NO324704B1 - Fremgangsmate for fremstilling av substituerte anilinforbindelser, substituert indolforbindelse, substituert acetanilidforbindelse samt 2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelse - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av substituerte anilinforbindelser, substituert indolforbindelse, substituert acetanilidforbindelse samt 2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelse Download PDF

Info

Publication number
NO324704B1
NO324704B1 NO20031683A NO20031683A NO324704B1 NO 324704 B1 NO324704 B1 NO 324704B1 NO 20031683 A NO20031683 A NO 20031683A NO 20031683 A NO20031683 A NO 20031683A NO 324704 B1 NO324704 B1 NO 324704B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
general formula
compound
alkoxy
aryl
Prior art date
Application number
NO20031683A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031683L (no
NO20031683D0 (no
Inventor
Hidetaka Hiyoshi
Mahito Ogawa
Original Assignee
Ihara Chemical Ind Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ihara Chemical Ind Co filed Critical Ihara Chemical Ind Co
Publication of NO20031683D0 publication Critical patent/NO20031683D0/no
Publication of NO20031683L publication Critical patent/NO20031683L/no
Publication of NO324704B1 publication Critical patent/NO324704B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/22—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av substituerte anilinforbindelser som kan være brukbare mellomprodukter ved fremstilling av, for eksempel landbrukskjemikalier og -medisiner. Oppfinnelsen vedrører videre substituerte forbindelser, nærmere bestemt substituert indolforbindelse, substituert acetanilidforbindelse samt 2-(pyrimidin-2-hylhydroksymetyl)acetanilidforbindelse.
Kjent teknikk
Det er allerede kjent at noen sulfonanilidderivater med 4,6-dimetoksypyrimidin har en høy herbicidaktivitet (se for eksempel JP-A-11-60562 og WO 00/06553). Det er også kjent at substituerte anilinforbindelser er brukbare som viktige mellomprodukter ved fremstilling derav. I mellomtiden er fremgangsmåter for fremstilling av substituerte anilinforbindelser som er viktige mellomprodukter for sulfonanilidderivater med høy herbicidaktivitet, beskrevet (se for eksempel JP-A-7-48359 og WO 96/31799). Disse prosesser benytter alle en reaksjon som er ugunstig når det gjelder industriell anvendelse og derfor har det vært ønskelig å utvikle en fremgangsmåte som kan produ-sere et ønsket, substituert anilin som er fordelaktig i industrien.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Ved foreliggende oppfinnelse er det gjennomført en undersøkelse for å løse problemet ovenfor. Som et resultat ble det funnet at en ønsket, substituert anilinforbindelse kan fremstilles ved for eksempel å omsette en (pyrimidin-2-yl)-2-propanonforbindelse med en hydrazinforbindelse i nærvær av en syre for å gi en substituerte indolforbindelse, å oksydere den substituerte indolforbindelse for å forårsake ringåpning av indolringen for å oppnå en acetanilidforbindelse, og så å underkaste denne reduksjon, fortrinnsvis med natriumborhydrid, eller deacetylering av amiddelen, hvorved problemet ovenfor kan løses. Dette har ført til foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen skal beskrives i detalj nedenfor.
Her er problemet ovenfor løst ved å tilveiebringe hovedsakelig de følgende oppfinnelsesgjenstandene [1] til [8].
[1] En fremgangsmåte for fremstilling av en substituert anilinforbindelse representert ved den følgende generelle formel (6):
der
Ri, R2 og R3 hver uavhengig er en Ci-C6-alkyl-, en Ci-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl-, en Ci-C6-alkoksykarbonyl-, en Ci-C6-alkylkarboksamid-, en nitro-, en aryl-, en aryl-Ci-C6-alkyl- eller en aryloksygruppe, et halogen- eller et hydrogenatom;
hvor aryl betyr en fenyl- eller naftylgruppe, og
X og Y hver uavhengig er et hydrogen- eller halogenatom, en Ci-C6-alkyl-, en C1-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-C]-C6-alkyl-, en karboksyl- eller en C1 -C6-alkoksykarbonylgruppe,
er kjennetegnet ved oksydasjon av en substituert indolforbindelse med den følgende generelle formel (3):
der
Ri, R2, R3 X og Y har den samme betydning som ovenfor, for ringåpning av indolforbindelsen for å gi en acetanilidforbindelse representert ved den generelle formel (4):
der
Ri, R2 og R3, X og Y har den samme betydning som ovenfor og
Ac er en acetylgruppe, og
så å underkaste denne forbindelse reduksjon og deacetylering.
[2] En fremgangsmåte for fremstilling av en substituert anilinforbindelse representert ved den generelle formel (6):
der
Ri, R2 og R3 hver uavhengig er en Ci-C6-alkyl-, en Ci-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-C]-C6-alkyl-, en karboksyl-, en Ci-C6-alkoksykarbonyl-, en Ci-C6-alkylkarboksamid-, en nitro-, en aryl-, en aryl-Ci-C6-alkyl- eller en aryloksygruppe, et halogen- eller et hydrogenatom;
hvor aryl betyr en fenyl- eller naftylgruppe, og
X og Y hver uavhengig er et hydrogen- eller halogenatom, en Ci-C6-alkyl-, en C1-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl- eller en C1 -C6-alkoksykarbonylgruppe,
er kjennetegnet ved oksydasjon av en substituert indolforbindelse representert ved den følgende generelle formel (3):
der
Ri, R2, R3, X og Y har den samme betydning som ovenfor,
for å gi ringåpning av indolringen for å gi en acetanilidforbindelse representert ved den generelle formel (4):
der
Ri, R2, R3, X og Y har den samme betydning som ovenfor og
Ac er en acetylgruppe,
reduksjon av forbindelsen for å gi en 2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelse representert ved den generelle formel (5):
der
Ri, R2, X, Y og Ac har den samme betydning som ovenfor, og suksessivt å gjennomføre deacetylering.
[3] En fremgangsmåte for fremstilling av en substituert anilinforbindelse representert ved den følgende formel (6):
der
Ri, R2 og R3 hver uavhengig er en Ci-C6-alkyl-, en Ci-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl-, en Ci-C6-alkoksykarbonyl-, en Ci-C6-alkylkarboksamid-, en nitro-, en aryl-, en aryl-Ci-C6-alkyl- eller en aryloksygruppe, et halogen- eller et hydrogenatom;
hvor aryl betyr en fenyl- eller naftylgruppe, og
X og Y hver uavhengig er et hydrogen- eller halogenatom, en Ci-C6-alkyl-, en C1-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-Cé-alkyl-, en karboksyl- eller en C1 -C6-alkoksykarbonylgruppe,
er kjennetegnet ved oksydasjon av en substituert indolforbindelse med den generelle formel (3):
der
Ri, R2, R3, X og Y har den samme betydning som ovenfor, for å gi ringåpning av indolringen for å gi en acetanilidforbindelse representert ved den generelle formel (4):
der
Ri, R2, R3, X og Y har den samme betydning som ovenfor og
Ac er en acetylgruppe,
reduksjon av denne forbindelse uten isolasjon for å gi en 2-(pyrimidin-2-ylhydroksy-metyl)acetanilidforbindelse representert ved den generelle formel (5):
der
Ri, R2, X, Y og Ac har den samme betydning som ovenfor, og suksessivt å gjennomføre deacetylering.
[4] En fremgangsmåte for fremstilling av en substituert anilinforbindelse representert ved den generelle formel (6):
der
Ri, R2 og R3 hver uavhengig er en Ci-C6-alkyl-, en Ci-C6-alkoksy-, en Q-Ce-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl-, en Ci-C6-alkoksykarbonyl-, en Ci-C6-alkylkarboksamid-, en nitro-, en aryl-, en aryl-Ci-C6-alkyl- eller en aryloksygruppe, et halogen- eller et hydrogenatom;
hvor aryl betyr en fenyl- eller naftylgruppe, og
X og Y hver uavhengig er et hydrogen- eller halogenatom, en Ci-C6-alkyl-, en C1-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl- eller en C1 -C6-alkoksykarbonylgruppe,
som er kjennetegnet ved oksydasjon av en substituert indolforbindelse representert ved den følgende generelle formel (3):
der
Ri, R2, R3, X og Y har den samme betydning som ovenfor, for å gi ringåpning av indolringen for å gi en acetanilidforbindelse representert ved den generelle formel (4):
der
Ri, R2, R3, X og Y har den samme betydning som ovenfor og
Ac er en acetylgruppe,
deacetylering av denne forbindelse for å gi en aminoforbindelse representert ved den generelle formel (7):
der
Ri, R2, R3, X og Y har den samme betydning som ovenfor, og suksessivt å gjennomføre reduksjon.
[5] En fremgangsmåte for fremstilling av en substituert anilinforbindelse ifølge et hvilket som helst av punktene 1 til 4, kjennetegnet ved at reduksjonen gjennomføres med natriumborhydrid.
[6] En substitutert indolforbindelse, kjennetegnet ved formelen (3):
der
Ri, R2 og R3 hver uavhengig er en Ci-C6-alkyl-, en Ci-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl-, en Ci-C6-alkoksykarbonyl-, en Ci-C6-alkylkarboksamid-, en nitro-, en aryl-, en aryl-Ci-C6-alkyl- eller en aryloksygruppe, et halogen- eller et hydrogenatom;
hvor aryl betyr en fenyl- eller naftylgruppe; og
X og Y hver uavhengig er et hydrogen- eller halogenatom, en Ci-C6-alkyl-, en C1-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl- eller en Ci -C6-alkoksykarbonylgruppe.
[7] En substituert acetanilidforbindelse, kjennetegnet ved den generelle formel (4):
der
Ri, R2 og R3 hver uavhengig er en Ci-C6-alkyl-, en Ci-C6-alkoksy-, en C1-C6- alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl-, en Ci-C6-alkoksykarbonyl-, en Ci-C6-alkylkarboksamid-, en nitro-, en aryl-, en aryl-Ci-C6-alkyl- eller en aryloksygruppe, et halogen- eller hydrogenatom;
hvor aryl betyr en fenyl- eller naftylgruppe;
X og Y hver uavhengig er et hydrogen- eller halogenatom, en Ci-C6-alkyl-, en C1-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-C]-C6-alkyl-, en karboksyl- eller en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe, og
Ac er en acetylgruppe;
under den forutsetning at dersom Ri, R2 og R3 alle er hydrogenatomer, så er X ikke et kloratom.
[8] En 2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelse representert ved den generelle formel (5):
der
Ri, R2 og R3 hver uavhengig er en Ci-C6-alkyl-, en Ci-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-Cé-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl-, en Ci-C6-alkoksykarbonyl-, en Ci-C6-alkylkarboksamid-, en nitro-, en aryl-, en aryl-Ci-C6-alkyl- eller en aryloksygruppe, et halogen- eller hydrogenatom;
hvor aryl betyr en fenyl- eller naftylgruppe;
X og Y hver uavhengig er et hydrogen- eller halogenatom, en Ci-C6-alkyl-, en C1-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl- eller en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe, og
Ac er en acetylgruppe.
Oppfinnelsen skal beskrives i større detalj nedenfor.
Oppfinnelsens prosess som beskrevet under [1] (heretter har "fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen" den samme betydning hvis ikke annet er sagt) benytter en substituert indolforbindelse representert ved den generelle formel (3) som utgangsmateriale. Denne substituerte indolforbindelse som representert ved den generelle formel (3) kan fremstilles ved, i nærvær av en syre, å omsette en (pyrimidin-2-yl)-2-propanonforbindelsen med den generelle formel (1) med en hydrazinforbindelse med den generelle formel (2). Således skal først et trinn, trinn 1, for fremstilling av den substituerte indolforbindelse med den generelle formel (3), beskrives.
Først beskrives (pyrimidin-2-yl)-2-propanonforbindelsen som representert ved den generelle formel (1) og hydrazinforbindelsen representert ved den generelle formel (2), begge benyttet som utgangsstoffer.
I (pyrimidin-2-yl)-2-propanonforbindelsen med den generelle formel (1) kan Ri, R2 og R3 alle uavhengig være en 1 til 6 karbonatom (heretter forkortes karbonatomene, når de for eksempel er 1 til 6 karbonatomer, som Q-e) rett eller forgrenet Ci-6-alkylgruppe som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl eller lignende; en rett eller forgrenet Ci-6-alkoksygruppe som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy og lignende; en rett eller forgrenet Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe som metoksymetyl, metoksyetyl, etoksyetyl eller lignende; en karboksylgruppe; en rett eller forgrenet Ci.6-alkoksykarbonylgruppe som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller lignende; en rett eller forgrenet Ci-6-alkylkarboksamidgruppe som metylkarboksamid, etylkarboksamid eller lignende; en nitrogruppe; en arylgruppe som fenyl eller lignende; en rett eller forgrenet aryl-Ci.6-alkylgruppe som fenylmetyl, fenyletyl eller lignende; en aryloksygruppe som fenoksy, naftoksy eller lignende; et halogenatom som brom, klor, fluor eller iod; eller et hydrogenatom.
Derfor kan som (pyrimidin-2-yl)-2-propanonforbindelser med den generelle formel (1) som kan benyttes i trinn 1, for eksempel spesifikt nevnes l-(pyrimidin-2-yl)-2-propanon, 1 -(4,6-dimetylpyrimidin-2-yl)-2-propanon, 1 -(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-propanon, 1 -(4,6-dimetoksy-5-metylpyrimidin-2-yl)-2-propanon, 1 -(4,6-dimetoksy-5-etylpyrimidin-2-yl)-2-propanon, l-(4,6-dimetoksy-5-nitropyrimidin-2-yl)-2-propanon, 1 -(4,6-diklorpyrimidin-2-yl)-2-propanon, 1 -(4,6-dimetoksy-5-etoksykarbonylpyrimidin-2-yl)-2-propanon og l-(4,6-dietoksypyrimidin-2-yl)-2-propanon. (Pyrimidin-2-yl)-2-propanforbindelsen som representert ved den generelle formel (1) har tautomerer og en hvilken som helst av tautomerene kan benyttes ifølge foreliggende prosess. Imidlertid er i den herværende beskrivelse strukturen for forbindelsen uttrykt som et 2-propanonderivat slik det sees i den generelle formel (1) og benevnelsen av forbindelsen foretas som et 2-propanonderivat som angitt ovenfor.
Disse (pyrimidin-2-yl)-2-propanonforbindelser med den generelle formel (1) er kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles fra utgangsstoffer 2-fenylsulfonyl-4,6-dimetylpyrimidin eller lignende i henhold til for eksempel den prosess som er beskrevet i "Chemical & Pharmaceutical Bulletin", side 152 (1982). (pyrimidin-2-yl)-2-propanonforbindelsen med den generelle formel (1) inkluderer nye forbindelser, for eksempel l-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-propanon og denne forbindelse er et utgangsmateriale som er brukbart ved fremstilling av de substituerte anilinforbindelser som representeres ved den generelle formel (6).
Videre i formel (2) kan X og Y hver avhengig være en rett eller forgrenet Ci-6-alkylgruppe som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl eller lignende; en rett eller forgrenet Ci-6-alkoksygruppe som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy eller lignende; en rett eller forgrenet Ci.6-alkoksy-Ci-6-alkyl-gruppe som metoksymetyl, metoksyetyl, etoksyetyl eller lignende; en rett eller forgrenet Ci-6-haloalkylgruppe som fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl eller lignende; en karboksylgruppe; en rett eller forgrenet Ci-6-alkoksykarbonylgruppe som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller lignende; et halogenatom som brom, klor, fluor, iod eller lignende; eller et hydrogenatom.
Som eksempler på hydrazinforbindelser som representeres med den generelle formel (2) som kan benyttes i trinn 1, kan således spesifikt nevnes fenylhydrazin, 2-metylfenylhydrazin, 4-metylfenylhydrazin, 2,4-dimetylfenylhydrazin, 2-etylfenylhydrazin, 4-etylfenylhydrazin, 4-isopropylfenylhydrazin, 2-metoksyfenylhydrazin, 4-metoksyfenylhydrazin, 2-metoksymetylfenylhydrazin, 4-metoksymetylfenylhydrazin, 4-trifluormetyl-fenylhydrazin, 2-hydrazinobenzosyre, 4-metoksykarbonylfenylhydrazin og 2-klorfenyl-hydrazin.
Hydrazinforbindelsen med den generelle formel (2) kan være en hvilken som helst av en fri- eller en saltform, for eksempel et hydroklorid eller et sulfat.
Hydrazinforbindelsen med den generelle formel (2) er en kjent forbindelse eller en forbindelse som kan fremstilles fra et tilsvarende utgangsanilin i henhold til for eksempel den prosess som er beskrevet i "Journal of Organic Chemistry", side 2849 (1972). Blant de forskjellige hydrazinforbindelser som representeres ved den generelle formel (2) er 2-metoksymetylfenylhydrazin en ny forbindelse.
I trinn 1 kan, for fremstilling av en substituert indolforbindelse med den generelle formel (3), molforholdet mellom hydrazinforbindelsen med formel (2) og (pyrimidin-2-yl)-2-propanforbindelsen med den generelle formel (1), være et hvilket som helst som tillater reaksjon mellom de to forbindelser. Imidlertid benyttes (pyrimidin-2-yl)-2-propanforbindelsen med den generelle formel (1) generelt i en mengde på for eksempel vanligvis 0,5 til 3 mol, og fortrinnsvis 1 til 2 mol pr. mol hydrazinforbindelse med den generelle formel (2).
Trinn 1 for fremstilling av den substituerte indolforbindelse med den generelle formel (3) gjennomføres ved bruk av en syre. Den brukbare syre kan eksemplifiseres ved mineralsyrer som salt- eller svovelsyre og lignende; eddiksyrer som eddiksyre, trifluoreddiksyre og lignende; Lewis-syrer som sinkklorid, bortrifluorid og lignende; sulfonsyrer som p-toluensulfonsyre og lignende; fosforsyrer som polyfosforsyre og lignende; fosforsyrehalogenider som fosfortriklorid og lignende; og sur ionebytteharpikser som Amberlist og lignende. Anvendelsen av Lewis-syre som sinkklorid, bortrifluorid og lignende er foretrukket. Mengden syre som benyttes i dette trinn kan være en hvilken som helst mengde så lenge den ikke dekomponerer det dannede, substituerte indol med den generelle formel (3); imidlertid kan den være 0,001 til 10 mol, fortrinnsvis 0,1 til 2 mol pr. mol hydrazinforbindelse med den generelle formel (2).
Trinn 1 for fremstilling av den substituerte indolforbindelse med den generelle formel (3) kan tillates å skje tilstrekkelig jevnt i en oppløsningsmiddelfri tilstand, men kan også gjennomføres i et oppløsningsmiddel. Det benyttede oppløsningsmiddel i denne reaksjon kan være et hvilket som helst oppløsningsmiddel så lenge det forlenger reaksjonen. For eksempel kan nevnes aromatiske hydrokarboner som toluen, xylen, klorbenzen eller lignende; halogenerte, alifatiske hydrokarboner som diklormetan, kloroform og lignende; eddiksyreestere som metyl-, etyl- eller butylacetat og lignende; aprotiske, polare oppløsningsmidler som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, tetrametylurea, heksmetylfosforsyretriamid (HMPA) og lignende; etertype-oppløsnings-midler som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; og alifatiske hydrokarboner som pentan, n-heksan og lignende. Aromatiske hydrokarboner som toluen og lignende er foretrukket. Disse oppløsningsmidler kan benyttes enkeltvis eller som et blandet oppløsningsmiddel i et hvilket som helst blandeforhold. Mengden oppløsningsmiddel kan være en hvilken som helst så lenge det gis en tilstrekkelig omrøring av reaksjonssystemet, men vil vanligvis være 0,5 til 20 liter, fortrinnsvis 1 til 10 liter pr. mol hydrazinforbindelse med den generelle formel (5).
Reaksjonstemperaturen som benyttes i trinn 1 for å fremstille de substituerte indolforbindelser med den generelle formel (3) er for eksempel 0°C til det benyttede oppløs-ningsmiddels tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis 0°C til 120°C.
Det er ingen spesielle begrensninger hva angår reaksjonstiden i trinn 1 for å fremstille den substituerte indolforbindelse med formel (3), men reaksjonstiden er fortrinnsvis 0,5 til 12 timer.
Den substituerte indolforbindelse med formel (3) og som kan fremstilles i trinn 1, er en ny forbindelse og er brukbar som mellomprodukt for sulfonanilidderivater som er kjente for å ha herbicidaktivitet.
Foreliggende oppfinnelse omfatter et trinn (trinn 2) for oksydasjon av indolringen av den ovenfor oppnådde, substituerte indolforbindelse med den generelle formel (3) for å gi ringåpning og derved å gi et substituert acetanilid med den generelle formel (4), og trinn for suksessivt å underkaste acetanilidforbindelsen med formel (4) en reduksjon og deacetylering for å gi et sluttprodukt, det vil si en substituert anilinforbindelse med den generelle formel (6). Reduksjonen eller deacetyleringen kan gjennomføres først. Derfor skal i rekkefølge de følgende trinn beskrives: Et trinn (trinn 3) for omsetning av acetanilidforbindelsen med formel (4) med fortrinnsvis natriumborhydrid for å gi en 2-(pyri-midin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelse med den generelle formel (5), og et trinn (trinn 4) for deacetylering av amiddelen av 2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelsen med den generelle formel (5), oppnådd i trinn 3, for å gi et sluttprodukt, det vil si en substituert anilinforbindelse med den generelle formel (6).
Trinn 2 er et trinn for oksydasjon av den substituerte indolforbindelse med formel (3), oppnådd i trinn 1, for å gi ringåpning av indolringen for å gi en substituert acetanilidforbindelse med den generelle formel (4). I den generelle formel (3) har Ri, R2, R3, X og Y den samme definisjon som ovenfor.
Oksydasjonsmidlet som benyttes i trinn 2 kan eksemplifiseres ved ozon; uorganiske peroksyder som hydrogenperoksyd og lignende; organiske peroksyder som pereddik-syre, perbenzosyre, m-klorperbenzosyre og lignende; metalloksyder som kaliumpermanganat, natriumperiodat, natriumwolframat, ammoniummolybdat og lignende; og luft. Ozon er foretrukket. Disse oksydasjonsmidler kan sørge for en tilstrekkelig reaksjon selv når de benyttes alene, men de kan også benyttes i et hvilket som helst blandingsforhold. I det her beskrevne oksydasjonstrinn kan mengden oksydasjons-middel som benyttes være et hvilket som helst så lenge mengden ikke dekomponerer den dannede, substituerte acetanilidforbindelse som representeres ved den generelle formel (4), men mengden er vanligvis 0,1 til 20 mol, fortrinnsvis 1 til 10 mol pr. substituert indolforbindelse med formel (3).
I trinn 2 gjennomføres reaksjonen vanligvis ved bruk av et oppløsningsmiddel. Det benyttede oppløsningsmiddel kan være et hvilket som helst oppløsningsmiddel så lenge det ikke griper inn i reaksjonen. Nevnes kan for eksempel eddiksyreestere som metyl-, etyl- eller butylacetat og lignende; halogenerte, alifatiske hydrokarboner som diklormetan, kloroform og lignende; aromatiske hydrokarboner som toluen, xylen, klorbenzen og lignende; alifatiske hydrokarboner som pentan, n-heksan og lignende; aprotiske oppløsningsmidler som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid og lignende; nitriler som acetonitril og lignende; etertype-oppløsningsmidler som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, diglym og lignende; alkoholer som metanol, etanol og lignende; karboksylsyrer som eddiksyre og lignende; ketoner som aceton, metylisobutylketon og lignende; og vann. Oppløsningsmidlene kan benyttes alene eller som et blandet oppløs-ningsmiddel i et hvilket som helst blandeforhold. Mengden oppløsning kan være en hvilken som helst så lenge det sikres en tilstrekkelig omrøring av reaksjonssystemet, men mengden er vanligvis 0,5 til 20 liter, fortrinnsvis 1 til 10 liter pr. mol substituert indolforbindelse med formel (3).
Reaksjonstemperaturen i trinn 2 kan for eksempel være fra -20°C til oppløsningsmidlet tilbakeløpstemperatur, men er fortrinnsvis fra -10°C til +60°C.
Det er ingen spesielle begrensninger hva angår reaksjonstiden for trinn 2, men tiden er vanligvis fra lA til 12 timer.
De substituerte acetanilidforbindelser med den generelle formel (4), oppnådd i trinn 2, er nye forbindelser og er brukbare som mellomprodukter for et sulfonanilidderivat for bruk som et herbicid.
På denne måte kan den substituerte acetanilidforbindelse med den generelle formel (4), fremstilles.
Som acetanilidforbindelse med den generelle formel (4) kan spesielt for eksempel nevnes 2-(4,6-dimetoksypyirmidin-2-ylkarbonyl)acetanilid, 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-metylacetanilid, 2-(4,6-dimetoksypyriimidin-2-ylkarbonyl)-6-etylacet-anilid, 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-metoksymetylacetanilid, 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4-metylacetanilid, 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4-etylacetanilid, 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4-metoksy-metylacetanilid, 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4-kloracetanilid, 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-kloracetanilid, 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl-karbonyl)-4-fluoracetanilid og 2-(4,6-dimetoksypyirmidin-2-ylkarbonyl)-6-fluor-acetnilid.
De substituerte acetanilidforbindelser med den generelle formel (4) som oppnådd på denne måte i trinn 2, kan så deretter benyttes i trinn 3 uten isolering eller rensing. Her blir den substituerte indolforbindelse med den generelle formel (3) underkastet oksy-dasjons- og ringåpningstrinnet i trinn 2 med for eksempel ozon og lignende og deretter reduksjonen i trinn 3 som beskrevet nedenfor, fortrinnsvis med natriumborhydrid i samme beholder; derved kan det lett oppnås en 2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelse med den generelle formel (5) og etterbehandlingen av oksydasjonsmidlet som benyttes er også enkelt. Med henblikk på enkel prosessføring er det derfor industrielt foretrukket å benytte en metode som kan gjennomføre et slikt oksydasjons-og ringåpningstrinn og et slikt reduksjonstrinn kontinuerlig i samme beholder.
Nedenfor følger så en beskrivelse av trinn 3.
Trinn 3 et trinn for å redusere acetanilidforbindelsen med den generelle formel (4), fortrinnsvis med natriumborhydrid for å gi en 2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelse med den generelle formel (5). I den generelle formel (4) har Ri, R2, R3, X og Y den samme betydning som ovenfor.
I trinn 3 kan molforholdet mellom substituert acetanilidforbindelse med formel (4) og natriumborhydrid være et hvilket som helst, men mengden natriumborhydrid kan være 0,5 til 20 mol, fortrinnsvis 1 til 10 mol pr. mol substituert acetanilidforbindelse.
Reaksjonen i trinn 3 gjennomføres vanligvis ved bruk av et oppløsningsmiddel. Opp-løsningsmidlet som benyttes i trinn 3 kan være et hvilket som helst oppløsningsmiddel så lenge det ikke griper inn i reaksjonen. Det kan for eksempel nevnes aromatiske hydrokarboner som toluen, xylen, klorbenzen og lignende; eddiksyreestere som metyl-, etyl- eller butylacetat og lignende; alkoholer som metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol og lignende; aprotiske, polare oppløsningsmidler som dimetylformamid, dimetylacetamid og lignende; etertype-oppløsningsmidler som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; alifatiske hydrokarboner som pentan, n-heksan og lignende; polyetylenglykoler som polyetylenglykol (PEG)-400 og lignende; og vann. Oppløs-ningsmidlene kan benyttes alene eller som et blandet oppløsningsmiddel i et hvilket som helst blandingsforhold. Mengden oppløsningsmiddel som benyttes kan være et hvilket som helst så lenge det sikres tilstrekkelig omrøring av reaksjonssystemet, men vanligvis benyttes 0,5 til 20 liter, fortrinnsvis 1 til 10 liter pr. mol substituert acetanilidforbindelse med den generelle formel (4).
Reaksjonstemperaturen i trinn 3 kan for eksempel være fra -15°C til det benyttede opp-løsningsmiddels tilbakeløpstemperatur, men den er fortrinnsvis fra -5°C til +60°C.
Det er ingen spesielle begrensninger hva angår reaksjonstiden i trinn 3, men fortrinnsvis varer reaksjonen fra lA til 24 timer.
I trinn 3 er det foretrukket å benytte natriumborhydrid for stabiliteten for reagensen som benyttes så vel som fordi den benyttede reagens også benyttes for etterbehandling av oksydasjonsmidlet som benyttes i trinn 2 for den oksydative ringåpning av den substituerte indolforbindelse. Imidlertid er reduksjonen i trinn 3 ikke begrenset til natriumborhydrid, men det kan for eksempel også benyttes en reduksjon ved katalytisk hydro-genering (der det som katalysator kan benyttes palladiumkarbon (Pd/C), platinakarbon (Pt/C), en Raney-nikkelkatalysator (for eksempel en Raney-nikkel) eller en metallisk, katalytisk reduksjonskatalysator), en reduksjon ved hjelp av litiumaluminiumhydrid eller ved hjelp av diboran.
2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelsen som representeres ved den generelle formel (5), oppnådd i trinn 3, kan benyttes per se i det neste trinn 4 uten ytterligere rensing.
Nedenfor følger så en beskrivelse av trinn 4.
I trinn 4 blir 2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelsen med den generelle formel (5), oppnådd i trinn 3, underkastet deacetylering av amiddelen for å gi den til-siktede sluttforbindelse, det vil si en substituert anilinforbindelse med den generelle formel (6). I formel (5) har Ri, R2, R3, X og Y den samme betydning som ovenfor. Denne deacylering gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av en base med henblikk på stabiliteten for det ønskede produkt.
Som base for anvendelse i reaksjonen i trinn 4 kan for eksempel nevnes alikalimetall-hydroksyder som natrium- eller kaliumhydroksyd og lignende; jordalkalimetallhydrok-syder som bariumoksyd og lignende; karbonater som kalium- eller natriumkarbonat og lignende; og organiske aminer som l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en og lignende. Av disse foretrekkes alkalimetallhydroksyder som natrium- eller kaliumhydroksyd og lignende.
Mengden base som benyttes i trinn 4 kan være en hvilken som helst, så lenge den ikke dekomponerer den dannede substituerte anilinforbindelse med formel (6). Imidlertid er mengden vanligvis 0,1 til 30 mol, fortrinnsvis 0,5 til 10 mol, pr. mol 2-(pyrimidin-2-yl-hydroksymetyl)acetanilidforbindelse med den generelle formel (5).
Reaksjonen i trinn 4 kan gjennomføres ved bruk av et oppløsningsmiddel. Oppløsnings-midlet som benyttes i trinn 4 er ikke vesentlig så lenge ikke reaksjonen forringes. Nevnes kan for eksempel aromatiske hydrokarboner som toluen, xylen, klorbenzen og lignende; alkoholer som metanol, etanol og lignende; aprotiske, polare oppløsnings-midler som dimetylformamid, dimetylacetamid og lignende; etertype-oppløsningsmidler som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; alifatiske hydrokarboner som pentan, n-heksan og lignende; polyetylenglykoler som polyetylenglykol (PEG)-400 og lignende; og vann. Oppløsningsmidlene kan benyttes alene eller som et blandet opp-løsningsmiddel i et hvilket som helst blandeforhold. Mengden oppløsningsmiddel kan være en hvilken som helst så lenge det sikres tilstrekkelig omrøring av reaksjonssystemet, men vanligvis vil mengden være 0,5 til 20 liter og fortrinnsvis 1 til 10 liter pr. mol 2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelse med den generelle formel (2).
Reaksjonstemperaturen i trinn 4 kan for eksempel være fra -15°C til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, men vanligvis er den fra -5°C til +100°C.
Reaksjonstiden i trinn 4 er ikke kritisk, men er vanligvis fra Vi til 24 timer.
Som beskrevet ovenfor kan reduksjonstrinnet eller deacetyleirngstrinn av acetanilidforbindelsen med den generelle formel (4) gjennomføres i en hvilken som helst rekke-følge. Derfor skal det i den følgende rekkefølge beskrives et trinn (trinn 5) for deacetylering av acetanilidforbindelsen med den generelle formel (4) for å gi en aminoforbindelse med den generelle formel (7), og et trinn (trinn 6) for å redusere aminoforbin-delsen med den generelle formel (7) til et sluttprodukt, det vil si en substituert anilinforbindelse med den generelle formel (6).
Trinn 5 er et trinn for å gjennomføre solvolyse av den substituerte acetanilidforbindelse med den generelle formel (4), oppnådd i trinn 2, ved bruk av en syre for å gi en aminoforbindelse med den generelle formel (7).
Syren som benyttes i trinn 5 kan eksemplifiseres ved mineralsyrer som saltsyre, svovelsyre og lignende; Lewis-syrer som bortrifluorid og lignende; eddiksyrer som eddiksyre, trifluoreddiksyre og lignende; sulfonsyrer som p-toluensulfonsyre og lignende; og sure ionebytteharpikser som Amberlist og lignende. Saltsyre og svovelsyre er foretrukket.
Mengden syre som benyttes i trinn 5 kan være en hvilken som helst så lenge den ikke dekomponerer den dannede aminoforbindelse med formel (5), men vanligvis ligger mengden fra 0,1 til 10 mol, fortrinnsvis fra 0,5 til 5 mol pr. mol substituert acetanilidforbindelse med den generelle formel (4).
Reaksjonen i trinn 5 gjennomføres i nærvær av et oppløsningsmiddel. Oppløsningsmid-let kan eksemplifiseres ved vann og rette eller forgrenede Ci-6-alkoholer som etanol, metanol og lignende. Mengden oppløsningsmiddel kan være 1 mol eller mer pr. mol substituert acetanilidforbindelse med den generelle formel (4) og er for eksempel vanligvis 0,1 til 10 liter, fortrinnsvis 0,5 til 10 liter pr. mol substituert acetanilidforbindelse med den generelle formel (4). Mengden varierer noe avhengig av type og mengde syre som benyttes i trinn 5, men kan være slik at pH-verdien i reaksjonssystemet blir rundt 4 eller mindre, fortrinnsvis rundt 2 eller mindre og helst 1 eller mindre.
Reaksjonen i trinn 5 kan tillates å skje i tilstrekkelig grad ved bruk av bppløsnings-midlet ovenfor alene. Imidlertid kan reaksjonen også gjennomføres ved tilsetning av ytterligere oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidler som kan benyttes ved tilsetning i trinn 5 kan være et hvilket som helst oppløsningsmiddel så lenge det ikke forringer solvolysereaksjonen i trinn 5. Det kan for eksempel nevnes aromatiske hydrokarboner som toluen, xylen, klorbenzen og lignende; aprotiske, polare oppløsningsmidler som dimetylformamid, dimetylacetamid og lignende; etertype-oppløsningsmidler som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; alifatiske hydrokarboner som pentan, n-heksan og lignende; nitriler som acetonitril og lignende; og polyetylenglykoler som polyetylenglykol (PEG)-400 og lignende. Disse oppløsningsmidler kan benyttes alene eller i blandinger av to eller flere.
Når reaksjonen i trinn 5 gjennomføres ved bruk av et alkoholoppløsningsmiddel, kan den benyttede alkohol reagere med karbonylgruppen i et ønsket produkt og det kan dannes en acetalforbindelse. I et slikt tilfelle tilsettes vann i nærvær av en syre eller reaksjonsblandingen helles i vann og omrøres i flere minutter til opp til 48 timer, hvorved acetalfjerningen lett kan gjennomføres og det ønskede produkt oppnås.
Mengden oppløsningsmiddel kan være et hvilket som helst så lenge det sikrer tilstrekkelig omrøring av reaksjonssystemet, men mengden kan vanligvis være 0,5 til 5 liter, fortrinnsvis 1 til 3 liter pr. mol substituert acetanilidforbindelse med den generelle formel (4).
Reaksjonstemperaturen i trinn 5 kan for eksempel være 0°C til det benyttede oppløs-ningsmiddels tilbakeløpstemperatur og er fortrinnsvis 0°C til 120°C.
Reaksjonstiden i trinn 5 er ikke kritisk, men er fortrinnsvis V% time til 24 timer.
Trinn 6 er et trinn for å redusere den ovenfor angitte aminoforbindelse representert ved den generelle formel (7), fortrinnsvis med natriumborhydrid for å gi et sluttprodukt, det vil si en substituert anilinforbindelse med den generelle formel (6). Gjennomføringen og betingelsene for denne reaksjon er omtrent det samme som angitt for trinn 3.
Det således fremstilte sluttprodukt, det vil si den substituerte anilinforbindelse med den generelle formel (6), blir et viktig mellomprodukt ved fremstilling av landbrukskjemikalier og medisiner.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også mange nye forbindelser.
Som beskrevet ovenfor er, blant hydrazinforbindelsene med den generelle formel (2), 2-metoksymetylfenylhydrazin en ny forbindelse og denne kan fremstilles fra et tilsvarende utgangs-anilinråstoff i henhold til for eksempel den prosess som er beskrevet i "Journal of Organic Chemistry", side 2849 (1972).
Videre er blant (pyrimidin-2-yl)-2-propanforbindelsene med den generelle formel (1) l-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-propanon en ny forbindelse og kan fremstilles fra utgangsstoffer som 2-fenylsulfonyl-4,6-dimetoksypyrimidin eller lignende i henhold til for eksempel den prosess som er beskrevet i "Chemical & Pharmaceutical Bulletin", side 152 (1982). Denne forbindelse har tautomerer og alle tautomerene skal anses å være omfattet av oppfinnelsen.
Videre er den substituerte indolforbindelse med den generelle formel (3) en ny forbindelse og kan fremstilles ved trinn 1.1 den generelle formel (3) har Ri, R2, R3, X og Y de samme definisjoner som gitt ovenfor.
I den følgende tabell 1, vises eksempler på substituerte indolforbindelser med den generelle formel (3).
Symbolene som vises i tabell 1 har følgende betydning (det samme gjelder også de følgende tabeller).
Me: metylgruppe
Et: etylgruppe
MOM: metoksymetylgruppe
MeO: metoksygruppe
EtO: etoksygruppe
i-Pr: isopropylgruppe
COOMe: metoksykarbonylgruppe
N02: nitrogruppe
CF3: trifluormetylgruppe
NHAc: acetamidgruppe
Den substituerte acetanilidforbindelse med den generelle formel (4) er også en ny forbindelse og kan fremstilles ved trinn 2.1 den generelle formel (3) har Ri, R2, R3, X, Y og Ac samme definisjon som gitt ovenfor.
I tabell 2 vises eksempler på den substituerte acetanilidforbindelse med den generelle formel (4).
Videre er 2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelsen med den generelle formel (5) også en ny forbindelse og denne kan fremstilles ved trinn 3 (eller direkte fra den substituerte indolforbindelse med den generelle formel (3) uten å gå via den substituerte acetanilidforbindelse med den generelle formel (4)). I den generelle formel (5) har Ri, R2, R3, X, Y og Ac den samme definisjon som ovenfor.
I tabell 3 vises eksempler på 2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelsen med den generelle formel (5).
Det følger så et eksempel på reaksjonsskjemaet for å oppnå en sulfonanilidforbindelse (som kan bli et herbicid) fra en substituert anilinforbindelse med den generelle formel (6) som er oppnådd fra en forbindelse med den generelle formel (1) via forskjellige generelle forbindelser:
Som vist i reaksjonsskjemaet ovenfor, er fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og for-bindelsene ifølge oppfinnelsen meget nyttige ved fremstilling av en sulfonanilidforbindelse som er brukbar som en effektiv bestanddel i et herbicid.
Fremgangsmåten for fremstilling av oppfinnelsens forbindelser er beskrevet spesielt ved hjelp av eksemplene. I eksemplene angir den refraktive indeks eller brytningsindeksen n<20>D en refraktiv indeks mot 20°C ved bruk av natrium-D-linjen. Gasskromatografi ble benyttet ved bruk av en G-250 (40 m) kolonne fra (Zai) Kagaku Busshitsu Hyoka Kenkyu Kiko (tidligere Kagahuhin Kensa Kyokai). HPLC ble gjennomført ved bruk av en YMC-A312-kolonne fra K.K. YMC og vandig acetonitril:0,05% fosforsyreoppløs-ning som elueringsmiddel.
Eksempel 1
Fremstilling av 2-metoksymetylfenylhydrazin
6,86 g (50 mmol) 2-metoksymetylanilin ble oppløst i 50 ml konsentrert saltsyre. Opp-løsningen ble avkjølt til -10°C. Dertil ble det dråpevis satt en oppløsning av natrium-nitritt (4,14 g, 60 mmol) oppløst i 50 ml vann, mens man holdt en temperatur fra -10°C til 0°C. Deretter ble en oppløsning av 44,6 g (235 mmol) tinn-II-klorid, oppløst i 50 ml konsentrert saltsyre, dråpevis tilsatt ved temperaturen ovenfor i løpet av 1 time. Etter ferdig dråpevis tilsetning ble omrøringen fortsatt med gradvis temperaturøkning til rundt 20°C. Deretter ble en 10 %-ig, vandig natriumhydroksydoppløsning tilsatt for å oppnå en pH-verdi på 14, hvoretter ekstrahering med toluen ble gjennomført. Toluen-sjiktet ble vasket med vann og konsentrert under redusert trykk ved bruk av en rotasjonsfordamper for å oppnå 5,40 g (35,5 mmol) flytende 2-metoksymetylfenylhydrazin i et utbytte på 71%.
MS m/e: 152 (M+).
"H-NMR (CDCh/TMS), 8 (ppm): 3,8 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,1 til 7,4 (m, 7H).
IR (NaCl-plate, cm-<1>): 3350 (NH)
Eksempel 2
Fremstilling av l-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-propanon
I en reaktor ble det anbragt 16,0 g (0,4 mol) 60 %-ig natriumhydrid, 400 ml THF og 43,6 g (0,2 mol) 4,6-dimetoksy-2-metansulfonylpyrimidin. Reaktorinnholdet ble oppvarmet til 30°C. Dertil ble det dråpevis satt 39,4 g (0,68 mol) aceton og det hele ble omsatt i 2 timer. Etter ferdig reaksjon ble 350 ml vann tilsatt og ekstrahering med 500 ml etylacetat ble gjennomført. Etylacetatsjiktet ble konsentrert. Konsentratet ble underkastet destillasjon under redusert trykk for å oppnå 8,8 g (44,9 mmol) l-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-propanon.
Refraktiv indeks n<20>D: 1,5181.
MS m/e: 196 (M<+>)
•H-NMR (CDCU/TMS), 8 (ppm): 2,03 (s), 2,26 (s), 3,86 (s), 3,91 (s, 6H), 5,40 (s), 5,73 (s), 5,91 (s, 1H).
Eksempel 3 (trinn 1)
Fremstilling av 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-7-etylindol
Til en reaktor ble det matet 2,4 g (12,2 mmol) l-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-propanon, 1,7 g (9,98 mmol) 2-etylfenylhydrazinhydroklorid, 1,4 g (10,2 mmol) sinkklorid og 10 ml toluen, fulgt av tilbakeløpskoking i 2 timer under oppvarming. Etter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Dertil ble det satt vann og etylacetat og det ble gjennomført en faseseparering. Etylacetatsjiktet ble konsentrert. Konsentratet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi med n-heksan: etylacetat og det ble oppnådd 2,38 g (8,01 mmol) 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-7-etylindol i et utbytte på 80,3%.
Smeltepunkt: 90,3 til 94,8°C.
MS m/e: 297 (M+)
'H-NMR (CDCI3/TMS), 8 (ppm): 1,38 (t, 3H), 2,87 (q, 2H), 2,96 (s, 3H), 4,08 (s, 6H),
5,85 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 8,18 (bs, 1H), 8,57 (d, 1H).
Eksempel 4 (trinn 2)
Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-etylacetanilid
Til en reaktor ble det matet 0,7 g (2,4 mmol) 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-7-etylindol og 10 ml etylacetat. Deretter ble ozon blåst inn ved 0°C til +10°C i 2 timer. Etter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og konsentrert. Som et resultat ble det dannes 0,75 g (2,3 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-etylacetanilid i et utbytte på 95%.
Smeltepunkt: 139,3 til 142,3°C.
MS m/e: 329 (M<+>)
<!>H-NMR (CDCI3/TMS), 8 (ppm): 1,25 (t, 3H, 2,17 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 3,95 (s, 6H),
6,16 (s, 1H), 7,2 til 7,3 (m, 1H), 7,4 til 7,6 (m, 2H), 8,95 (bs, 1H).
Eksempel 5
Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-etylacetaniIid Til en reaktor ble det satt 1,0 g (3,03 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-etylacetanilid og 20 ml etanol. Reaktorinnholdet ble avkjølt til +5°C eller lavere. Deretter ble 0,13 g (3,65 mmol) natriumborhydrid tilsatt og omrøringen ble foretatt ved samme temperatur i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter ferdig reaksjon ble det tilsatt en vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahering ble gjennomført med etylacetat. Det organiske sjikt ble konsentrert og man oppnådde 0,82 g (2,48 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-etylacetanilid i et utbytte på 82%.
Smeltepunkt: 143 til 147°C.
MS m/e: 331 (M<+>)
<!>H-NMR (CDCI3/TMS), 8 (ppm): 1,24 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,64 (q, 2H), 3,97 (s, 6H),
4,88 (d, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,2 til 7,5 (m, 3H), 9,25 (bs, 1H).
Eksempel 6 (trinn 4)
Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-etylanilin
Til en reaktor ble det satt 0,1 g (0,30 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksy-metyl)-6-etylacetanilid, 2 ml metanol og 2 ml vann. Deretter ble 60 mg (1,1 mmol) kaliumhydroksyd tilsatt. Omrøring ble gjennomført ved 70°C i 6 timer. Etter ferdig reaksjon ble det gjennomført HPLC og som et resultat ble det dannet 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-etylanilin i en mengde av 65%.
Eksempel 7 (trinn 1)
Fremstilling av 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-7-metoksymetylindol
Til en reaktor ble det satt 6,2 g (31,6 mmol) l-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-propanon, 4,8 g (31,5 mmol) 2-metoksymetylfenylhydrazin, 4,76 g (34,9 mmol) sinkklorid og 60 ml toluen. Det hele ble bragt til tilbakeløp i 2 timer under oppvarming. Etter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Vann og etylacetat ble tilsatt og faseseparering gjennomført. Etylacetatsjiktet ble konsentrert. De resulterende krystaller ble vasket med diisopropyleter og man oppnådde 4,57 g (14,6 mmol) 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-7-metoksymetylindol i et utbytte på 46%.
MS m/e: 313 (M+)
'H-NMR (CDCI3/TMS), 8 (ppm): 2,95 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 4,74 (s, 2H),
5,81 (s, 1H), 7,0 til 7,1 (m, 3H), 8,65 (d, 1H).
Det oppnådde 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-7-metoksymetylindol kunne benyttes i reaksjonen i trinn 2, basert på eksempel 4.
Eksempel 8 (trinn 2)
Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-metoksymetylacet-anilid
Til en reaktor ble det satt 1,0 g (31,9 mmol) 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-7-metoksymetylindol og 40 ml etylacetat. Deretter ble det blåst inn ozon ved 0°C til
+10°C i 4 timer. Etter ferdig reaksjon ble reaktorinnholdet oppvarmet til romtemperatur og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi med n-heksan:etylacetat og man oppnådd 0,40 g (11,6 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-metoksymetylacetanilid i et utbytte på 36,4%.
Smeltepunkt: 147 til 150°C.
MS m/e: 345 (M<+>)
'H-NMR (CDCI3/TMS), 8 (ppm): 2,13 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,47 (s, 2H),
6,15 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 9,29 (b, 1H).
Det oppnådde 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-metoksymetylacetanilid kunne benyttes i reaksjonen i trinn 3 ifølge eksempel 5.
Eksempel 9 (kontinuerlig gjennomføring av trinn 3 og trinn 4 i en og samme reaktor) Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-metoksymetylanilin Til en reaktor ble det satt 1,0 g (2,9 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-metoksymetylacetanilid og 20 ml etanol, fulgt av avkjøling til +5°C eller lavere. Så ble det tilsatt 0,5 g (13,5 mmol) natriumborhydrid. Omrøring ble gjennomført ved samme temperatur i 1 time. Deretter ble blandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter ferdig reaksjon ble det tilsatt en vandig ammoniumkloirdoppløsning og ekstrahering ble gjennomført med etylacetat. Det organiske sjikt ble konsentrert. Til resten ble det satt 20 ml vann og 0,4 g (7,1 mmol) kaliumhydroksyd, fulgt av omrøring ved 70°C i 2 timer. Etter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og det ble tilsatt 50 ml etylacetat og 50 ml vann for å gjennomføre ekstrahering. Det organiske sjikt ble konsentrert og konsentratet underkastet silikagelkolonnekromatografi med n-heksan:etylacetat og man oppnådd 0,35 g (1,48 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-metoksymetylanilin i et utbytte på 51,0%.
Eksempel 10 (trinn 1)
Fremstilling av 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metylindol
110 ml toluen ble det oppløst 1,61 g (8,2 mmol) l-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl-2-propanon og 1,08 g (10 mmol) fenylhydrazin. Dertil ble det satt 1,26 g (10 mmol) sinkklorid, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble satt hen til avkjøling og etylacetat og vann ble tilsatt for å oppløse hele reaksjonsblandingen. Det oljeaktige sjikt ble vasket med vann, separert og tørket over Glaubers salt. Det resulterende oljeaktige sjikt ble konsentrert under redusert trykk for å gi et orangefarvet faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert fra metanol og man oppnådde 1,37 g (5,1 mmol) 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metylindol i et utbytte på 62%.
Smeltepunkt: 182 til 184°C
MS m/e: 269 (M<+>)
'H-NMR (CDCI3/TMS), 8 (ppm): 2,94 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 5,81 (s, 1H), 7,1 (m, 2H),
7,3 (m, 1H), 8,7 (m, 1H).
IR (KBr, cm-<1>): 3490 (NH), 1570.
Det oppnådde 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metylindol kunne benyttes i reaksjonen i trinn 2 ifølge eksempel 4 eller eksempel 8.
Eksempel 11 (trinn 2)
Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilid
Til en reaktor ble det satt 0,8 g (3,0 mmol 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-indol, 30 ml aceton og 8 ml vann. Deretter ble det tilsatt 1,5 g (9,9 mmol) kaliumpermanganat og 2,29 g (10,7 mmol) natriumperiodat og reaksjonen ble tillatt å skje ved romtemperatur i 12 timer. Etter ferdig reaksjon ble det gjennomført en filtrering. Filtratet ble underkastet ekstrahering med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble konsentrert. Resten ble vasket med isopropyleter og man oppnådde 0,57 g (1,9 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilid i et utbytte på 63%.
MS m/e: 301 (M+)
'H-NMR (CDCI3/TMS), 8 (ppm): 2,28 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 6,16 (s, 1H), 7,06 (t, 1H),
7,27 (b, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,78 (d, 1H).
IR (KBr, cm<1>): 3270 (NH), 1700,1660 (C=0).
Det oppnådde 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilid kunne benyttes i reaksjonen i trinn 3 ifølge eksempel 5 eller eksempel 9.
Eksempel 12 (trinn 1)
Fremstilling av 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2,7-dimetylindol
120 ml toluen ble det oppløst 0,77 g (3,9 mmol) l-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)2-propanon og 0,69 g (4,3 mmol) 2-metylfenylhydrazinhydroklorid. Dertil ble det satt 0,64 g (4,7 mmol) sinkklorid, fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble satt hen for avkjøling og deretter ble etylacetat og vann tilsatt for å opp-løse hele reaksjonsblandingen. Det oljeaktige sjikt ble vasket med vann, separert og tørket over Glauber-salt. Det resulterende, oljeaktige sjikt ble så konsentrert under redusert trykk ved bruk av en rotasjonsfordamper og man oppnådde et orangefarvet faststoff. Faststoffet ble behandlet med etylacetat:n-heksan og man oppnådde 0,38 g (1,34 mmol) 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2,7-dimetylindol i et utbytte på 34%.
Smeltepukt: 145 il 147°C
MS m/e: 283 (M<+>)
'H-NMR (CDCI3/TMS), 8 (ppm): 2,47 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,05 (s, 6H), 5,83 (s, 1H),
6,98 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,50 (d, 1H).
IR (KBr, cm<1>): 3350 (NH).
Det oppnådde 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2,7-dimetylindol kunne benyttes i reaksjonen i trinn 2 i henhold til eksempel 4 eller eksempel 8 eller eksempel 12.
Eksempel 13 (trinn 2)
Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilid
Til en reaktor ble det satt 1,0 g (3,7 mmol) 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-indol, 30 ml aceton og 15 ml vann. Dertil ble det satt 3,0 g (19 mmol) kaliumpermanganat og reaksjonen ble tillatt å skje ved romtemperatur i 12 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsblandingen underkastet gasskromatografi og som et resultat ble det oppnådd 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilid i et utbytte på 74% uttrykt som totalarealforhold.
Eksempel 14 (trinn 2)
Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-metylacetanilid
Til en reaktor ble det satt 283 mg (1,0 mmol) 3-(4,6-dimetoksypyirmidin-2-yl)-2,7-dimetylindol og 15 ml aceton. Dertil ble det satt 790 mg (5,0 mmol) kaliumpermanganat og 214 mg (1,0 mmol) natriumperiodat, og reaksjonen ble tillatt å forløpe i 12 timer. Etter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen filtrert. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble konsentrert. Resten ble vasket med isopropyleter for å gi 80 mg (0,25 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-metylacetanilid i et utbytte på 25%.
Smeltepunkt: 151 til 153°C.
MS m/e: 315 (M+)
'H-NMR (CDCI3/TMS), 5 (ppm): 2,47 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,05 (s, 6H), 5,83 (s, 1H),
6,98 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 8,15 (b, 1H), 8,50 (d, 1H).
Det oppnådde 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-metylacetanilid kunne benyttes i reaksjonen i trinn 3 ifølge eksempel 5 eller eksempel 9.
Eksempel 15 (trinn 2)
Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilid
Til en reaktor ble det satt 0,27 g (10 mmol) 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-indol og 10 ml etylacetat. Deretter ble ozon blåst gjennom ved 0°C til +10°C i 3 timer. Etter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og konsentrert. Resten ble underkastet gasskromatografi. Som et resultat ble 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilid dannet i et utbytte på 88%, beregnet totalarealforholdet.
Eksempel 16 (trinn 2)
Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-metylacetanilid
Til en reaktor ble det 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2,7-dimetylindol og etylacetat. Deretter ble ozon blåst gjennom ved 0°C til +10°C i 3 timer. Etter ferdig reaksjon, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og konsentrert. Resten ble underkastet gasskromatografi. Som et resultat ble det dannet 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-metylacetanilid i et utbytte på 63%, beregnet på totalarealforholdet.
Eksempel 17 (trinn 2)
Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-etylacetanilid Til en reaktor ble det satt 0,5 g (1,7 mmol) 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-7-etylindol, 10 ml aceton og 5 ml vann. Dertil ble det så satt kaliumpermanganat og natriumperiodat og omrøring ble gjennomført ved romtemperatur for å gi en reaksjon. Reaksjonsblandingen ble underkastet gasskromatografi. Som et resultat ble det oppnådd 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-etylacetanilid i et utbytte på 47%, beregnet på totalarealforholdet.
Eksempel 18 (trinn 3)
Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-metoksymetyl-acetanilid
Til en reaktor ble det satt 1,7 g (4,9 mmol 2-(4,6-dimetoksypyirmidin-2-ylkarbonyl)-6-metoksymetylacetanilid og 20 ml etanol. Reaktorinnholdet ble avkjølt til 5°C eller lavere. Dertil ble det satt 0,4 g (10,8 mmol) natriumborhydrid og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time for å gi en reaksjon. Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter ferdig reaksjon ble en vandig ammoniumklorid-oppløsning tilsatt og ekstrahering ble gjennomført med etylacetat. Det organiske sjikt ble konsentrert og man oppnådd 1,32 g (3,8 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl-hydroksymetyl)-6-metoksymetylacetanilid i et utbytte på 78%.
Smeltepunkt: 79 til 82°C.
MS m/e: 347 (M<+>)
'H-NMR (CDCI3/TMS), 8 (ppm): 2,24 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,45 (q, 2H),
4,87 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 7,2 til 7,3 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 9,41 (bs, 1H).
Det oppnådde 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-metoksymetylacet-anilid kunne benyttes i reaksjonen i trinn 4 ifølge eksempel 6.
Eksempel 19 (kontinuerlig gjennomføring av trinn 2 og trinn 3 i en og samme reaktor) Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyI)-6-etylacetanilid Til en reaktor ble det satt 1,0 g (3,37 mmol) 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-7-etylindol og 20 ml etylacetat. Reaktorinnholdet ble avkjølt til 5°C eller mindre. Deretter ble ozon blåst inn ved 0°C til +10°C i 2 timer. Etter ferdig reaksjon ble 20 ml etanol tilsatt. Deretter ble 0,25 g (6,76 mmol) natriumborhydrid tilsatt og omrøringen fortsatte i 1 time. Etter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur. En vandig ammoniumkloirdoppløsning og etylacetat ble tilsatt for å gjennomføre ekstrahering. Det organiske sjikt ble konsentrert og konsentratet underkastet silikagelkolonnekromatografi med n-heksan:etylacetat og man oppnådde 0,26 g (0,79 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-etylacetanilid i et utbytte på 27,4%.
Det oppnådde 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-etylacetanilid kunne benyttes i reaksjonen i trinn 4 ifølge eksempel 6.
Eksempel 20 (kontinuerlig gjennomføring av trinn 3 og trinn 4 i en og samme reaktor) Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-metoksymetylanilin
Til en reaktor ble det satt 1,0 g (2,9 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-metoksymetylacetanilid, fremstilt ifølge eksempel 8, og 20 ml etanol. Reaktorinnholdet ble avkjølt til 5°C eller mindre. Dertil ble det satt 0,5 g (13,5 mmol) natriumborhydrid, fulgt av omrøring ved denne temperatur i 1 time. Deretter ble blandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter ferdig reaksjon ble en vandig arnmoniumkloridoppløsning tilsatt og ekstrahering ble gjennomført med etylacetat. Det organiske sjikt ble konsentrert. Til resten ble det satt 20 ml metanol og 1,5 g (26,8 mmol) kaliumhydroksyd. Blandingen
ble omrørt ved 70°C i 2 timer. Etter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og 50 ml etylacetat og 5 ml vann ble tilsatt for å gjennomføre ekstrahering. Det organiske sjikt ble konsentrert. Konsentratet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi med n-heksan: etylacetat for å gi 0,24 g (0,79 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-metoksymetylanilin i et utbytte på 27,1%.
<!>H-NMR (CDCI3/TMS), 8 (ppm): 3,31 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,51 (dd, 2H), 4,66 (bs,
1H), 5,15 (bs, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,71 (t, 1H), 6,7 til 6,8 (m, 1H), 6,9 til 7,1 (m, 1H), 7,2 til 7,3 (m, 1H).
Eksempel 21 (kontinuerlig gjennomføring av trinn 2 og trinn 3 i en og samme reaktor) Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-metoksymetyl-åcetanilid
Til en reaktor ble det satt 1,0 g (3,19 mmol) 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-7-metoksymetylindol og 20 ml etylacetat. Reaktorinnholdet ble avkjølt til 5°C eller
mindre. Deretter ble ozon blåst gjennom ved 0°C til +10°C i 3 timer. Etter ferdig reak-i sjon ble 20 ml etanol tilsatt. Deretter ble 0,5 g (13,5 mmol) natriumborhydrid tilsatt,
fulgt av omrøring i 1 time. Etter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og en vandig arnmoniumkloirdoppløsning og etylacetat ble satt til for å
gjennomføre ekstrahering. Det organiske sjikt ble konsentrert. Konsentratet ble underkastet kolonnekromatografi og man oppnådd 0,18 g (0,52 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-metoksymetylanilid i et utbytte på 16,3%.
Det oppnådde 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-metoksymetylanilid kunne benyttes i reaksjonen i trinn 4 ifølge eksempel 6.
Eksempel 22 (trinn 5)
Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)anilin
Til en reaktor ble det satt 0,57 g (1,9 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-acetanilid, 10 ml metanol og 5 ml 6N saltsyre, fulgt av tilbakeløp i 1 time under oppvarming. Etter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen gjort alkalisk med natrium-hydroksyd, hvoretter ekstrahering med etylacetat ble gjennomført. Etylacetatsjiktet ble konsentrert. Resten ble underkastet gasskromatografi. Som et resultat ble dannelsen av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)anilin bekreftet med en omdanning på 100%, uttrykt ved totalarealforholdet ved gasskromatografi.
Eksempel 23 (trinn 5)
Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-metoksymetylanilin 50 ml metanol og 10 ml konsentrert svovelsyre ble blandet i en reaktor. Dertil ble det satt 1,0 g (2,9 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-metoksymetylacet-anilid, fulgt av tilbakeløp ved 65°C i 4 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen tillatt avkjøling til romtemperatur. 50 ml vann ble tilsatt og omrøringen gjennomført ved rundt 20°C over natten. Etter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahering gjennomført med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografiseparering for å gi 0,30 g (1 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-metoksymetylanilin i et utbytte på 34%.
Eksempel 24 (kontinuerlig gjennomføring av trinn 2 og trinn 5 i en og samme reaktor) Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)anilin
Til en reaktor ble det satt 0,60 g (22 mmol) 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-indol og 20 ml etylacetat. Dertil ble det blåst ozon ved 0°C til +10°C i 4 timer. Tynn-sjiktskromatografi ble gjennomført for å bekrefte at 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metylindol var forsvunnet og at reaksjonen var ferdig. Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og konsentrert. Til konsentratet ble det satt 20 ml metanol og 5 ml 6N saltsyre og det hele ble bragt til tilbakeløp i 1 time under oppvarming. Etter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. 100 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble gjort alkalisk med en vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstrahering ble gjennomført med etylacetat. Det organiske sjikt ble konsentrert. Konsentratet ble underkastet kolonnekromatografi og man oppnådde 0,26 g (10 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)anilin i et utbytte på 46%.
MS m/e: 259 (M<+>)
'H-NMR (CDCh/TMS), 8 (ppm): 3,99 (s, 6H), 6,18 (s, 1H), 6,42 (b, 2H), 6,5 til 6,6 (m,
1H), 6,70 (d, 1H), 7,2 til 7,3 (m, 1H), 7,40 (d, 1H).
Eksempel 25 (trinn 1)
Fremstilling av 5-klor-3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metylindol
Til 80 ml toluen ble det satt 8,0 g (40 mmol) l-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-propanon og 7,9 g (44 mmol) 4-klorfenylhydrazinhydroklorid. Deretter ble det tilsatt 6,54 g (48 mmol) sinkklorid. Tilbakeløp ble gjennomført i 2 timer under oppvarming. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling. Deretter ble etylacetat og vann tilsatt for å oppløse hele reaksjonsblandingen. Det organiske sjikt ble vasket med vann, separert og tørket over Glaubers salt. Det resulterende organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk ved bruk av en rotasjonsfordamper for å oppnå et faststoff. Dette ble vasket med isopropyleter og man oppnådde 10,2 g (33,7 mmol) 5-klor-3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metylindol i et utbytte på 84%.
Smeltepunkt: 179 til 181°C.
MS m/e: 303 (M<+>)
'H-NMR (CDCI3/TMS), 8 (ppm): 2,91 (s, 3H), 4,04 (s, 6H), 5,82 (s, 1H), 7,1 (m, 1H),
7,3 (m, 1H), 8,7 (m, 1H).
IR (KBr, cm<1>): 3510 (NH), 1580.
Eksempel 26 (trinn 2)
Fremstilling av 4-klor-2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilid
Til en reaktor ble det satt 6,1 g (20 mmol) 5-klor-3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metylindol, 200 ml aceton og 100 ml vann. Dertil ble det satt 19,0 g (120 mmol) kaliumpermanganat og 8,6 g (40 mmol) natriumperiodat. Reaksjonen ble gjennomført ved romtemperatur i 16 timer. Etter ferdig reaksjon ble det gjennomført en filtrering og filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble konsentrert. Konsentratet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med n-heksan:etylacetat 4:1 og man oppnådde 1,8 g (5,4 mmol) 4-klor-2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilid i et utbytte på 27%.
Smeltepunkt: 142 til 144°C.
MS m/e: 335 (M<+>)
'H-NMR (CDCI3/TMS), 8 (ppm): 2,27 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 6,20 (s, 1H), 7,56 (q, 1H),
7,69 (m, 1H), 8,76 (d, 1H).
IR (KBr, cm<1>): 3320 (NH), 1700, 1660 (C=0).
Eksempel 27 (trinn 3)
Fremstilling av 4-klor-2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilid Til en reaktor ble det satt 1,00 g (3,0 mmol) 4-klor-2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl-karbonyl)acetanilid og 20 ml etanol. Reaktorinnholdet ble avkjølt til 5°C eller mindre. Dertil ble det satt 0,25 g (6,6 mmol) natriumborhydrid. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Deretter ble temperaturen øket til romtemperatur. Etter ferdig reaksjon ble en vandig arnmoniumkloirdoppløsning tilsatt og ekstrahering med etylacetat gjennomført. Det organiske sjikt ble konsentrert. Konsentratet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med n-heksan:etylacetat 1:1 for å gi 0,69 g (2,0 mmol) 4-klor-2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-metoksymetylacetanilid i et utbytte på 68%.
Smeltepunkt: 121 til 123°C
'H-NMR (CDCI3/TMS), 8 (ppm): 2,22 (s 3H), 3,98 (s, 6H), 4,89 (d, 1H), 5,81 (d, 1H),
5,89 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,72 (b, 1H).
IR (KBr, cm<1>): 3430 (NH), 3300 (OH), 1700,1600 (C=0).
Eksempel 28 (trinn 1)
Fremstilling av 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-5-metoksy-2-metylindoI
Til 80 ml toluen ble det satt 8,0 g (40 mmol) l-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-propanon og 7,7 g (44 mmol) 4-metoksyfenylhydrazinhydroklorid. Dertil ble det satt 6,0 g (44 mmol) sinkklorid. Tilbakeløp ble gjennomført i 2 timer under oppvarming. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling. Dertil ble det satt etylacetat og vann for å oppløse hele reaksjonsblandingen. Det oljeaktige sjikt ble vasket med vann, separert og tørket over Glauber-salt. Det resulterende organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk ved bruk av en rotasjonsfordamper for som et orange faststoff å gi 8,0 g (26,7 mmol 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-5-metoksy-2-metylindol i et utbytte på 67%. Det ble gjennomført omkrystallisering fra toluen.
Smeltepunkt: 182-184°C.
MS m/e: 299 (M<+>)
'H-NMR (CDCI3/TMS), 5 (ppm): 2,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,07 (s, 6H), 5,84 (s, 1H),
6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 8,2 (b, 1H), 8,7 (s, 1H).
JR (KBr, cm<1>): 3340 (NH), 1570.
Eksempel 29 (trinn 2)
Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4-metoksyacetanilid
Til en reaktor ble det satt 6,0 g (20 mmol) 3-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-5-metoksy-2-metylindol, 200 ml aceton og 100 ml vann. Dertil ble det satt 19,0 g (120 mmol) kaliumpermanganat og 8,6 g (40 mmol) natriumperiodat. En reaksjon ble gjennomført ved romtemperatur i 16 timer. Etter ferdig reaksjon ble det hele filtrert og filtratet ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med n-heksan:etylacetat 4:1 for å gi 0,9 g (2,7 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4-metoksyacetanilid i et utbytte på 14%.
MS m/e: 331 (M+)
'H-NMR (CDCI3/TMS), 8 (ppm): 2,25 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 6,17 (s, 1H),
7,1 til 7,2 (m, 2H), 8,7 (d, 1H).
IR (KBr, cm<1>): 3250 (NH), 1690,1650 (C=0)
Eksempel 30 (trinn 3)
Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-4-metoksyacet-anilid
Til en reaktor ble det satt 0,66 g (2,0 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4-metoksyacetanilid og 10 ml etanol. Reaktorinnholdet ble avkjølt til 5°C eller mindre. Dertil ble det satt 0,17 g (4,4 mmol) natriumborhydrid. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Deretter ble blandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter ferdig reaksjon ble en vandig arnmoniumkloridoppløsning tilsatt og ekstrahering gjennomført med etylacetat. Det organiske sjikt ble konsentrert. Konsentratet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med n-heksan:etylacetat 2:3 og man oppnådde 0,55 g (1,6 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-4-metoksyacetanilid i et utbytte på 82%.
Smeltepunkt 122 til 125°C.
'H-NMR (CDCI3/TMS), 8 (ppm): 2,21 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,87 (d, 1H),
5,84 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,69 (q, 1H), 9,49 (b,
1H).
IR (KBr, cm<1>): 3470 (NH), 3250 (OH), 1670,1600 (C=0)
Eksempel 31 (trinn 6)
Fremstilling av 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-metoksymetylanilin
Til en reaktor ble det satt 1,0 g (0,0033 mmol) 2-(4,6-dimetoksypyirmidin-2-yl)karbo-nyl-6-metoksymetylanilin og 50 ml etanol. Dertil ble det, under isavkjøling til 10°C eller mindre, satt 0,125 g (0,0033 mol) natriumborhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til blandingen ble det etter reaksjonen satt en mettet, vandig arnmoniumkloirdoppløsning for å gjøre sur. Deretter etylacetat tilsatt for ekstrahering. Det organiske sjikt ble vasket med vann og en mettet, vandig natriumkloirdoppløsning ble tilsatt i denne rekkefølge. Deretter ble det organiske sjikt tørket med vannfri natriumsulfat og konsentrert for å gi 0,91 g (0,0030 mol) 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-metoksymetylanilin i et utbytte på 90%.
Det oppnådde 2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-ylhydroksymetyl)-6-metoksymetylanilin ble underkastet instrumentell analyse og data stemte overens med de forbindelser som er oppnådd i eksemplene.
Industriell anvendelighet
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det en 2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelse som er et viktig mellomprodukt for en sulfonanilidforbindelse med utmerket herbicid effekt, og en industriell prosess for å fremstille en substituert anilinforbindelse ved bruk av acetanilidforbindelsen ovenfor som mellomprodukt.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en substituert anilinforbindelse med den generelle formel (6): der Ri, R2 og R3 hver uavhengig er en Ci-C6-alkyl-, en Ci-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl-, en Ci-C6-alkoksykarbonyl-, en Ci-C6-alkylkarboksamid-, en nitro-, en aryl-, en aryl-Ci-C6-alkyl- eller en aryloksygruppe, et halogen- eller et hydrogenatom; hvor aryl betyr en fenyl- eller naftylgruppe, og X og Y hver uavhengig er et hydrogen- eller halogenatom, en Ci-C6-alkyl-, en C1-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl- eller en C1 -C6-alkoksykarbonylgruppe, karakterisert ved oksydasjon av en substituert indolforbindelse med den følgende generelle formel (3): der Ri, R2, R3 X og Y har den samme betydning som ovenfor, for ringåpning av indolforbindelsen for å gi en acetanilidforbindelse representert ved den generelle formel (4): der Ri, R2 og R3, X og Y har den samme betydning som ovenfor og Ac er en acetylgruppe, og så å underkaste denne forbindelse reduksjon og deacetylering.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en substituert anilinforbindelse med den generelle formel (6): der Ri, R2 og R3 hver uavhengig er en Ci-C6-alkyl-, en Ci-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl-, en Ci-C6-alkoksykarbonyl-, en Ci-C6-alkylkarboksamid-, en nitro-, en aryl-, en aryl-Ci-C6-alkyl- eller en aryloksygruppe, et halogen- eller et hydrogenatom; hvor aryl betyr en fenyl- eller naftylgruppe, og X og Y hver uavhengig er et hydrogen- eller halogenatom, en Ci-C6-alkyl-, en C1-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl- eller en C1 -C6-alkoksykarbonylgruppe, karakterisert ved oksydasjon av en substituert indolforbindelse representert ved den følgende generelle formel (3): der Ri, R2, R3, X og Y har den samme betydning som ovenfor, for å gi ringåpning av indolringen for å gi en acetanilidforbindelse representert ved den generelle formel (4): der Ri, R2, R3, X og Y har den samme betydning som ovenfor og Ac er en acetylgruppe, reduksjon av forbindelsen for å gi en 2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelse representert ved den generelle formel (5): der Ri, R2, X, Y og Ac har den samme betydning som ovenfor, og suksessivt å gjennomføre deacetylering.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en substituert anilinforbindelse med den generelle formel (6): der Ri, R2 og R3 hver uavhengig er en Ci-C6-alkyl-, en Ci-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-C)-C6-alkyl-, en halo-C]-C6-alkyl-, en karboksyl-, en Ci-C6-alkoksykarbonyl-, en Ci-C6-alkylkarboksamid-, en nitro-, en aryl-, en aryl-Ci-C6-alkyl- eller en aryloksygruppe, et halogen- eller et hydrogenatom; hvor aryl betyr en fenyl- eller naftylgruppe, og X og Y hver uavhengig er et hydrogen- eller halogenatom, en Ci-C6-alkyl-, en C1-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl- eller en C1 -C6-alkoksykarbonylgruppe, karakterisert ved oksydasjon av en substituert indolforbindelse med den generelle formel (3): der Ri, R2, R3, X og Y har den samme betydning som ovenfor, for å gi ringåpning av indolringen for å gi en acetanilidforbindelse representert ved den generelle formel (4): der Ri, R2, R3, X og Y har den samme betydning som ovenfor og Ac er en acetylgruppe, reduksjon av denne forbindelse uten isolasjon for å gi en 2-(pyrimidin-2-ylhydroksy-metyl)acetanilidforbindelse representert ved den generelle formel (5): der Ri, R2, X, Y og Ac har den samme betydning som ovenfor, og suksessivt å gjennomføre deacetylering.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en substituert anilinforbindelse med den generelle formel (6): der Ri, R2 og R3 hver uavhengig er en Ci-C6-alkyl-, en Ci-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl-, en Ci-C6-alkoksykarbonyl-, en Ci-C6-alkylkarboksamid-, en nitro-, en aryl-, en aryl-Ci-C6-alkyl- eller en aryloksygruppe, et halogen- eller et hydrogenatom; hvor aryl betyr en fenyl- eller naftylgruppe, og X og Y hver uavhengig er et hydrogen- eller halogenatom, en Ci-C6-alkyl-, en C1-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl- eller en Ci -C6-alkoksykarbonylgruppe, karakterisert ved oksydasjon av en substituert indolforbindelse representert ved den følgende generelle formel (3): der Ri, R2, R3, X og Y har den samme betydning som ovenfor, for å gi ringåpning av indolringen for å gi en acetanilidforbindelse representert ved den generelle formel (4): der Ri, R2, R3, X og Y har den samme betydning som ovenfor og Ac er en acetylgruppe, deacetylering av denne forbindelse for å gi en aminoforbindelse representert ved den generelle formel (7): der Ri, R2, R3, X og Y har den samme betydning som ovenfor, og suksessivt å gjennomføre reduksjon.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en substituert anilinforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at reduksjonen gjennomføres med natriumborhydrid.
6. Substituert indolforbindelse, karakterisert ved den generelle formel (3): der Ri, R2 og R3 hver uavhengig er en Ci-C6-alkyl-, en Ci-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl-, en Ci-C6-alkoksykarbonyl-, en Ci-C6-alkylkarboksamid-, en nitro-, en aryl-, en aryl-Ci-C6-alkyl- eller en aryloksygruppe, et halogen- eller et hydrogenatom; hvor aryl betyr en fenyl- eller naftylgruppe; og X og Y hver uavhengig er et hydrogen- eller halogenatom, en Ci-C6-alkyl-, en C1-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl- eller en Ci -C6-alkoksykarbonylgruppe.
7. Substituert acetanilidforbindelse, karakterisert ved den generelle formel (4): der Ri, R2 og R3 hver uavhengig er en Ci-C6-alkyl-, en Ci-C6-alkoksy-, en C1-C6- alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl-, en Ci-C6-alkoksykarbonyl-, en Ci-C6-alkylkarboksamid-, en nitro-, en aryl-, en aryl-Ci-C6-alkyl- eller en aryloksygruppe, et halogen- eller hydrogenatom; hvor aryl betyr en fenyl- eller naftylgruppe; X og Y hver uavhengig er et hydrogen- eller halogenatom, en Ci-C6-alkyl-, en C1-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl- eller en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe, og Ac er en acetylgruppe; under den forutsetning at dersom Ri, R2 og R3 alle er hydrogenatomer, så er X ikke et kloratom.
8. 2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelse, karakterisert ved den generelle formel (5): der Ri, R2 og R3 hver uavhengig er en Ci-C6-alkyl-, en Ci-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Cj-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl-, en Ci-C6-alkoksykarbonyl-, en Ci-C6-alkylkarboksamid-, en nitro-, en aryl-, en aryl-Ci-C6-alkyl- eller en aryloksygruppe, et halogen- eller hydrogenatom; hvor aryl betyr en fenyl- eller naftylgruppe; X og Y hver uavhengig er et hydrogen- eller halogenatom, en Ci-C6-alkyl-, en C1-C6-alkoksy-, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl-, en halo-Ci-C6-alkyl-, en karboksyl- eller en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe, og Ac er en acetylgruppe.
NO20031683A 2000-10-17 2003-04-11 Fremgangsmate for fremstilling av substituerte anilinforbindelser, substituert indolforbindelse, substituert acetanilidforbindelse samt 2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelse NO324704B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000316345 2000-10-17
JP2001034216 2001-02-09
PCT/JP2001/009040 WO2002032882A1 (fr) 2000-10-17 2001-10-15 Procede de production de compose aniline substituee

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031683D0 NO20031683D0 (no) 2003-04-11
NO20031683L NO20031683L (no) 2003-05-16
NO324704B1 true NO324704B1 (no) 2007-12-03

Family

ID=26602218

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031683A NO324704B1 (no) 2000-10-17 2003-04-11 Fremgangsmate for fremstilling av substituerte anilinforbindelser, substituert indolforbindelse, substituert acetanilidforbindelse samt 2-(pyrimidin-2-ylhydroksymetyl)acetanilidforbindelse
NO20074193A NO20074193L (no) 2000-10-17 2007-08-15 Fremgangsmate for fremstilling av substituerte anilinforbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20074193A NO20074193L (no) 2000-10-17 2007-08-15 Fremgangsmate for fremstilling av substituerte anilinforbindelser

Country Status (21)

Country Link
US (5) US7271263B2 (no)
EP (2) EP2025665B1 (no)
JP (1) JP4189217B2 (no)
KR (1) KR100720220B1 (no)
CN (5) CN1288146C (no)
AT (2) ATE540934T1 (no)
AU (2) AU2001295934B2 (no)
BR (1) BR0114647B1 (no)
CA (1) CA2425531C (no)
CZ (1) CZ304539B6 (no)
DE (1) DE60143102D1 (no)
ES (1) ES2379459T3 (no)
HU (1) HUP0303102A3 (no)
IL (2) IL155486A (no)
MX (2) MX2008009729A (no)
NO (2) NO324704B1 (no)
PL (1) PL209226B1 (no)
RU (1) RU2292338C2 (no)
TW (1) TWI302910B (no)
UA (1) UA76127C2 (no)
WO (1) WO2002032882A1 (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2425531C (en) * 2000-10-17 2011-01-04 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. Process for producing substituted aniline compounds from acetanilides
JP4615881B2 (ja) * 2004-03-15 2011-01-19 イハラケミカル工業株式会社 アニリン化合物の製造方法
JP4545487B2 (ja) * 2004-05-28 2010-09-15 イハラケミカル工業株式会社 アニリド化合物の製造方法
JP2006124347A (ja) * 2004-10-29 2006-05-18 Bayer Cropscience Ag フェニル２−ピリミジニルケトン類の新規製造方法及びその新規中間体
CA2612585A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Amgen Inc. Anti-inflammatory aryl nitrile compounds
AT502538B1 (de) * 2005-09-30 2007-08-15 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von n-substituierten aminoacetophenonen und folgeprodukten
US8034081B2 (en) 2007-02-06 2011-10-11 CollabComl, LLC Interspinous dynamic stabilization implant and method of implanting
CN110759893B (zh) * 2018-07-26 2022-10-28 南开大学 Hyrtinadine生物碱衍生物及其制备和在抗植物病毒和病菌中的应用
CN111004185A (zh) * 2019-12-19 2020-04-14 安徽省化工研究院 苯胺类化合物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2406799A1 (de) * 1974-02-11 1975-08-21 Schering Ag Neue indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4225711A (en) * 1978-10-02 1980-09-30 Schering Corporation Substituted 2-[(methylsulfinyl)acetyl]-3-heterocyclicindoles and their use as immunosuppressants
DE3379544D1 (en) * 1982-06-08 1989-05-11 Ciba Geigy Ag 2-phenyl-2-naphthyl and 2-heterocyclic pyrimidines as antidotes for protecting cultured plants before phytotoxic damages caused by herbicides
JPH0748359A (ja) 1992-10-16 1995-02-21 Nippon Soda Co Ltd 縮合ピリミジン誘導体、除草剤および農園芸用殺菌剤
DE19521355A1 (de) 1995-06-12 1996-12-19 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
JPH1160562A (ja) * 1997-06-11 1999-03-02 Kumiai Chem Ind Co Ltd スルホンアニリド誘導体及び除草剤
JP3632947B2 (ja) * 1998-07-29 2005-03-30 クミアイ化学工業株式会社 ジフルオロメタンスルホニルアニリド誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする除草剤
BR9912494B1 (pt) * 1998-07-29 2010-07-13 derivado de di ou trifluorometanossulfonil anilida, processo para a sua produção e herbicida contendo o referido derivado como ingrediente ativo.
JP3697075B2 (ja) * 1998-08-21 2005-09-21 クミアイ化学工業株式会社 トリフルオロメタンスルホニルアニリド誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする除草剤
EP1101769A3 (en) * 1999-11-18 2001-10-24 Pfizer Products Inc. Nitrogen containing erythromycin derivatives
CA2425531C (en) * 2000-10-17 2011-01-04 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. Process for producing substituted aniline compounds from acetanilides
WO2003033475A1 (en) * 2001-10-15 2003-04-24 Lonza Ltd. Process for the preparation of 1-(pyrimidin-2-yl)propan-2-ones
JP4353800B2 (ja) * 2001-10-17 2009-10-28 ロンザ リミテッド （ピリミジン−２−イル）メチルケトン類の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1680368A (zh) 2005-10-12
HUP0303102A3 (en) 2004-06-28
US7820861B2 (en) 2010-10-26
CA2425531C (en) 2011-01-04
CN1935780A (zh) 2007-03-28
UA76127C2 (en) 2006-07-17
BR0114647A (pt) 2004-02-10
DE60143102D1 (de) 2010-10-28
CN100439326C (zh) 2008-12-03
CA2425531A1 (en) 2003-04-10
ES2379459T3 (es) 2012-04-26
CN1935793A (zh) 2007-03-28
CZ20031021A3 (cs) 2003-08-13
US20070213532A1 (en) 2007-09-13
HUP0303102A2 (hu) 2004-01-28
IL155486A0 (en) 2003-11-23
KR100720220B1 (ko) 2007-05-21
IL155486A (en) 2009-09-22
WO2002032882A1 (fr) 2002-04-25
EP2025665B1 (en) 2010-09-15
JPWO2002032882A1 (ja) 2004-02-26
EP1334968A1 (en) 2003-08-13
ATE481380T1 (de) 2010-10-15
EP2025665A1 (en) 2009-02-18
EP1334968B1 (en) 2012-01-11
CN1935793B (zh) 2010-06-23
CN1935792A (zh) 2007-03-28
US7521555B2 (en) 2009-04-21
RU2003114411A (ru) 2005-01-27
NO20031683L (no) 2003-05-16
MXPA03003275A (es) 2005-06-30
CN1288146C (zh) 2006-12-06
ATE540934T1 (de) 2012-01-15
PL209226B1 (pl) 2011-08-31
CZ304539B6 (cs) 2014-06-25
NO20031683D0 (no) 2003-04-11
US7504503B2 (en) 2009-03-17
US20060281765A1 (en) 2006-12-14
IL192827A (en) 2011-03-31
JP4189217B2 (ja) 2008-12-03
AU9593401A (en) 2002-04-29
US20070213561A1 (en) 2007-09-13
CN100503579C (zh) 2009-06-24
MX2008009729A (es) 2009-03-05
US20040034251A1 (en) 2004-02-19
RU2292338C2 (ru) 2007-01-27
PL362050A1 (en) 2004-10-18
KR20030074607A (ko) 2003-09-19
US20070213533A1 (en) 2007-09-13
TWI302910B (no) 2008-11-11
BR0114647B1 (pt) 2012-12-11
US7271263B2 (en) 2007-09-18
US7531654B2 (en) 2009-05-12
NO20074193L (no) 2003-05-16
CN1474814A (zh) 2004-02-11
CN1223587C (zh) 2005-10-19
IL192827A0 (en) 2009-02-11
EP1334968A4 (en) 2005-08-24
AU2001295934B2 (en) 2006-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7504503B2 (en) Process for producing substituted aniline compound
MX2007014228A (es) Procedimiento para la preparacion de un derivado de carboxamida.
KR20190013554A (ko) 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법
AU2006240772B2 (en) Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof
EP1431278A1 (en) Process for producing (2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor
AU2017258668A1 (en) Process for the preparation of herbicidal pyridinylimidazolone compounds
AU2006203037B2 (en) Process for production of substituted aniline compound
JP2001081071A (ja) フェノキシアミン類の製造法
JPH0358972A (ja) 塩素化ニコチンアルデヒドの製造法
ES2352819T3 (es) Procedimiento para la producción de un compuesto de anilina sustituido.
JP2006117655A (ja) ２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法
JP2004250340A (ja) ４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法
JP2002155050A (ja) １−アルキル−３−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩の製法
JP2003137871A (ja) １−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees