40 mililitry ethylacetátu. Do vzniklého roztoku byl při teplotě 0 až 10 °C zaváděn 4 hodiny ozon. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a zahuštěna. Získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí n-hexan/ethylacetát), čímž bylo získáno 0,40 gramu (11,6 milimol, 36,4 procenta) 2-(4,6dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methoxymethylacetanilidu.
Teplota tání: 147 až 150 °C
MS m/e: 345 (M+) ’H NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
-23CZ 304539 B6
2,13 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,47 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 9,29 (b, 1H)
Získaný 2-{4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-6-methoxymethylacetanilid mohl být použit při reakci ve stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 5.
Příklad 9 (kontinuální provedení stupně 3 a stupně 4 v jednom reaktoru)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methoxymethylanilinu
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (2,9 milimol) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6methoxymethylacetanilidu a 20 mililitry ethanolu. Obsah reaktoru byl ochlazen na teplotu 5 °C nebo nižší. K roztoku bylo přidáno 0,5 gramu (13,5 milimol) borohydridu sodného, směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny a následně ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po skončení reakce byl k reakční směsi přidán vodný roztok chloridu amonného a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla zahuštěna. K získanému zbytku bylo přidáno 20 mililitrů vody a 0,4 gramu (7,1 milimol) hydroxidu draselného a reakční směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 70 °C. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti, bylo k ní přidáno 50 mililitrů ethylacetátu a 50 mililitrů vody. Oddělená organická vrstva byla zahuštěna a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí n-hexan/ethylacetát), čímž bylo získáno 0,35 gramu (1,48 milimol, 51,0 procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-methoxymethylanilinu.
Příklad 10 (stupeň 1)
Příprava 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methylindolu
V 10 mililitrech toluenu bylo rozpuštěno 1,61 gramu (8,2 milimol) l-(4,6-dimethoxypyrimidin2-yl)-2-propanonu a 1,08 gramu (10 milimol) fenylhydrazinu. K roztoku bylo přidáno 1,36 gramu (10 milimol) chloridu zinečnatého a směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu. Reakční směs byla ponechána zchladnout a za účelem rozpuštění všech podílů k ní byl přidán ethylacetát a voda. Olejovitá vrstva byla promyta vodou, oddělena a vysušena nad Glauberovou solí. Získaná olejovitá vrstva byla zahuštěna při sníženém tlaku za vzniku oranžové pevné látky. Tato pevná látka byla překrystalována z ethanolu, čímž bylo získáno 1,37 gramu (5,1 milimol, 62 procent) 3(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methylindolu.
Teplota tání: 182 až 184 °C
MS m/e: 269 (M+) ’H NMR (CDC13/TMS), δ (ppm):
2,94 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 5,81 (s, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 8,7 (m, 1H)
IR (KBr, cm“1): 3490 (NH), 1570
Získaný 3—(4,6-dimethoxypyrimidin_2-yl)-2-methylmdol mohl být použit při reakci ve stupni 2 způsobu podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 4 nebo v příkladu 8.
-24CZ 304539 B6
Příklad 11 (stupeň 2)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu
Reaktor byl naplněn 0,8 gramu (3,0 milimol) 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methylindolu, 30 mililitry acetonu a 8 mililitry vody. K roztoku bylo přidáno 1,5 gramu (9,9 milimol) manganistanu draselného a 2,29 gramu (10,7 milimol) jodistanu sodného a reakční směs byla míchána 12 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce byla směs přefiltrována a filtrát byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla zahuštěna a získaný zbytek byl promyt isopropyletherem, čímž bylo získáno 0,57 gramu (1,9 milimol, 63 procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu.
MS m/e: 301 (M+)
Ή NMR (CDCb/TMS), δ (ppm):
2,28 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 6,16 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,27 (b, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,78 (d, 1H) IR(KBr, cm’1): 3270 (NH), 1700. 1660 (C=O)
Získaný 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilid mohl být použit při reakci ve stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 5 nebo v příkladu 9.
Příklad 12 (stupeň 1)
Příprava 3-(4,6-dimethoxypyrimidin_2-yl)-2,7-dimethylindolu
Ve 20 mililitrech toluenu bylo rozpuštěno 0,77 gramu (3,9 milimol) l-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanonu a 0,69 gramu (4,3 milimol) hydrochloridu 2-methylfenylhydrazinu. K roztoku bylo přidáno 0,64 gramu (4,7 milimol) chloridu zinečnatého a směs byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu. Reakční směs byla ponechána zchladnout a za účelem rozpuštění všech podílů k ní byl přidán ethylacetát a voda. Olej ovitá vrstva byla promyta vodou, oddělena a vysušena nad Glauberovou solí. Získaná olejovitá vrstva byla zahuštěna při sníženém tlaku pomocí rotační odparky za vzniku oranžové pevné látky. Tato pevná látka byla překrystalována ze směsi ethylacetát/n-hexan, čímž bylo získáno 0,38 gramu (1,34 milimolu, 34 procent) 3-(4,6dimethoxypyrimidin-2-yl)-2,7-dimethylindolu.
Teplota tání: 145 až 147 °C
MS m/z: 283 (M+) ’H NMR (CDCb/TMS), δ (ppm):
2,47 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,05 (s, 6H), 5,83 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,50 (d, 1H)
IR (cm’1): 3350 (NH)
Získaný 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2,7-dimethylindol mohl být použit při reakci ve stupni 2 způsobu podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 4 nebo v příkladu 8.
-25CZ 304539 B6
Příklad 13 (stupeň 2)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (3,7 milimol) 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methylindolu, 30 mililitry acetonu a 15 mililitry vody. K roztoku byly přidány 3,0 gramy (19 milimol) manganistanu draselného a reakční směs byla míchána 12 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce byla reakční směs analyzována plynovou chromatografií, kterou bylo zjištěno, že množství vzniklého 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu odpovídalo 74 procentům z celkové plochy píků.
Příklad 14 (stupeň 2)
Příprava 2-(4,6-dimethoxyprimidin-2-ylkarbonyl)-6-methylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 283 miligramy (1,0 milimol) 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2,7-dimethylindolu a 15 mililitry acetonu. K roztoku bylo přidáno 790 miligramů (5,0 milimol) manganistanu draselného a 214 miligramů (1,0 milimol) jodistanu sodného a reakční směs byla míchána 12 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce byla směs přefiltrována a filtrát byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla zahuštěna a získaný zbytek byl promyt isopropyletherem, čímž bylo získáno 80 miligramů (0,25 milimol, 25 procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methylacetamlidu.
MS m/e: 315 (M+) ’H NMR (CDCfi/TMS), δ (ppm):
2,47 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,05 (s, 6H), 5,83 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 8,15 (b, 1H), 8,50 (d, 1H)
Získaný 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methylacetanilid mohl být použit při reakci ve stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 5 nebo v příkladu 9.
Příklad 15 (stupeň 2)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu
Reaktor byl naplněn 0,27 gramu (10 milimol) 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methylindolu a 10 mililitry ethylacetátu. Roztokem byl 3 hodiny při teplotě v rozmezí od 0 do 10 °C probubláván ozon. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a zahuštěna. Získaný zbytek byl analyzován plynovou chromatografií, kterou bylo zjištěno, že množství vzniklého 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu odpovídalo 88 procentům z celkové plochy píků.
Příklad 16 (stupeň 2)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2,7-dimethylindolem a ethylacetátem. Roztokem byl 3 hodiny při teplotě v rozmezí od 0 do 10 °C probubláván ozon. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a zahuštěna. Získaný zbytek byl analy-26CZ 304539 B6 zován plynovou chromatografii, kterou bylo zjištěno, že množství vzniklého 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methylacetanilidu odpovídalo 63 procentům z celkové plochy píků.
Příklad 17 (stupeň 2)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-ethylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 0,5 gramu (1,7 milimol) 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-7ethylindolu, 10 mililitry acetonu a 5 mililitry vody. K roztoku byl přidán manganistan draselný a jodistan sodný a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti. Reakční směs byla analyzována plynovou chromatografii, kterou bylo zjištěno, že množství vzniklého 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-ethylacetanilidu odpovídalo 47 procentům z celkové plochy píků.
Příklad 18 (stupeň 3)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-methoxymethylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 1,7 gramu (4,9 milimol) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6metoxymethylacetanilidu a 20 mililitry ethanolu. Obsah reaktoru byl ochlazen na teplotu 5 °C nebo nižší. K roztoku bylo přidáno 0,4 gramu (10,8 milimol) borohydridu sodného, směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny a následně ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po skončení reakce byl k reakční směsi přidán vodný roztok chloridu amonného a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla zahuštěna, čímž bylo získáno 1,32 gramu (3,8 milimol, 78 procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-methoxymethylacetanilidu.
Teplota tání: 79 až 82 °C
MS m/e: 347 (IVT) 'H NMR (CDCb/TMS), δ (ppm):
2,24 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,45 (q, 2H), 4,87 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 7,2 až 7,3 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 9,41 (bs, 1H)
Získaný 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-methoxymethylacetanilid mohl být použit při reakci ve stupni 4 způsobu podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 4 nebo v příkladu 6.
Příklad 19 (kontinuální provedení stupně 2 a stupně 3 v jednom reaktoru)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-ethylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (3,37 milimol) 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-7ethylindolu a 20 mililitry ethylacetátu. Obsah reaktoru byl ochlazen na teplotu 5 °C nebo nižší a poté byl do takto ochlazeného roztoku při teplotě 0 až 10 °C zaváděn 2 hodiny ozon. Po skončení reakce bylo k reakční směsi přidáno 20 mililitrů ethanolu. Dále bylo ke směsi přidáno 0,25 gramu (6,76 milimol) borohydridu sodného a výsledná směs byla 1 hodinu míchána. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a za účelem extrakce k ní byl přidán vodný roztok chloridu amonného a ethylacetát. Organická vrstva byla zahuštěna a získaný koncentrát byl přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (s elucí směsí nhexan/ethylacetát), čímž bylo získáno 0,26 gramu (0,79 milimol, 27,4 procenta) 2-(4,6dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-ethylacetanilidu.
-27CZ 304539 B6
Získaný 2-{4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-ethylacetanilid mohl být použit při reakci ve stupni 4 způsobu podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 6.
Příklad 20 (kontinuální provedení stupně 3 a stupně 4 v jednom reaktoru)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-hydroxymethyl)-6-methoxymethylanilinu
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (2,9milimol) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6methoxymethylacetanilidu, který byl připraven podle příkladu 8, a 20 mililitry ethanolu. Obsah reaktoru byl ochlazen na teplotu 5 °C nebo nižší. K roztoku bylo přidáno 0,5 gramu (13,5 milimol) borohydridu sodného, směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny a následně ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po skončení reakce byl k reakční směsi přidán vodný roztok chloridu amonného a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla zahuštěna. K získanému zbytku bylo přidáno 20 mililitrů vody a 1,5 gramu (26,8 milimolu) hydroxidu draselného a reakční směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 70 °C. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti, bylo k ní přidáno 50 mililitrů ethylacetátu a 50 mililitrů vody. Oddělená organická vrstva byla zahuštěna a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografrí na silikagelu (s elucí směsí n-hexan/ethylacetát), čímž bylo získáno 0,24 gramu (0,79 milimolu, 27,1 procenta) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-methoxymethylanilidu.
'H NMR (CDC13/TMS), 8 (ppm):
3,31 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,51 (dd, 2H), 4,66 (bs, 1H), 5,15 (bs, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,71 (t, 1H), 6,7 až 6,8 (m, 1H), 6,9 až 7,1 (m, 1H), 7,2 až 7,3 (m, 1H)
Příklad 21 (kontinuální provedení stupně 2 a stupně 3 v jednom reaktoru)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-methoxymethylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (3,19 milimolu) 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl7-methoxymethylindolu a 20 mililitry ethylacetátu. Obsah reaktoru byl ochlazen na teplotu 5 °C nebo nižší a poté byl do takto ochlazeného roztoku při teplotě 0 až 10 °C zaváděn 3 hodiny ozon. Po skončení reakce bylo k reakční směsi přidáno 20 mililitrů ethanolu. Dále bylo ke směsi přidáno 0,5 gramu (13,5 milimol) borohydridu sodného a výsledná směs byla 1 hodinu míchána. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a za účelem extrakce k ní byl přidán vodný roztok chloridu amonného a ethylacetát. Organická vrstva byla zahuštěna a získaný koncentrát byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,18 gramu (0,52 milimol, 16,3 procenta) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6methoxymethylacetanilidu.
Získaný 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-methoxymethylacetanilid mohl být použit při reakci ve stupni 4 způsobu podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 6.
Příklad 22 (stupeň 5)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidm-2-ylkarbonyl)anilinu
Reaktor byl naplněn 0,57 gramu (1,9 milimol) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu, 10 mililitry methanolu a 5 mililitry ómolámí kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu. Po skončení reakce byla reakční směs zalkalizována
-28CZ 304539 B6 hydroxidem sodným a následně extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla zahuštěna a získaný zbytek byl analyzován plynovou chromatografií. Tato analýza potvrdila vznik 2-(4,6dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)anilinu. Na základě poměru plochy píků bylo zjištěno, že při reakci bylo dosaženo lOOprocentní konverze.
Příklad 23 (stupeň 5)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methoxymethylanilinu
V reaktoru bylo smícháno 50 mililitrů methanolu a 10 mililitrů koncentrované kyseliny sírové. Ktéto směsi byl přidán 1,0 gram (2,9 milimol) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6methoxymethylacetanilidu a vzniklá směs byla 4 hodiny zahřívána na teplotu varu (tj. na teplotu 65 °C). Poté byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti, bylo k ní přidáno 50 mililitrů vody a byla míchána přes noc při teplotě 20 °C. Po skončení reakce byla reakční směs vylita do vody a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla zahuštěna a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, čímž byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,30 gramu (1 milimol, 34 procent) 2-(4,6dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methoxymethylanilinu.
Příklad 24 (kontinuální provedení stupně 2 a stupně 5 vjednom reaktoru)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)anilinu
Reaktor byl naplněn 0,60 gramu (22 milimol) 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methylindolu a 20 mililitry ethylacetátu. Do vzniklého roztoku byl při teplotě 0 až 10 °C zaváděn 4 hodiny ozon. Chromatografií na tenké vrstvě bylo potvrzeno, že z reakční směsi vymizel 3-(4,6dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methylindol a že reakce byla po uplynutí této doby skončena. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a zahuštěna. K získanému koncentrátu bylo přidáno 20 mililitrů methanolu a 5 mililitrů ómolámí kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti a bylo k ní přidáno 100 mililitrů vody. Směs byla zalkalizována hydroxidem sodným a extrahována ethylacetátem. Oddělená organická vrstva byla zahuštěna a získaný koncentrát byl chromatograficky rozdělen na sloupci silikagelu, čímž bylo získáno 0,26 gramu (10 milimol, 46 procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)anilinu.
MS m/e: 259 (M+) ’H NMR (CDC13/TMS), δ (ppm):
3,99 (s, 6H), 6,18 (s, 1H), 6,42 (b, 2H), 6,5 až 6,6 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,2 až 7,3 (m, 1H), 7,40 (d, 1H)
Příklad 25 (stupeň 1)
Příprava 5-chlor-3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methylindolu
K 80 mililitrům toluenu bylo přidáno 8,0 gramů (40 milimol) l-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)2-propanonu a 7,9 gramu (44 milimol) hydrochloridu 4-chlorfenylhydrazinu. K této směsi bylo přidáno 6,54 gramu (48 milimol) chloridu zinečnatého a vzniklá směs byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána zchladnout, byl k ní přidán ethylacetát a voda, čímž došlo k rozpuštění všech pevných podílů. Organická vrstva byla promyta vodou, oddělena, vysušena nad Glauberovou solí a zahuštěna při sníženém tlaku s použitím rotační odparky, čímž byla získána oranžová pevná látka. Tato pevná látka byla promyta iso-29CZ 304539 B6 propyletherem a bylo získáno 10,2 gramu (33,7 milimol, 84 procent) 5-chlor-3-(4,6-dimethoxyprimidin-2-yl)-2-methylindolu.
Teplota tání: 179 až 181 °C
MS m/e: 303 (M+)
Ή NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,91 (s, 3H), 4,04 (s, 6H), 5,82 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 8,7 (m, 1H)
IR (KBr, cm1): 3510 (NH), 1580.
Příklad 26 (stupeň 2)
Příprava 4-chlor-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu
Reaktor byl naplněn 6,1 gramu (20 milimol) 5-chlor-3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2methylindolu, 200 mililitry acetonu a 100 mililitry vody. K roztoku bylo přidáno 19,0 gramů (120 milimol) manganistanu draselného a 8,6 gramu (40 milimol) jodistanu sodného a reakční směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce byla směs přefiltrována a filtrát byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla zahuštěna a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí n-hexan/ethylacetát (4:1)), ěímž bylo získáno 1,8 gramu (5,4 milimol, 27 procent) 4-chlor-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2ylkarbonyl)acetanilidu.
Teplota tání: 142 až 144 °C
MS m/e: 335 (M+) ’H NMR (CDCI3/TMS), 8 (ppm):
2,27 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 6,20 (s, 1H), 7,56 (q, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,76 (d, 1H)
IR (KBr, cm1): 3320 (NH), 1700, 1660 (C=O)
Příklad 27 (stupeň 3)
Příprava 4-chlor-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (3,0 milimol) 4-chlor-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu a 20 mililitry ethanolu. Obsah reaktoru byl ochlazen na teplotu 5 °C nebo nižší. K roztoku bylo přidáno 0,25 gramu (6,6 milimol) borohydridu sodného, směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny a následně ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po skončení reakce byl k reakční směsi přidán vodný roztok chloridu amonného a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla zahuštěna, a získaný koncentrát byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí n-hexan/ethylacetát) (1:1)), čímž bylo získáno 0,69 gramu (2,00 milimol, 68 procent) 4-chlor-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-methoxyacetanilidu.
Teplota tání: 121 až 123 °C ’H NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,22 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,89 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,89 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (d, lH),9,72(b, 1H)
IR (KBr, cm’1): 3430 (NH), 3300 (OH), 1700, 1600 (C=O)
-30CZ 304539 B6
Příklad 28 (stupeň 1)
Příprava 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-5-methoxy-2-methylindolu
K 80 mililitrům toluenu bylo přidáno 8,0 gramů (40 milimol) l-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)2-propanonu a 7,7 gramu (44 milimol) hydrochloridu 4-methoxyfenylhydrazinu. K této směsi bylo přidáno 6,0 gramů (44 milimol) chloridu zinečnatého a vzniklá směs byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána zchladnout, byl k ní přidán ethylacetát a voda, čímž došlo k rozpuštěné všech pevných podílů. Olejnatá vrstva byla promyta vodou, oddělena a vysušena nad Glauberovou solí. Získaná organická vrstva byla zahuštěna při sníženém tlaku s použitím rotační odparky, čímž bylo získáno 8,0 gramů (26,7 milimol, 67 procent) 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-5-methoxy-2-methylindolu ve formě pevné oranžové látky. Tato pevná látka byla překrystalována z toluenu.
Teplota tání: 182 až 184 °C
MS m/e: 299 (M+) *H NMR (CDC13/TMS), δ (ppm):
2,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,07 (s, 6H), 5,84 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 8,2 (b, 1H), 8,7 (m, 1H)
IR (cm-1): 3340 (NH), 1570
Příklad 29 (stupeň 2)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4-methoxyacetanilidu
Reaktor byl naplněn 6,0 gramy (20 milimol) 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-5-methoxy-2methylindolu, 200 mililitry acetonu a 100 mililitry vody. K roztoku bylo přidáno 19,0 gramů (120 milimol) manganistanu draselného a 8,6 gramu (40 milimol) jodistanu sodného a reakční směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce byla směs přefiltrována a filtrát byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla zahuštěna a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí n-hexan/ethylacetát (4:1)), čímž bylo získáno 0,9 gramu (2,7 milimol, 14 procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4methoxyacetanilidu.
MS m/e: 331 (M+) ’H NMR (CDCfi/TMS), δ (ppm):
2,25 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 6,17 (s, 1H), 7,1 až 7,2 (m, 2H), 8,7 (d, 1H)
IR (cm-1): 3250 (NH), 1690, 1650 (C=O)
Příklad 30 (stupeň 3)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-4-methoxyacetanilidu
Reaktor byl naplněn 0,66 gramu (2,0 milimol) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4methoxyacetanilidu a 10 mililitry ethanolu. Obsah reaktoru byl ochlazen na teplotu 5 °C nebo nižší. K roztoku bylo přidáno 0,17 gramu (4,4 milimol) borohydridu sodného, směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny a následně ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po skončení reakce byl k reakční směsi přidán vodný roztok chloridu amonného a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla zahuštěna, a získaný koncentrát byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí n-hexan/ethylacetát (2:3)), čímž bylo
-31 CZ 304539 B6 získáno 0,55 gramu (1,6 milimol, 82 procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)4-methoxyacetanilidu.
Teplota tání: 122 až 125 °C 1H NMR (CDCŘ/TMS), 8 (ppm):
(d, 1H), 7,69 (q, 1H), 9,49 (b, 1H)
IR (cm’1): 3470 (NH), 3250 (OH), 1670, 1600 (C=O)
Příklad 31 (stupeň 6)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2_ylhydroxymethyl)-6-methoxymethylanilinu
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (0,0033 mol) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6methoxymethylanilinu a 50 mililitry ethanolu. K roztoku bylo přidáno, za současného chlazení ledem (tj. při teplotě 10 °C nebo nižší), 0,125 gramu (0,0033 mol) borohydridu sodného. Směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Po skončení reakce byl k reakční směsi přidán vodný roztok chloridu amonného, čímž došlo k okyselení reakční směsi a tato směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla postupně promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Poté byla organická vrstva vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna, čímž bylo získáno 0,91 gramu (0,0030 mol, 90 procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2ylhydroxymethyl)-6-methoxymethylanilinu. Takto získaný 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2ylhydroxymethyl)-6-methoxymethylanilin byl podroben instrumentální analýze a získaná data souhlasila s daty pro sloučeniny získané ve výše uvedených příkladech.
S využitím předmětného vynálezu je možné připravit deriváty 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu, které jsou důležitými meziprodukty pro přípravu sulfonanilidových sloučenin vykazujících vynikající herbicidní účinek. Dále tento vynález popisuje průmyslový způsob výroby substituovaných anilinů s využitím acetanilidových derivátů jakožto meziproduktů.
Claims (11)
1. Způsob výroby substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce 6
Rp
R3
X (6), kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxy-32CZ 304539 B6 karbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce 3 (3) kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6, při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce 4 ?2
X- «3 (4) kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6; a
Ac je acetylová skupina, a podrobení uvedené sloučeniny redukci a deacetylaci.
2. Způsob výroby podle nároku 1 substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce 6
-33CZ 304539 B6 ?2
X-
Rs (6).
kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce 3 (3) kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6, při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce 4 kde (4)
-34CZ 304539 B6
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6; a
Ac je acetylová skupina, redukci této sloučeniny za vzniku derivátu 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce 5 (5) kde
Ri, R2, R3, X, Y a Ac mají stejný význam jako v obecném vzorci 6, respektive 4, a následnou deacetylaci této sloučeniny.
3. Způsob podle nároku 1 výroby substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce 6 kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce 3
-35CZ 304539 B6 kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6, při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce 4 kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorce 6; a
Ac je acetylová skupina, redukci této sloučeniny, aniž by tato byla předem izolována, za vzniku derivátu 2-(pyrimidin-2ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce 5 kde
Ri, R2, R3, X, Y a Ac mají stejný význam jako v obecném vzorci 6, respektive 4, a následnou deacetylaci této sloučeniny.
-36CZ 304539 B6
4. Způsob výroby podle nároku 1 substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce 6 kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce 3 kde
Ri, R2, Rj,XaY mají stejný význam jako v obecném vzorci 6, při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce 4
-37CZ 304539 B6 kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6; a Ac je acetylová skupina, deacetylaci této sloučeniny za vzniku aminoderivátu obecného vzorce 7 kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 6, a následnou redukci této sloučeniny.
5. Způsob výroby substituovaného derivátu anilinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že uvedená redukce se provádí borohydridem sodným.
6. Způsob výroby substituovaného derivátu anilinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že substituovaný derivát indolu obecného vzorce 3 kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, se vyrábí reakcí derivátu (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce 1
-38CZ 304539 B6 kde
Ri, R2 a R3 mají stejný význam jako v obecném vzorci 3, s derivátem hydrazinu obecného vzorce 2 kde
X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci 3, přičemž uvedená reakce probíhá v přítomnosti kyseliny.
7. 2-Methoxymethylfenylhydrazin vzorce
CH2OCH3
J^nhnh2
8. l-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanon vzorce
9. Substituovaný derivát indolu obecného vzorce 3
-39CZ 304539 B6 kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, C]—Cd alkoxylovou skupinu, Ci-Cé alkoxy-(Ci-C6)alkylovou skupinu, Ci-Cň haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, Ci-C6 alkoxykarbonylovou skupinu, Cj-Cé alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenoxyskupinu, naftoxyskupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, Ci-C6 alkylovou skupinu, Ci-C6 alkoxylovou skupinu, Ci-C6 alkoxy-(Ci-C6)alkylovou skupinu, Ci-C6 haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, Ci-Cé alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu.
10. Substituovaný acetanilidový derivát obecného vzorce 4 kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující Ci-Cé alkylovou skupinu, Ci-Cď alkoxylovou skupinu, Ci-C6 alkoxy-(Ci-C6)alkylovou skupinu, Ci-C6 haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, Ci-C6 alkoxykarbonylovou skupinu, Ci-C6 alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenoxyskupinu, naftoxyskupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, Ci-Cď alkylovou skupinu, Ci-C6 alkoxylovou skupinu, Ci-C6 alkoxy-(Ci-C6)alkylovou skupinu, Ci-C6 haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, Ci-C6 alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, s tou podmínkou, že pokud všechny skupiny Rb R2 a R3 představují atomy vodíku a Y je atom vodíku, pak X nepředstavuje atom chloru; a Ac je acetylová skupina.
11. Derivát 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce 5 kde
-40CZ 304539 B6
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, Ci-C6 alkoxylovou skupinu, Ci-C6 alkoxy-(Ci-C6)alkylovou skupinu, Ci-C6 haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, Ci-C6 alkoxykarbonylovou skupinu, Ci-C6 alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, fenylethylo5 vou skupinu, fenoxyskupinu, naftoxyskupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, Ci-Cé alkylovou skupinu, Ci-C6 alkoxylovou skupinu, Ci-C6 alkoxy-(Ci-C6)alkylovou skupinu, Ci-C6 haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, C]-C6 alkoxykarbonylovou skupinu a atom halo10 genu, s tou podmínkou, že pokud všechny skupiny Rb R2 a R3 představují atomy vodíku a Y je atom vodíku, pak X nepředstavuje atom chloru;
Ac je acetylová skupina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000316345 | 2000-10-17 | ||
| JP2001034216 | 2001-02-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031021A3 CZ20031021A3 (cs) | 2003-08-13 |
| CZ304539B6 true CZ304539B6 (cs) | 2014-06-25 |
Family
ID=26602218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-1021A CZ304539B6 (cs) | 2000-10-17 | 2001-10-15 | Způsob výroby substituovaného derivátu anilinu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7271263B2 (cs) |
| EP (2) | EP1334968B1 (cs) |
| JP (1) | JP4189217B2 (cs) |
| KR (1) | KR100720220B1 (cs) |
| CN (5) | CN100439326C (cs) |
| AT (2) | ATE540934T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001295934B2 (cs) |
| BR (1) | BR0114647B1 (cs) |
| CA (1) | CA2425531C (cs) |
| CZ (1) | CZ304539B6 (cs) |
| DE (1) | DE60143102D1 (cs) |
| ES (1) | ES2379459T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303102A3 (cs) |
| IL (2) | IL155486A (cs) |
| MX (2) | MX2008009729A (cs) |
| NO (2) | NO324704B1 (cs) |
| PL (1) | PL209226B1 (cs) |
| RU (1) | RU2292338C2 (cs) |
| TW (1) | TWI302910B (cs) |
| UA (1) | UA76127C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002032882A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100439326C (zh) * | 2000-10-17 | 2008-12-03 | 庵原化学工业株式会社 | 取代的苯胺化合物的制备方法 |
| JP4615881B2 (ja) * | 2004-03-15 | 2011-01-19 | イハラケミカル工業株式会社 | アニリン化合物の製造方法 |
| JP4545487B2 (ja) * | 2004-05-28 | 2010-09-15 | イハラケミカル工業株式会社 | アニリド化合物の製造方法 |
| JP2006124347A (ja) * | 2004-10-29 | 2006-05-18 | Bayer Cropscience Ag | フェニル２−ピリミジニルケトン類の新規製造方法及びその新規中間体 |
| EP1917250B1 (en) * | 2005-06-27 | 2010-07-21 | Amgen, Inc | Anti-inflammatory aryl nitrile compounds |
| AT502538B1 (de) * | 2005-09-30 | 2007-08-15 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von n-substituierten aminoacetophenonen und folgeprodukten |
| US8034081B2 (en) | 2007-02-06 | 2011-10-11 | CollabComl, LLC | Interspinous dynamic stabilization implant and method of implanting |
| CN110759893B (zh) * | 2018-07-26 | 2022-10-28 | 南开大学 | Hyrtinadine生物碱衍生物及其制备和在抗植物病毒和病菌中的应用 |
| CN111004185A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-04-14 | 安徽省化工研究院 | 苯胺类化合物及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1160562A (ja) * | 1997-06-11 | 1999-03-02 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | スルホンアニリド誘導体及び除草剤 |
| EP1101769A2 (en) * | 1999-11-18 | 2001-05-23 | Pfizer Products Inc. | Nitrogen Containing Erythromycin Derivatives |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2406799A1 (de) * | 1974-02-11 | 1975-08-21 | Schering Ag | Neue indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4225711A (en) * | 1978-10-02 | 1980-09-30 | Schering Corporation | Substituted 2-[(methylsulfinyl)acetyl]-3-heterocyclicindoles and their use as immunosuppressants |
| DE3379544D1 (en) * | 1982-06-08 | 1989-05-11 | Ciba Geigy Ag | 2-phenyl-2-naphthyl and 2-heterocyclic pyrimidines as antidotes for protecting cultured plants before phytotoxic damages caused by herbicides |
| JPH0748359A (ja) | 1992-10-16 | 1995-02-21 | Nippon Soda Co Ltd | 縮合ピリミジン誘導体、除草剤および農園芸用殺菌剤 |
| DE19521355A1 (de) | 1995-06-12 | 1996-12-19 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
| JP3697075B2 (ja) * | 1998-08-21 | 2005-09-21 | クミアイ化学工業株式会社 | トリフルオロメタンスルホニルアニリド誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする除草剤 |
| JP3632947B2 (ja) * | 1998-07-29 | 2005-03-30 | クミアイ化学工業株式会社 | ジフルオロメタンスルホニルアニリド誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする除草剤 |
| CN1138763C (zh) * | 1998-07-29 | 2004-02-18 | 伊哈拉化学工业株式会社 | 二或三氟甲磺酰苯胺衍生物、其制备方法和包含所述衍生物作为活性成分的除草剂 |
| CN100439326C (zh) * | 2000-10-17 | 2008-12-03 | 庵原化学工业株式会社 | 取代的苯胺化合物的制备方法 |
| DE60225578T2 (de) * | 2001-10-15 | 2009-05-14 | Lonza Ltd. | Verfahren zur Herstellung von 1-(Pyrimidin-2-yl)propan-2-onen |
| RU2326872C2 (ru) * | 2001-10-17 | 2008-06-20 | Лонца Лтд. | (пиримидин-2-ил) метилкетоны и способ их получения |
-
2001
- 2001-10-15 CN CNB2006100999073A patent/CN100439326C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 DE DE60143102T patent/DE60143102D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 CN CNB018188575A patent/CN1223587C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 ES ES01976689T patent/ES2379459T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 BR BRPI0114647-5A patent/BR0114647B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 PL PL362050A patent/PL209226B1/pl unknown
- 2001-10-15 CN CNB2006100999054A patent/CN100503579C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 CN CNB2005100517019A patent/CN1288146C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 AT AT01976689T patent/ATE540934T1/de active
- 2001-10-15 US US10/398,025 patent/US7271263B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 MX MX2008009729A patent/MX2008009729A/es active IP Right Grant
- 2001-10-15 AU AU2001295934A patent/AU2001295934B2/en not_active Ceased
- 2001-10-15 UA UA2003054401A patent/UA76127C2/uk unknown
- 2001-10-15 AT AT08017752T patent/ATE481380T1/de active
- 2001-10-15 AU AU9593401A patent/AU9593401A/xx active Pending
- 2001-10-15 CA CA2425531A patent/CA2425531C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 EP EP01976689A patent/EP1334968B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 JP JP2002536265A patent/JP4189217B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 MX MXPA03003275A patent/MXPA03003275A/es active IP Right Grant
- 2001-10-15 HU HU0303102A patent/HUP0303102A3/hu unknown
- 2001-10-15 CN CN2006100999069A patent/CN1935793B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 RU RU2003114411/04A patent/RU2292338C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 IL IL155486A patent/IL155486A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 WO PCT/JP2001/009040 patent/WO2002032882A1/ja active Application Filing
- 2001-10-15 EP EP08017752A patent/EP2025665B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 KR KR1020037005218A patent/KR100720220B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 CZ CZ2003-1021A patent/CZ304539B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 TW TW090125569A patent/TWI302910B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-11 NO NO20031683A patent/NO324704B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-31 US US11/442,970 patent/US7521555B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-04-30 US US11/790,940 patent/US7820861B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-30 US US11/790,939 patent/US7531654B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-30 US US11/790,941 patent/US7504503B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-15 NO NO20074193A patent/NO20074193L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-07-15 IL IL192827A patent/IL192827A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1160562A (ja) * | 1997-06-11 | 1999-03-02 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | スルホンアニリド誘導体及び除草剤 |
| EP1101769A2 (en) * | 1999-11-18 | 2001-05-23 | Pfizer Products Inc. | Nitrogen Containing Erythromycin Derivatives |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GILES A. ARCHER ET AL.:"QUINAZOLINES AND 1,4-BENZODIAZEPINES 82. 5-PYRIMIDYL- AND 5-PYRAZINYLBENZODIAZEPINES" Journal of Medicinal Chemistry , vol. 20, no. 10, 1977, str. 1312-1317 * |
| STERNBACH L H. ET AL: "Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. III. Substituted 2-amino- 5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine 4-oxides" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 26, no. 11, 1961, str. 4488-4497 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7504503B2 (en) | Process for producing substituted aniline compound | |
| EP4317137A1 (en) | Method for preparing azoxystrobin and intermediate thereof | |
| EP3604288B1 (en) | Regioselective one-step process for synthesizing 2-hydroxyquinoxaline | |
| US20040199002A1 (en) | Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor | |
| EP2980079A1 (en) | Method of manufacturing pyridazinone compound | |
| AU2006203037B2 (en) | Process for production of substituted aniline compound | |
| HU213528B (en) | Process for producing 1-propargyl-imidazolidine-2,4-dione | |
| JPH07179433A (ja) | フェノキシメチルピリミジン誘導体の製造方法 | |
| JP2002030063A (ja) | スルファメート化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141015 |