JP2002521032A - 光学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法 - Google Patents

光学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、次の化学式（１）で表される光学的に純粋な(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの製造方法に関するもので、より詳細には次の方法により光学的に純粋な(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを経済的な方法として大量生産が可能である製造方法に関するものである。(a) 天然物から容易に得られるアミロペクチンを特定の条件下で酵素と反応させて目的化合物の製造に適合である糖の分布を有すると共にα-(1,4)結合に連結されたオリゴサッカリドを製造し；また、(b) これを連続的に特定の条件下で酸化、エステル化及び環化させる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、次の式（１）で表される光学的に純粋な(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチ
ロラクトンの製造方法に関するもので、より詳細には次のようにして光学的に純
粋な(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを大量に経済的に製造することが可能
である方法に関するものである： (a) 天然物から容易に得られるアミロペクチンを特定の条件下で酵素と反応させ
て適切な糖の分布を有するα-(1,4)結合オリゴサッカリドを製造し；及び (b) これを特定の条件下で連続的に酸化、エステル化及び環化させる。
【０００２】
【化２】
【０００３】
【関連技術の説明】
(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸及びその誘導体をはじめ、(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブ
チロラクトンは、多様なキラル化合物を製造するために中間体の合成用原料とし
て使用されている。上記の化合物の使用例としては、神経調節剤としての(R)-GA
BOB [Tetrahedron, 46, 4277(1990)]、高脂血症薬剤(Atorvastatin; HMG-CoA re
ductase inhibitor) [Tetrahedron Lett., 33, 2279(1992)]、抗AIDS薬剤 (Agen
erase; HIV protease inhibitor)の中間体である(S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ
フラン[J. Am. Chem. Soc., 117, 1181(1995); 国際特許公開 WO94/05,639号]、
脳代謝改善剤としての(S)-オキシラセタム[International patent publication
WO93/06,826]、健康補助剤としての l-カルニチン[国際特許公開 WO99/05,092号
]、(S)-mono-ベタラクタム[日本特許公開平64-13,069号(1989)]、(S)-3-ヒドロ
キシ-4-ブロモ酪酸のエステル [日本特許公開平4-149,151号(1992); 日本特許公
開平6-172,256号(1994)]、飽満剤の中間体[Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 2025(1
988)]、神経弛緩剤の中間体[USP 4,138,484]、天然物に向けた合成における中間
体[J. Org. Chem., 50, 1144 (1985); Can. J. Chem., 65, 195 (1987), Tetrah
edron Lett., 507 (1992)]等が挙げられる。光学的な純度はこれらのキラル化合
物を製造するに当たって最も重要な要素である。
【０００４】 これらのキラル化合物を製造する時に有用な(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸及びそ
の誘導体をはじめ、(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの製造に関連する従来
の技術を説明すれば次のようである。 β-ケトエステルを酵素或いは触媒を利用した還元反応により(S)-3,4-ジヒド
ロキシ酪酸の誘導体を得る方法が報告されている[J. Am. Chem. Soc., 105, 592
5-5926(1983); Teterahedron Lett., 31, 267-270(1990); ヨロッパー公開特許
第452,143A2号]。上記の方法よると、キラル中心炭素の導入するために一側方向
だけに還元させなければならない難しさがあり、高価の貴金属触媒を使用しなけ
ればならない短所もある。 また、(l)-リンゴ酸をエステル化させた後に、選択的な還元反応により(S)-3,
4-ジヒドロキシ酪酸エステル及び(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを合成す
る方法が報告されている[Chem. Lett., 1389-1392(1984); USP 5,808,107]。こ
の技術も２つのエステル作用基の中で１つの作用基だけを還元させる難しさがあ
る。
【０００５】 炭水化物から化学的な方法により(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸及びその誘導体、
また(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを合成する技術が多く報告されている
。 既存に報告された文献によると、C-4の位置にグルコース置換基を持つ炭水化
物、例えば4-O-メチル-(d)-グルコース、麦芽糖、アミロース及びセルロースを
塩基の存在下で反応させ、C-4の位置に存在するグルコース置換基を離脱基によ
り除去して下記の反応式１のようなジカルボニル化合物(A；4-デオキシ-2,3-ヘ
キソジウロース)を生成させ、これを塩基と反応させてイソサラリン酸(B)、或い
は(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸(C)を製造する技術が報告されている[J. Chem. Soc
., 1924-1931(1960)]。しかし、この技術も低い収率の(S)-3,4-ジヒドロキシ酪
酸(C)を得ている。
【０００６】
【化３】
【０００７】 また、上記したようなグルコース置換を持つ炭水化物を塩基の存在下で反応さ
せてジカルボニル化合物(A)を生成し、該ジカルボニル化合物を分離して過酸化
水素と反応させて(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸(C)とグリコール酸(D)を主生成物と
して得ている[J. Chem. Soc., 1932-1938(1960)]。この方法によると、反応混合
物からジカルボニル化合物(A)を分離する時に互変(tautomerization)によりジカ
ルボニル化合物(A)の異性体(isomer)が存在し、又は環式化合物の水和物の生成
により多量のジカルボニル化合物(A)を分離することができない問題がある。さ
らに、過度酸化により生成された(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸はギ酸及びグリコー
ル酸に分解される問題もある。
【０００８】 上記と類似な技術としては、炭水化物から単独の塩基、又は塩基の存在下で酸
素を利用して(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸を合成している。上記の反応式１に示し
たように、ジカルボニル化合物(A)を中間体として約30％の低い収率である(S)-3
,4-ジヒドロキシ酪酸が生成されたと報告している[J. Res. Natl. Bur. Stand.,
32, 45(1944); J. Am. Chem. Soc., 2245-2247(1953); J. Am. Chem. Soc., 14
31-1435(1955); Carbohyd. Res., 11, 17-25(1969); J. Chromatography, 549,
113-125(1991)]。この方法によると、グリコール酸(D)、イソサカリン酸(B)、ギ
酸、ケトン、ジケトン、グリセリン酸等のように各種の酸混合物が主に生成され
、(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸も生成される。しかし、上記の方法による(S)-3,4-
ジヒドロキシ酪酸の収率が極に低いので、産業的な技術価値はないと判断される
。
【０００９】 (S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸を製造する方法として、二糖(乳糖)から塩基と酸化
剤を使用して製造された(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸を(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチ
ロラクトンへ環化させ、これを再び開環反応によりメチル(S)-3,4-O-イソプロピ
リデン-3,4-ジヒドロキシ酪酸エステルに分離したと報告している[国際出願公開
WO98/04543]。この方法により反応混合物の中で存在する(S)-3-ヒドロキシ-γ-
ブチロラクトンを生成することにおいて、開環反応の後に２つのヒドロキシ作用
基により保護されたアセトニド エステルに転換させ、これを酸触媒の存在下で
環化させて(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを得る追加的な精製過程を経る
。
【００１０】 一方、C-4の位置にグルコース置換基を持つ炭水化物をアルカリ酸化させる過
程が含まれる(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸及びその誘導体の製造方法が報告されて
いる[米国特許第5,292,939、第5,319,110及び第5,374,773 (1994)]。しかし、中
間体であるジカルボニル化合物(A)を形成した後に、(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸(
C)とグリコール酸(D)を合成したと報告しているが、キラル化合物の中で最も重
要な物性である光学純度に対して何の言及ない。その上、反応メカニズムの面に
おいて、出発物質として麦芽糖、或いは乳糖のように二糖を使用する時に、二糖
の中で１つのグルコースだけが(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸及びその塩を生成させ
、他の１つのグルコースは離脱基として作用するので、目的化合物と離脱基が1:
1の比率として混合されている反応混合物から(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸と(S)-3
-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンとの分離・精製が極に難しい。上記した方法に
よると、使用した原料重量に対して生成される(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラク
トンの理論的な最大収率が28.3質量％であり、相対的な収率が低い限界点がある
。詳しく述べると、100gの二糖(麦芽糖或いは乳糖)から生成される(S)-3-ヒドロ
キシ-γ-ブチロラクトンの理論的な最大収率が28.3質量％である。しかし、マル
トデキストリン、澱粉及びセルロースのような多糖の場合には、グルコースの連
結単位として(1,4)結合及び/或いは(1,6)結合が網のように連結されており、(1,
4)結合からなる還元末端基(reducing end units)から段階的な(step-by-step)酸
化が進行されているが、(1,6)結合からなる部分で酸化が終結されて願う量の目
的化合物を製造することができない問題がある。また、上記した多糖の高分子に
おいては、塩基の存在下で酸化剤(過酸化水素)を使用して酸化を進行させば還元
末端基の過度酸化によりギ酸、シュウ酸、エリトロン酸等のような酸混合物に分
解されたと報告している[J. Am. Chem. Soc., 81, 3136(1959); Starch 41 Nr.
8, S. 303-309(1989); Synthesis, 597-613(1997)]。
【００１１】 多糖の反応収率を高めるために、高分子のグルコースを酸、或いは塩基を利用
した加水分解により相対的な低分子のグルコースに分解させることによって、(S
)-3,4-ジヒドロキシ酪酸又は(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの収率を改良
する試みがあった。この方法によると、一部の反応性は増加されることにも拘ら
ず、(1,4)結合と(1,6)結合との選択的な加水分解が起こらないので、不規則的に
分解される多糖の生成により(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸及びその誘導体を高い収
率として製造することは根本的に難しい問題がある[Encyclopedia of Chemical
Technology, 3rd ed. 492-507]。
【００１２】 一般的に、(1,4)結合の多糖を使用して(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン
を製造する場合には、理論的に還元末端基から段階的な酸化により連続的な反応
が起こり、鎖から終りの１つのグルコース(離脱基)を除いて全てのグルコースが
(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸及びその塩が生成される。即ち、(1,4)結合の多糖を
使用して(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを合成する場合には、使用した原
料重量に対して理論的な最大収率が63質量％であるので、二糖の使用に比べて約
２倍ほど高い。詳しく述べると、(1,4)結合である100gの多糖から生成される(S)
-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの理論的な最大量は63gである。また、二糖の
使用に比べて離脱基の残存率が小さいので、目的化合物を容易に生成することが
できる長所がある。従って、原料物質として(1,4)結合の多糖を使用することが
二糖より生産性が高い。 しかし、一般的な多糖を使用する場合には、段階的な酸化により目的化合物と
副産物(ギ酸、シュウ酸、グリコール酸、エリトロン酸等のような酸類)が競争的
に生成されるので、(1,4)結合を持つ適切な分布範囲のグルコースに分解する技
術が追加的に要求される。
【００１３】 一方、高分子のグルコースを低分子のグルコースに転換させて産業的に有用な
物質として製造するために、生物学的酵素処理を報告する文献が多い。 上記の文献による技術の例としては、澱粉を酵素処理してグルコース或いは麦
芽糖を製造する技術とアルコールを発酵原料として使用する技術 [米国特第3,79
1,865号(1974)；米国特許第 3,922,200号(1975)；米国特許第4,855,232号(1989)
；日本特許公開平4-158,795号(1992); Methods Carbohydr. Chem., 10, 231-239
(1994); Methods Carbohydr. Chem., 10, 245-248(1994)]、適切なグルコース当
量(DE)を有するマルトデキストリンを製造する技術 [米国特許第3,986,890号(19
76); 米国特許第4,447,532号(1984); 米国特許第 4,612,284号(1986); 米国特許
第5,506,353号(1996)]等が挙げられる。これらは主に高分子のグルコースを分解
及び転換させて医薬品、食品添加剤、診断試薬の適切な原料物質に変換するもの
である。 しかし、光学的に純粋な(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを製造すること
において、高分子量の多糖の生物学的酵素処理により(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチ
ロラクトンの大量の製造に適した(1,4)-結合を有するオリゴサッカリドを製造す
る方法は未だになかった。
【００１４】
【発明の概要】
本発明者らは、商業的に獲得が容易なアミロペクチンを使用して光学的に純粋
な(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを経済的に製造することができる方法を
開発しようと努力して来た。その結果、アミロペクチンを特定の条件下で順次的
に酵素反応させてα-(1,4)結合に連結されたオリゴサッカリドを製造して酸化さ
せることにより、上記のオリゴサッカリドの構造的特異性により酸化から起こっ
た副産物の生成を抑制し、またオリゴサッカリドに対する別の分離・精製過程を
経ないで１つの反応器内で連続的に酸化を行うことを見出して本発明を完成した
。 従って、本発明は、中間体に対する別の精製過程なく、経済的と進歩した技術
により高い収率で簡便に光学的に純粋な(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを
大量生産する方法を提供することを目的とする
【００１５】 ［発明の詳細な説明］ 本発明は、 (a) アミロペクチンを酵素反応させて次の式（２）で表されるα-(1,4)結合オリ
ゴサッカリドを製造し； (b) 上記のオリゴサッカリドを塩基の存在下で酸化剤により酸化させた後に、酸
触媒の存在下でアルコールによるエステル化を行って次の式（３）で表される(S
)-3,4-ジドロキシ酪酸エステルを製造し；及び (c) 製造された(S)-3,4-ジドロキシ酪酸エステルを別の生成・分離過程を経ずに
、酸触媒の存在下で環化させて次の式（１）で表される(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブ
チロラクトンを製造する ことを特徴とする。
【００１６】
【化４】 式中、RはC1-5の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。
【００１７】 このような本発明をさらに詳細に説明すれば次のとおりである。 本発明の基本的なコンセプトは、アミロペクチンを原料物質として(S)-3-ヒド
ロキシ-γ-ブチロラクトンを製造する方法において、より効率的に酸化を行うた
めに特定の酵素を使用してアミロペクチンの中のα-(1,4)結合とα-(1,6)結合を
選択的に分解することで、目的化合物の製造に適した糖分布を有するα-(1,4)結
合オリゴサッカリドに転換させることである。そしてその後、酸化、エステル化
及び環化を実施して（S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを製造する。
【００１８】 即ち、各酵素の特異性に焦点を合わせて、アミロペクチンを順次特定の酵素で
分解してα-(1,4)結合オリゴサッカリドに転換し、転換されたオリゴサッカリド
から高い収率で光学的に純粋な(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを製造する
。 本発明の原料物質は商業的に購入が容易である。特に、アミロペクチンは、本
発明による酵素反応で反応溶媒として使用する水、或いはpH 4.0〜8.0の緩衝溶
液に対する溶解度が高いので、澱粉やセルロースのような他の多糖に比べて酵素
に対する相対的反応性が大きく増加される。よって、アミロペクチンは、(S)-3-
ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの製造に適した糖分布を持つオリゴサッカリドの
製造に非常に有効な材料である。
【００１９】 アミロペクチンのα-(1,6)結合を選択的に分解する酵素としてプルラナーゼを
試みたところ、アミロペクチンの溶解度及びプルラナーゼの活性減少が問題とし
て提起された。従って、プルラナーゼだけを使用するよりもむしろ、α-アミラ
ーゼを反応させて適切なグルコース分布へアミロペクチンを低分子化させて反応
性を増加した後に、プルラナーゼを使用することにした。しかし、このような酵
素反応の場合には、プルラナーゼにより酵素反応の中に残存するα-アミラーゼ
の活性が継続的に発揮され、α-アミラーゼの特性により長時間にわたって酵素
反応が進行さればアミロペクチンが過度に低糖に転換されて目的とするオリゴサ
ッカリドを製造することができない。従って、本発明ではプルラナーゼによる酵
素反応の前に、残存するα-アミラーゼを不活性化する技術を導入した。
【００２０】 本発明の製造方法を細分化すれば次のとおりである。その方法は： 1) 特定の酵素を利用した生物学的処理方法によりアミロペクチンを選択的に分
解させて上記の式（２）で表される特徴的なα-(1,4)結合を有するオリゴサッカ
リドを生成する工程と、2) 生成されたオリゴサッカリドを利用して化学的な酸
化及びエステル化により(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸エステルを製造する工程と、
及び 3) 生成されたエステル化合物を環化させて高収率で光学的に純粋な(S)-3-
ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを製造する工程を含む。特に、本発明による製造
方法は、中間体（オリゴサッカリド及び(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸エステル）の
追加の精製工程なく、同じ反応器内で(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを製
造することを特徴とする。
【００２１】 本発明の酵素反応によると、アミラーゼを使用して、その後にプルラナーゼを
使用する。アミラーゼはα-(1,4)結合を分解し、プルラナーゼはα-(1,6)結合を
選択的に分解する。 本発明の優れた点は、選択的にα-(1,4)結合又はα-(1,6)結合を分解する酵素
を使用することによって温和な条件で高収率で光学的に純粋な(S)-3-ヒドロキシ
-γ-ブチロラクトンを製造することにあり、一方、化学的な加水分解法は選択性
がない。 本発明の酵素反応は、水の単独溶媒、又はpH4.0〜8.0の緩衝溶液中で40〜120
℃で行う。α-アミラーゼはアミロペクチンに対して0.001〜10質量％の範囲で使
用し、アミラーゼによる酵素反応を30分〜４4時間にわたって処理した後に、残
存するアミラーゼを不活性化させる。不活性化は酸性(pH 2.0〜4.5)及び高温(60
〜150℃)の条件下で10分〜４時間にわたって行う。プルラナーゼの酵素反応にお
いては、プルラナーゼをアミロペクチンの重量に対して0.001〜10質量％の範囲
で使用し、プルラナーゼによる酵素反応を10-40時間にわたって処理して得た大
部分のオリゴサッカリドは、3〜50のグルコース単位を有する範囲で分布される
。生成されたオリゴサッカリドは、光学分析器により還元末端基(reducing end
units)及びデキストロース当量（dextrose equivalent)分析、HPLC分析及びゲル
透過クロマトグラフィ(GPC)分析を通じて相対的な還元末端基と分子量の分布を
分析した。
【００２２】 オリゴサッカリドは選択的な酵素反応により得られ、その大部分が3〜50のグ
ルコース単位、望ましくは5〜50のグルコース単位の分布を有する。ほとんどの
グルコース単位はα-(1,4)結合で連結されているので、段階的な反応を連続的に
行うことにより副産物(例えば、ギ酸、シュウ酸、グリコール酸、エリトロン酸
等のような酸混合物)の生成を最小化させて、高収率で(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブ
チロラクトンが得られる。さらに、得られた(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクト
ンは光学的に非常に純粋であること（光学純度：＞９９．９％）が認められた。
【００２３】 オリゴサッカリドの酸化は、30〜65℃の条件下で6〜36時間をわたって塩基及
び酸化剤を滴下して行われる。この時、酸化剤の例としては、過酸化水素、アル
カリ金属過酸化物、アルカリ土類金属過酸化物及びアルキルヒドロペルオキシド
が挙げられ、望ましくは過酸化水素を使用する。該酸化剤は、アミロペクチンの
グルコース単位モル当たり１〜３当量の範囲で使用する。また、塩基は、アルカ
リ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択され、望まし
くは水酸化ナトリウム或いは水酸化カリウムを使用する。該塩基は、アミロペク
チンのグルコース単位モル当たり２〜４当量の範囲で使用する。
【００２４】 原料物質による(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの収率を比較すれば次の
とおりである[実験例１を参照]。麦芽糖(二糖)又はチーズの副産物から得た乳糖
(二糖)を原料物質として使用する場合、使用された原料重量に対して(S)-3-ヒド
ロキシ-γ-ブチロラクトンの理論収率は28.3質量％を超えない。他方、50以上の
グルコース単位を持つアミロース（α-(1,4)結合ポリサッカライド）を使用する
と、(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの理論収率はアミロペクチンと同じで
ある。しかし、極端に強い分子内の水素結合によるダブルヘリックス構造は、段
階的な酸化を制限し、よって収率が非常に低くなる。その反面、原料として本発
明のオリゴサッカリドを使用することにより、(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラク
トンの収率が、使用された原料の57.2質量％ほどに高くなる。
【００２５】 上に述べた製造方法により得られた(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸から(S)-3-ヒド
ロキシ-γ-ブチロラクトンを合成するために、エステル化及び環化を順次的に行
う。 本発明によるエステル化は、酸触媒の存在下で反応溶媒と試薬の双方としてア
ルコールを使用して30〜80℃の温度範囲で行う。酸触媒の例としては、塩酸、硫
酸、リン酸及び硝酸等の無機酸、或いはフルオロアルキルスルホン酸、アラルキ
ルスルホン酸、アラルキルスルホン酸の水和物及びトリフルオロ酢酸等の有機酸
が挙げられる。アルコールの例としては、C1-5の直鎖或いは分岐鎖アルコールを
使用する。 このようなエステル化の結果により生成された上記の式（３）で表される(S)-
3,4-ジヒドロキシ酪酸エステルを、酸触媒を使用して30〜80℃で２〜５時間にわ
たって環化して(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンとする。酸触媒の例として
は、塩酸、硫酸、リン酸及び硝酸等の無機酸、或いはフルオロアルキルスルホン
酸、アラルキルスルホン酸、アラルキルスルホン酸の水和物及びトリフルオロ酢
酸等の有機酸が挙げられる。
【００２６】 (S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸及びその誘導体から(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラ
クトンを合成する従来の製造方法である米国特許第5,319,110号によると、目的
化合物である(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの以外にも離脱基であるグル
コース及びグリコール酸等が多く混合されている。また、(S)-3-ヒドロキシ-γ-
ブチロラクトンは水に対して溶解度が大きいので、反応水溶液から分離・精製す
ることが極に難しい。WO 98/04543号によると、(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸エス
テルを、反応条件下で(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンは環化して、二つの
水酸基をアセトニドエステル化合物、(S)-3,4-O-イソプロピリデン-3,4-ジヒド
ロキシ酪酸エステルとして保護することで精製し、それを酸性媒体下で、再び(S
)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンへ環化する。この方法によると、目的化合物
を製造した後に、ジヒドロキシ基が保護された(S)-3,4-O-イソプロピリデン-3,4
-ジヒドロキシ酪酸エステルに分離してから酸を加え、環化させることにより(S)
-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを得るので、各種の工程が追加的に必要であ
る。
【００２７】 一方、本発明による製造方法では、(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸を得て反応溶媒
として使用された水を蒸留により除去し、酸触媒とアルコール溶媒を加えてアル
キル(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸エステルを製造する。この時に生成された塩等の
ような不純物はろ過過程を経て除去し、酸触媒の存在下で減圧状態で加熱して環
化された(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを得る。従って、本発明は、製造
段階を短縮させると同時に１つの反応器内で連続的に反応を行って多量の(S)-3-
ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを製造することができる長所を提供する。
【００２８】 上述したように、本発明では特異的に酵素を適用してアミロペクチンをオリゴ
サッカリドに転換させることにより、酸化に対するアミロペクチンの低い反応性
を克服している。さらに、副産物の生成を最小化すると共に生成過程が非常に単
純な精製工程で、光学的に純粋な(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを高収率
で製造することができる。 次の実施例は本発明を説明することを意図し、添付の請求の範囲により規定さ
れる本発明の範囲を制限するものではない。
【００２９】 実施例１：メチル(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸エステルの製造 50リットルの反応器に10リットルの水及び乾燥された5 kgのアミロペクチンを
入れ、温度を55℃まで上昇させた後に、12 gのα-アミラーゼ (BAN; EC 3.2.1.1
from Bacillus licheniformis, Novo Nordisk)を加えた。つづいて、上記の反
応液の温度を75℃まで上昇させ、同じ温度で２時間にわたって攪拌させた。5 ml
の 0.1N塩酸水溶液を使用してpHを3.0〜3.5の範囲に調節した後に、90℃で１時
間にわたって攪拌して残っているα-アミラーゼを不活性化させた。上記の反応
混合液を30℃に徐々に冷却させた後に, 3.7リットルの4M酢酸緩衝溶液(pH 5)及
び1.3リットルの水を入れてpHを5に調節した。その後、上記の反応液の温度を60
℃まで上昇させ、同じ温度で62.5gのプルラナーゼ(Promozyme; EC 3.2.1.4 from
Bacillus acidopullulyticus, Novo Nordisk)を入れて22時間にわたって攪拌さ
せた。上記の反応液に0.54kgの40％ NaOHを入れて酢酸を中和させた後に、温度
を60℃まで上昇させた。また、上記の反応液に8.64 kgの40％ NaOH溶液と5.25 k
gの30％ H2O2溶液を24時間にわたって滴下した後に、同じ温度で１時間にわたっ
て攪拌させた。この時、生成された(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸ナトリウム塩の存
在は核磁気共鳴分析法により認められた。1 H-NMR (D2O, ppm) : δ2.27 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.51
(dd, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H)
【００３０】 上記の反応液を濃縮させた後に、10リットルのメタノールを添加した。硫酸を
加えてpHを4〜5の範囲に調節して50℃で3時間にわたって攪拌させた。上記の溶
液に炭酸ナトリウムを入れて酸を中和させた後に、ろ過して生成された塩等の副
産物を除去し、メタノールで濃縮してメチル(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸エステル
を得た。これを核磁気共鳴分析法により内部標準物質に比較してメチル(S)-3,4-
ジヒドロキシ酪酸エステル(転換率：92％)の生成が認められた。1 H-NMR (CDCl3, ppm) : δ2.5 (dd, 2H), 3.5 (dd, 1H), 3.6 (dd, 1H), 3.7 (s
, 3H), 4.1 (m, 1H)
【００３１】 実施例2：(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの製造 50リットルの反応器に10リットルの水及び乾燥された5 kgのアミロペクチンを
入れ、温度を55℃まで上昇させた後に、12 gのα-アミラーゼ(Teramyl; EC 3.2.
1.1 from Bacillus amyloliquefaciens, Novo Nordisk)を加えた。つづいて、上
記の反応液の温度を85℃まで上昇させ、同じ温度で２時間にわたって攪拌させた
。5 mlの0.1N塩酸水溶液を使用して反応液のpHを3.0〜3.5の範囲に調節した後に
、90℃で１時間にわたって攪拌して残っているα-アミラーゼを不活性化させた
。上記の反応混合液を30℃に徐々に冷却させた後に, 3.7リットルの4M酢酸緩衝
溶液(pH 5)及び1.3リットルの水を入れてpHを5に調節した。その後、上記の反応
液の温度を60℃まで上昇させ、同じ温度で62.5gのプルラナーゼ(Promozyme; EC
3.2.1.4 from Bacillus acidopullulyticus, Novo Nordisk)を入れて22時間にわ
たって攪拌させた。上記の反応液に0.54kgの40％ NaOHを入れて酢酸を中和させ
た後に、温度を60℃まで上昇させた。また、上記の反応液に8.64 kgの40％ NaOH
溶液と5.25 kgの30％ H2O2溶液を24時間にわたって滴下した後に、同じ温度で１
時間にわたって攪拌させた。この時、生成された(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸ナト
リウム塩の存在は核磁気共鳴分析法により認められた。1 H-NMR (D2O, ppm) : δ2.27 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.51
(dd, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H)
【００３２】 上記の反応液を濃縮させた後に、10リットルのメタノールを添加した。メタン
スルホン酸を加えてpHを4〜5の範囲に調節して50℃で3時間にわたって攪拌させ
た。冷却後、上記の溶液に炭酸ナトリウムを入れて酸を中和させた後に、ろ過し
て生成された副産物を除去し、メタノールを濃縮してメチル(S)-3,4-ジヒドロキ
シ酪酸エステルを得た。これを核磁気共鳴分析法により内部標準物質に比較して
メチル(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸エステル(転換率：93％)の生成が認められた。
1H-NMR (CDCl3, ppm) : δ2.5 (dd, 2H), 3.5 (dd, 1H), 3.6 (dd, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (m, 1H)
【００３３】 上記から生成されたメチル(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸エステルを、別に分離し
ない状態で0.5質量％の濃塩酸を入れて65℃と減圧の条件下で環化させた。上記
の生成物をエチル酢酸塩に溶解させて炭酸ナトリウムで中和し、ろ過・濃縮して
(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン(2.86kg、使用したアミロペクチンの重量
に対して57.2 質量％)を得た。1 H-NMR (CDCl3, ppm) : δ2.28 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.3
2 (dd, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H)
【００３４】 実施例３：(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの製造 上記の実施例２の同様な方法により、メチル(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸エステ
ルの環化において、濃塩酸の代わりに１質量％のメタンスルホン酸を入れて65℃
と減圧の条件下で環化させた。 上記の生成物をエチル酢酸塩に溶解させて炭酸
ナトリウムで中和し、ろ過・濃縮して(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン(2.8
5kg、使用したアミロペクチンの重量に対して57質量％)を得た。1 H-NMR (CDCl3, ppm)：δ2.28 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.32
(dd, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H)
【００３５】 実施例４：メチル(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸エステルの製造 上記の実施例１の製造方法により、但し酸化剤として過酸化水素の代わりにt-
ブチルヒドロペルオキシド(4.16 kg)を使用して、メチル(S)-3,4-ジヒドロキシ
酪酸エステルを得た。これを核磁気共鳴分析法により内部標準物質に比較してメ
チル(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸エステル(転換率：91％)の生成が認められた。1 H-NMR (CDCl3, ppm)：δ2.5 (dd, 2H), 3.5 (dd, 1H), 3.6 (dd, 1H), 3.7 (s,
3H), 4.1 (m, 1H)
【００３６】 比較例１：澱粉から(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの製造 50リットルの反応器に20Lの水及び乾燥された5 kgの澱粉を入れて温度を70℃
まで上昇させた。この反応液に40％NaOH溶液(8.64kg)と30％ H2O2溶液(5.25kg)
を48時間にわたって滴下した後に、同じ温度で１時間にわたって攪拌させた。つ
づいて、上記の実施例２と同様な方法によりエステル化及び環化させて(S)-3-ヒ
ドロキシ-γ-ブチロラクトン(1.1kg、使用した澱粉に対して22.0質量％)を得た
。
【００３７】 比較例２：澱粉から(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの製造 50 リットルの反応器に乾燥された5 kgの澱粉と10リットルの0.5N 塩酸溶液を
入れて100℃で20分にわたって澱粉を加水分解させた後に、20℃に冷却させて100
mLの40％ NaOH溶液で中和してから温度を70℃まで上昇させた。この反応液に40
％ NaOH溶液(8.64kg)と30％ H2O2溶液(5.25kg)を48時間にわたって滴下した後に
、同じ温度で１時間にわたって攪拌させた。つづいて、上記の実施例２と同様な
方法によりエステル化及び環化させて(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン(1.2
2kg、使用した澱粉に対して24.4質量％)を得た。
【００３８】 比較例３：アミロースから(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの製造 50 リットルの反応器に50 リットルの水及び乾燥された5 kgのアミロースを入
れて温度を70℃まで上昇させた。この反応液に40％ NaOH溶液(8.64kg)と30％ H2 O2溶液(5.25kg)を48時間にわたって滴下した後に、同じ温度で１時間にわたって
攪拌させた。つづいて、上記の実施例２と同様な方法によりエステル化及び環化
させて(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン(1.35kg、使用したアミロースに対
して27.0質量％)を得た。
【００３９】 実験例１：原料物質による(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの生成量の比較 次の表１に示したように、それぞれの炭水化物が含まれている反応液を実施例
２と同様な方法により酸化、エステル化及び環化を行って(S)-3-ヒドロキシ-γ-
ブチロラクトンを得た。炭水化物の使用量に対する(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロ
ラクトンの生成量を次の表１に示す。
【表１】
【００４０】 上記の表１によると、二糖を使用した時に用いられた原料の重量に相対的な収
率は23.7質量％として低かった。一方本発明によりアミロペクチンを適切に酵素
処理してオリゴサッカリドに転換させた場合には、二糖を使用したことに比べて
原料物質の重量に対する相対的な収率は57.2質量％として約２倍程度に上昇する
優れた結果が認められた。酵素処理しなかったアミロペクチンの場合には、原料
物質の重量に対する相対的な収率は約20.2質量％として比較的に低かった。
【００４１】 実験例２：(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度の分析 本発明及び従来の方法により製造された(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン
に対する光学純度を分析するために、次のような方法により(S)-3-アセトキシ-
γ-ブチロラクトンを合成した。 それぞれの方法により合成された102mgの(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクト
ン(1mmol)を3mlの塩化メチレンに溶解させた後に、0.4mLのピリジン(5 mmol)及
び0.47mLの無水酢酸(5mmol)を入れて常温で３時間にわたって反応させてから1N
塩酸で反応を終結した。生成された(S)-3-アセトキシ-γ-ブチロラクトンを有機
層から抽出して得た後に、これを濃縮してシリカゲル コラムクロマトグラフィ
で分離させた。得られた(S)-3-アセトキシ-γ-ブチロラクトンを塩化メチレンに
溶解させた後に、注射器で0.5μlを取ってGCで分析した結果を次の表２に示す。
【００４２】
【表２】
【００４３】 キラル化合物の場合、薬効の向上及び副作用を最小化するためには、99.5％ee
以上の高い光学純度が要求される。上記の表２及び図１ａ〜１ｃは、本発明の製
造方法により合成された(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度が、99
.9％ee程度で非常に高いことを示している。よって、それは他のキラル化合物の
中間体にとって非常に有用である。結果は図１ａ、図１ｂ及び図１ｃにそれぞれ
示される。
【００４４】 本発明の製造方法は、光学的に純粋な(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン提
供し、副生成物の生成が最小化され且つ精製工程が非常に単純であるので、それ
は工業的用途にとって非常に有用である。それは、アミロペクチンを特定の条件
下で酵素と反応させてα-(1,4)結合オリゴサッカリドを製造し、これを酸化、エ
ステル化及び環化させて、目的の生成物を得ることを含む。 本発明は、選択的な不斉還元のための高価な金属触媒を使用する欠点を克服し
、光学的に純粋なキラルセンターを有する安価な天然物からの簡単な製造を可能
とし、よって多様な医薬のキラル中間体としての産業上利用性を最大限にするこ
とができる。さらに、相対的な質量転換収率がジッサカリドと比べてほぼ二倍と
なる。
【図面の簡単な説明】
【図１ａ】 図１aは、ラセミ3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンの光学純度をガスクロマト
グラフィ(GC)により分析した結果を表す。
【図１ｂ】 図１bは、従来方法の原料物質(二糖)により製造された(S)-3-ヒドロキシ-γ-
ブチロラクトンの光学純度をガスクロマトグラフィ(GC)により分析した結果であ
る。
【図１ｃ】 図１cは、本発明によりオリゴサッカリドから製造された(S)-3-ヒドロキシ-γ
-ブチロラクトンの光学純度をガスクロマトグラフィ(GC)により分析した結果で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 チョー イク ヘン 大韓民国 デジョン 302−120 セオ−ク デュンサン−ドン パランサエ アパー トメント 103−205 (72)発明者 パク ヨンミ 大韓民国 デジョン 305−503 ユースン −ク ソンガン−ドン チュンソル アパ ートメント 513−1401 (72)発明者 ロウ キョンロク 大韓民国 デジョン 305−390 ユースン −ク ジョンミン−ドン セジョン アパ ートメント 105−1007 (72)発明者 ユー ホー スン 大韓民国 デジョン 305−390 ユースン −ク ジョンミン−ドン セジョン アパ ートメント 109−406 (72)発明者 フワン ダエイル 大韓民国 デジョン 305−503 ユースン −ク ソンガン−ドン チュンソル アパ ートメント 513−1410 Ｆターム(参考） 4B064 AE45 BH04 CA21 CC06 CC07 CD19 DA01 4C037 FA10 4H039 CA42 CA66 CD10 CD40 CE10 CH20

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 多糖類源から次の式（１）で表される(S)-3-ヒドロキシ-γ-
    ブチロラクトンを製造する方法であって、 (a) アミロペクチンから次の式（２）で表されるα-(1,4)結合オリゴサッカリド
    への酵素反応の工程； (b) 塩基の存在下で酸化剤による上記のオリゴサッカリドの酸化、続いて、酸触
    媒の存在下でアルコールによるエステル化を行って次の式（３）で表される(S)-
    3,4-ジドロキシ酪酸エステルとする工程；及び (c) 製造された(S)-3,4-ジドロキシ酪酸エステルを酸触媒の存在下で環化させ、
    追加の分離工程及び精製工程なしで式（１）で表される(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブ
    チロラクトンを製造する工程 を含む方法。 【化１】 式中、RはC1-5の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。
  2. 【請求項２】 上記の酵素反応を、水又はpH4〜8の範囲の緩衝溶液の中で行
    うことを特徴とする請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 上記の酵素反応を、α-アミラーゼ酵素反応、及び続くプル
    ラナーゼ酵素反応により行うことを特徴とする請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 上記のα-アミラーゼ酵素反応を、pH 4.0〜8.0及び40〜120
    ℃の温度の条件下で行うことを特徴とする請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 上記のアミラーゼをアミロペクチンに対して0.001〜10質量
    ％の範囲で使用することを特徴とする請求項３記載の方法。
  6. 【請求項６】 上記のプルラナーゼ酵素反応を、pH4.0〜8.0及び40〜120℃
    の温度の条件下で行うことを特徴とする請求項３記載の方法。
  7. 【請求項７】 上記のプルラナーゼを、アミロペクチンに対して0.001〜10
    質量％の範囲で使用することを特徴とする請求項３記載の方法。
  8. 【請求項８】 上記のアミラーゼ酵素反応の後に残存するα-アミラーゼを
    、pH2.0〜4.5及び60〜150℃の条件下で不活性化させた後に、プルラナーゼ酵素
    反応を行うことを特徴とする請求項３記載の方法。
  9. 【請求項９】 上記の酸化を30〜65℃の範囲で行うことを特徴とする請求項
    １記載の方法。
  10. 【請求項１０】 上記の酸化に使用される塩基がアルカリ金属水酸化塩及び
    アルカリ土類金属水酸化物の中から選ばれることを特徴とする請求項１記載の方
    法。
  11. 【請求項１１】 上記の塩基が水酸化ナトリウムであることを特徴とする請
    求項10記載の方法。
  12. 【請求項１２】 上記の塩基がアミロペクチンのグルコース単位モル当たり
    ２〜４当量の範囲で使用されることを特徴とする請求項１又は１０に記載の方法
    。
  13. 【請求項１３】 上記の酸化に使用される酸化剤が過酸化水素、アルカリ金
    属過酸化物、アルカリ土類金属過酸化物及びアルキルヒドロペルオキシドの中か
    ら選ばれることを特徴とする請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 上記の酸化剤が過酸化水素であることを特徴とする請求項
    13記載の方法。
  15. 【請求項１５】 上記の酸化剤がt-ブチルヒドロペルオキシドであることを
    特徴とする請求項13記載の方法。
  16. 【請求項１６】 上記の酸化剤がアミロペクチンのグルコース単位モル当た
    り１〜３当量の範囲で使用されることを特徴とする請求項１又は13記載の方法。
  17. 【請求項１７】 上記のオリゴサッカリドが、３〜５０のグルコース単位を
    有することを特徴とする請求項１記載の方法。
  18. 【請求項１８】 上記のエステル化に使用される酸触媒が塩酸、硫酸、リン
    酸及び硝酸の中から選ばれた無機酸であることを特徴とする請求項１記載の方法
    。
  19. 【請求項１９】 上記のエステル化に使用される酸触媒がフルオロアルキル
    スルホン酸、アラルキルスルホン酸、アラルキルスルホン酸の水和物及びトリフ
    ルオロ酢酸から選ばれる有機酸であることを特徴とする請求項１記載の方法。
  20. 【請求項２０】 上記のエステル化を30〜80℃の範囲で行うことを特徴とす
    る請求項１記載の方法。
  21. 【請求項２１】 上記の環化に使用される酸触媒が塩酸、硫酸、リン酸及び
    硝酸の中から選ばれた無機酸であることを特徴とする請求項１記載の(S)-3-ヒド
    ロキシ-γ-ブチロラクトンの製造方法。
  22. 【請求項２２】 上記の環化に使用される酸触媒がフルオロアルキルスルホ
    ン酸、アラルキルスルホン酸、アラルキルスルホン酸の水和物及びトリフルオロ
    酢酸から選ばれる有機酸であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
  23. 【請求項２３】 上記の環化を30〜80℃の範囲で行うことを特徴とする請求
    項１記載の方法。
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