JP4545487B2

JP4545487B2 - アニリド化合物の製造方法

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Publication number: JP4545487B2
Application number: JP2004159234A
Authority: JP
Inventors: 祐介濱田
Original assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2004-05-28
Filing date: 2004-05-28
Publication date: 2010-09-15
Anticipated expiration: 2024-05-28
Also published as: JP2005336123A

Description

本発明は農医薬の中間体として有用なアニリド化合物の製造方法に関するものである。

従来、アニリド化合物を得る方法として、インドール化合物を酸化開裂で得る方法が既に提案されている（特許文献1参照）。
国際公開公報ＷＯ０２／３２８８２Ａ１

しかし、取り扱いが容易な酸化剤を用い、金属等を使用せず環境に優しい、より簡便なアニリド化合物の製造方法が望まれていた。

上記のような状況に鑑み、本発明者がアニリド化合物を製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、意外にも、原料のインドール化合物を、過酸化水素、ニトリル化合物、及びケトン化合物の共存下、塩基性条件で反応させることによって上記課題を解決でき、目的のアニリド化合物を製造し得ることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。

本発明方法により、アニリド化合物の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、原料として、入手容易なインドール化合物を用いて、安全で腐食性が無い過酸化水素を酸化剤として、目的のアニリド化合物を簡便に製造することができる。更に、本発明方法では、特殊な設備が不要であり、有害な廃棄物も出ないので廃棄物処理が容易で環境にも優しく、工業的な利用価値が高い。

以下、本発明について詳細に説明する。

本発明は、下記〔１〕及び〔２〕項に記載の発明を提供する事により前記課題を解決したものである。

〔１〕一般式（１）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよいピリミジニル基又は水素原子を示し、Ｒ₄はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、ニトロ基又は水素原子を示す。）

で表されるインドール化合物を、一般式（２）

（式中、Ｒ_５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基を示す。）

で表されるニトリル化合物、及び、一般式（４）

（式中、Ｒ _７及びＲ _８は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基を示すか、或いは、Ｒ _７、Ｒ _８は、互いに結合することによって形成したＣ５又はＣ６シクロアルキル基を示す。）
で表されるケトン化合物の存在下、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属燐酸塩、アルカリ金属燐酸水素塩又はアルカリ金属水酸化物のいずれか１種以上の塩基による塩基性条件で過酸化水素と反応させることを特徴とする、一般式（３）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は前記と同じ意味を示し、Ｒ_６はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよいピリミジニル基又は水素原子を示す。）

で表されるアニリド化合物の製造方法。

〔２〕Ｒ_１が水素原子であり、Ｒ_２がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ_３がＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたピリミジニル基である、〔１〕項に記載のアニリド化合物の製造方法。

まず、本明細書における用語について説明する。

ハロゲン原子とは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨ−ド等の原子を示す。

アルキル基とは、炭素数１乃至６（以下、炭素数については、例えば炭素数が１乃至６である場合には、これを「Ｃ１〜Ｃ６」の様に略記する。）の直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を例示することができる。

アルコキシ基とは、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、すなわち（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−基を示し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を例示することができる。

アルコキシアルキル基とは、前記意味を有する（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）で置換された（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基）、すなわち（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基を示し、具体的には、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等を例示することができる。

ハロアルキル基とは、１以上のハロゲンで置換された直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、具体的には例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等を例示することができる。

シクロアルキル基とは、具体的にはシクロペンチル基又はシクロヘキシル基を挙げることができる。

本発明方法の原料として用いる、一般式（１）で表されるインドール化合物（原料化合物）について説明する。

一般式（１）中のＲ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよいピリミジニル基又は水素原子を示し、Ｒ₄はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、ニトロ基又は水素原子を示す。

一般式（１）中のＲ₄は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、ニトロ基又は水素原子を示す。

従って、当反応に使用できる一般式（１）で表されるインドール化合物（原料化合物）の例としては、具体的には例えば、３−メチルインドール、２−メチルインドール、１−メチル−３−メチルインドール、２，３−ジメチルインドール、３−エチルインドール、２−フェニルインドール、３−フェニルインドール、２，３−ジフェニルインドール、２，３−ジメチル−７−ニトロインドール、３−エチル−７−メチルインドール、２，３−ジメチル−７−メトキシメチルインドール、７−メトキシメチル−３−メチルインドール、３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルインドール、３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−７−エチル−２−メチルインドール、３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−７−メトキシメチル−２−メチルインドール、３−（４，６―ジエトキシピリミジン−２−イル）−７−メトキシメチルインドール等が挙げられるが、本発明方法においては一般式（１）で表されるアニリド化合物ならば何れでも使用できるのであり、これら例示化合物に限定されない。

過酸化水素は、任意の純度のものを使用できる。安全性を考慮すると６０％以下の過酸化水素水を使用することが好ましく、市販の３５％過酸化水素水等を使用できる。

過酸化水素の使用量は、一般式（１）で表されるインドール化合物（原料化合物）の反応性に応じて、一般式（１）で表されるインドール化合物（原料化合物）１モルに対して、通常２〜３０モル、好ましくは２〜２０モルの範囲であれば良い。作業の安全性を考慮すると、過酸化水素は分割投入するのが好ましく、さらに好ましくは徐々に滴下することにより添加する手法を例示できる。

ニトリル化合物としては、一般式（２）で表されるニトリル化合物であれば良く、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等の直鎖または分岐（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ニトリル化合物；ベンゾニトリル等を挙げることができる。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点からは、アセトニトリルや、ベンゾニトリルが好ましい。

一般式（２）で表されるニトリル化合物量としては、一般式（１）で表されるインドール化合物（原料化合物）の反応性に応じて、一般式（１）で表されるインドール化合物（原料化合物）１モルに対して通常２〜５０モル、好ましくは２〜２０モルの範囲であれば良いが、この例示範囲にとらわれずより過剰量用いて溶媒を兼ねて使用しても良い。

塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩類；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩類；例えば燐酸二水素ナトリウム、燐酸二水素カリウム等のアルカリ金属燐酸二水素塩類；例えば燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウム等の、二アルカリ金属燐酸水素塩類；例えば燐酸ナトリウム、燐酸カリウム等の、アルカリ金属燐酸塩類；例えば二燐酸ナトリウム等のアルカリ金属二燐酸塩類；例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を例示できる。塩基は単独で使用するか、また酸との組み合わせで、アルカリ性にｐＨを調節してもよく、また、反応液のｐＨを一定にコントロールするために、固体状の塩基を徐々に加える手法や、塩基の水溶液を滴下する手法を採用することもできる。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点からは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、炭酸水素塩が好ましい。

塩基の量としては、一般式（１）で表されるインドール化合物（原料化合物）の反応性に応じて、１モルに対して通常０．０１〜１０モル、好ましくは０．１〜２モルの範囲であれば良い。

当反応は、更に一般式（４）で表されるケトン化合物の存在下で実施する。

一般式（４）で表されるケトン化合物としては、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルｎ-ブチルケトン、メチルイソブチルケトン等の、直鎖又は分岐ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ケトン；例えば、１，１，１−トリフルオロアセトン、１，１，１−トリクロロアセトン等の、（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ケトン；例えば、ヘキサフルオロアセトン、ヘキサクロロアセトン等のジ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）ケトン等を挙げることができる。尚、一般式（４）で表されるケトン化合物におけるＲ _７、Ｒ _８は、互いに結合することによって形成したＣ５又はＣ６シクロアルキル基であってもよく、この場合、一般式（４）で表されるケトン化合物はシクロペンタノン又はシクロヘキサノンとなる。

一般式（４）で表されるケトン化合物としては、入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点からは、アセトン等のジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ケトン、トリフルオロアセトン等の（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ケトン、シクロヘキサノン等のＣ５−Ｃ６シクロアルキルケトンが好ましい。

一般式（４）で表されるケトン化合物の量としては、一般式（１）で表されるインドール化合物（原料化合物）の反応性に応じて、一般式（１）で表されるインドール化合物（原料化合物）１モルに対して通常０．０１〜５０モル、好ましくは０．１〜２０モルの範囲であれば良いが、この例示範囲にとらわれず、より過剰量用いて溶媒を兼ねて使用しても良い。

当反応は、上記ニトリル化合物及び／またはケトン化合物を過剰量使用することにより溶媒として使用しても良いが、他の溶媒を添加しても良い。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば良く、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ−テル系溶媒類；ペンタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。好ましくは、反応性の観点から水；アルコール類；酢酸エステル類；非プロトン性極性溶媒類が好ましく、特に水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミドが好ましい。溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。

溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であれば良いが、一般式（１）で表されるインドール化合物（原料化合物）１モルに対して通常０．1〜１０ｌ、好ましくは０．５〜５ｌの範囲であれば良い。

当本反応の反応温度は、０℃〜１００℃を例示できるが、好ましくは２０℃〜７０℃の範囲が良い。

当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１時間〜３０時間がよい。

当反応により一般式（３）で表されるアニリド化合物を製造することができる。一般式（３）中の、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４は原料化合物の構造を維持しており、Ｒ_６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよいピリミジニル基又は水素原子である。

次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。

実施例１：
２−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イルカルボニル）−６―メトキシメチルアセトアニリドの製造
攪拌機、還流冷却器、および温度計を備えた１００ｍｌの四つ口フラスコに、３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−７−メトキシメチル−２−メチルインドール３．１３ｇ（０．０１ｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロアセトン０．３４ｇ（０．００３ｍｏｌ）、アセトニトリル７．７９ｇ（０．１９０ｍｏｌ）、炭酸カリウム１．３８ｇ（０．０１ｍｏｌ）、水１０ｍｌを仕込み、３５％過酸化水素水９．７２ｇ（０．１ｍｏｌ）を２５℃で１時間かけて滴下した。さらに２５℃で６時間攪拌熟成させた。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イルカルボニル）−６―メトキシメチルアセトアニリドは、収率７７％で得られていることがわかった。

実施例２〜１１
下記（化５）及び（表１）の組み合わせによりに表現される原料Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄいずれかの原料を用いて、（表２）に示した、過酸化水素／ケトン／ニトリル／塩基／水／反応温度／反応時間の条件で、実施例１と同様な操作で実施した。結果を（表２）に示す。

実施例１２：
２−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イルカルボニル）−６―メトキシメチルアセトアニリドの製造
攪拌機、還流冷却器、および温度計を備えた３００ｍｌの四つ口フラスコに、３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−７−メトキシメチル−２−メチルインドール２８．２ｇ（０．０９０ｍｏｌ）、アセトン５２．３ｇ（０．９００ｍｏｌ）、アセトニトリル１８．５ｇ（０．４５ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１．９ｇ（０．０２３ｍｏｌ）、水４５ｍｌを仕込み６０℃に昇温した。３５％過酸化水素水３６．７ｇ（０．３７８ｍｏｌ）を６０℃で２時間かけて滴下し、さらに６０℃で６時間熟成攪拌した。酢酸ブチル４５ｍｌを加えた後、２５℃に冷却し、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液６８．０ｇ（０．１０８ｍｏｌ）を１時間かけて２５℃で滴下した後、未反応の過酸化水素が残っていないことをヨウ化カリウムデンプン紙で確認した。３５％塩酸２．３５ｇ（０．０２３ｍｏｌ）を、２５℃で３０分かけて滴下し、５５℃で分液した。水層を酢酸ブチル７２ｍｌで再抽出した。そして、有機層を合わせ内容量が９０ｇになるまで濃縮し、５℃まで冷却し、ろ過して単黄色結晶を取り出した。得られた結晶を６０℃で１２時間乾燥し、２−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イルカルボニル）−６―メトキシメチルアセトアニリド２４．９ｇを得た（収率８０％）。

実施例１３
２−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イルカルボニル）−６―メトキシメチルアセトアニリドの製造
攪拌機、還流冷却器、および温度計を備えた２００ｍｌの四つ口フラスコに、３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−７−メトキシメチル−２−メチルインドール２５．１ｇ（０．０８０ｍｏｌ）、アセトン４６．５ｇ（０．８００ｍｏｌ）、アセトニトリル１６．４ｇ（０．４００ｍｏｌ）、水２０ｍｌを仕込み６０℃に昇温した。３５％過酸化水素水３２．６ｇ（０．３３６ｍｏｌ）を６０℃で７．５時間かけて滴下した。この過酸化水素水の滴下は、５０％炭酸カリウム水溶液を適時に滴下することにより反応液のｐＨを９．５付近にコントロールしながら行なった。過酸化水素水の滴下終了後、さらに６０℃で１時間熟成攪拌した。酢酸ブチル５０ｍｌを加え、２０％亜硫酸ナトリウム水２５．２ｇ（０．０４０ｍｏｌ）を１時間かけて６０℃で滴下し、未反応の過酸化水素が残っていないかヨウ化カリウムデンプン紙で確認した。３５％塩酸１．０４ｇ（０．０１０ｍｏｌ）を、６０℃で３０分かけて滴下し、５５℃で分液した。水層を酢酸ブチル６４ｍｌで再抽出した。そして、有機層を合わせ内容量が８０ｇまで濃縮し、５℃まで冷却し、ろ過して単黄色結晶を取り出した。６０℃で１２時間乾燥し、２−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イルカルボニル）−６−メトキシメチルアセトアニリド２１．５ｇを得た（収率７８％）。

比較例１
２−アセチルホルムアニリドの製造
攪拌機、還流冷却器、および温度計を備えた５０ｍｌの四つ口フラスコに、３−メチルインドール０．６６ｇ（０．００５ｍｏｌ）、アセトン５．８１ｇ（０．１００ｍｏｌ）、炭酸カリウム０．６９ｇ（０．００５ｍｏｌ）、水５ｍｌを仕込み、３５％過酸化水素水４．８６ｇ（０．０５０ｍｏｌ）を２５℃で１時間かけて滴下した。さらに２５℃で２４時間攪拌熟成させた。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−アセチルホルムアニリドは、収率７％で得られていることがわかった。

比較例２
２−アセチルホルムアニリドの製造
攪拌機、還流冷却器、および温度計を備えた５０ｍｌの四つ口フラスコに、３−メチルインドール０．６６ｇ（０．００５ｍｏｌ）、アセトニトリル３．０８ｇ（０．０７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム０．６９ｇ（０．００５ｍｏｌ）、水５ｍｌを仕込み、３５％過酸化水素水３．４０ｇ（０．０３５ｍｏｌ）を２５℃で１時間かけて滴下した。さらに２５℃で２４時間攪拌熟成させた。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−アセチルホルムアニリドは、収率４０％で得られていることがわかった。

本発明方法により、アニリド化合物の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、原料として、入手容易なインドール化合物を用いて、安全で腐食性が無い過酸化水素を酸化剤と、環境に優しい活性化剤を使用して、目的のアニリド化合物を簡便に製造することができる。更に、本発明方法では、特殊な設備が不要である点や、有害な廃棄物も出ないので廃棄物処理が容易で環境にも優しい点等、工業的な利用価値が高い。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよいピリミジニル基又は水素原子を示し、Ｒ₄はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、ニトロ基又は水素原子を示す。）
で表されるインドール化合物を、一般式（２）

（式中、Ｒ_５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基を示す。）
で表されるニトリル化合物、及び、一般式（４）

（式中、Ｒ _７及びＲ _８は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基を示すか、或いは、Ｒ _７、Ｒ _８は、互いに結合することによって形成したＣ５又はＣ６シクロアルキル基を示す。）
で表されるケトン化合物の存在下、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属燐酸塩、アルカリ金属燐酸水素塩又はアルカリ金属水酸化物のいずれか１種以上の塩基による塩基性条件で過酸化水素と反応させることを特徴とする、一般式（３）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は前記と同じ意味を示し、Ｒ_６はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよいピリミジニル基又は水素原子を示す。）
で表されるアニリド化合物の製造方法。
Ｒ_１が水素原子であり、Ｒ_２がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ_３がＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたピリミジニル基である、請求項１に記載のアニリド化合物の製造方法。