CN1316011A - 制备光学纯的(s)－3,4－二羟基丁酸衍生物的连续方法 - Google Patents

制备光学纯的(s)－3,4－二羟基丁酸衍生物的连续方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备光学纯的如下式1表示的(S)－3,4－二羟基衍生物的连续方法,并且特别涉及一种能够经济地以大量制备光学纯的(S)－3,4－丁酸衍生物的连续方法,其通过：(a)通过在特定条件下令易于由天然产物获得的支链淀粉与酶反应,制得具有适当糖分布的α－(1,4)连接低聚糖;和(b)通过流经碱性阴离子交换树脂用氧化剂进行氧化,得到(S)－3,4－二羟基丁酸－阴离子交换树脂复合物,由该阴离子交换树脂复合物解离出(S)－3,4－二羟基丁酸,随后在特定条件下顺序进行酯化。在式(1)中,R代表具有1－5个碳原子的直链或支链烷基。

Description

制备光学纯的(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物的连续方法
发明背景
发明领域
本发明涉及一种制备光学纯的如下式1表示的(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物的连续方法，并且特别涉及一种能够经济地以大量制备光学纯的(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物的连续方法，其通过：
(a)通过在特定条件下令易于由天然产物获得的支链淀粉与酶反应，制得具有适当糖分布的α-(1,4)连接低聚糖；和
(b)通过流经碱性阴离子交换树脂用氧化剂进行氧化，得到(S)-3,4-二羟基丁酸-阴离子交换树脂复合物，由该阴离子交换树脂复合物解离出(S)-3,4-二羟基丁酸，随后在特定条件下顺序进行酯化其中，R代表具有1-5个碳原子的直链或支链烷基。
现有技术
(S)-3,4-二羟基丁酸类衍生物和(S)-3-羟基-γ-丁内酯是制备多种手性化合物的合成中间体。譬如，已知它们可作为关键中间体用于制备神经介质(R)-GABOB[《四面体》46,4277(1990)]，高脂血治疗剂(Atorvastatin；HMG-CoA还原酶抑制剂)[《四面体通讯》33,2279(1992)]，脑代谢改善剂(S)-奥拉西坦[国际专利申请公开WO93/06826]、健康补助剂L-肉碱[国际专利申请公开WO 99/05092]，抗AIDS药(Agenerase；HIV蛋白酶抑制剂)的主要中间体(S)-3-羟基四氢呋喃[《美国化学学会会志》117,1181(1995)；国际专利申请公开WO94/05639],(S)-一-β内酰胺[日本特许申请公开JP 64-13069(1989)],(S)-3-羟基-4-溴丁酸[日本特许公开JP 4-149151(1992)；日本特许公开JP 6-172256(1994)]，饱满剂的有效中间体[《日本化学学会通报》61,2025(1988)]和神经松弛剂的有效中间体[USP 4138484]，合成天然产物的必要中间体[《有机化学杂志》50,1144(1985)；《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem)65,195(1987)；《四面体通讯》,507(1992)]。光学纯度是制备这些手性化合物的首要因素。
用于制备上述手性化合物的(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物和(S)-3-羟基-γ-丁内酯的常规制备方法将在下文中详细描述。
由酶促或催化还原β-酮酯制备(S)-3-羟基丁酸类衍生物的方法是已知方法[《美国化学学会会志》105,5925-5926(1983)；《四面体通讯》31,267-270(1990)；欧洲专利公开452143A2]。这些方法难于使前手性中心缩减到一侧以便生成手性中心，并且需使用昂贵的金属催化剂。
一种已知的(S)-3,4-二羟基丁酸和(S)-3-羟基-γ-丁内酯制备技术是通过选择性还原(L)-苹果酸酯[《化学通讯》(Chem.Lett.)1389-1392(1984)；USP 5808107]。这种技术的缺点在于还原作用应该只选择两个酯官能团中的一个进行。
许多由碳水化合物制备(S)-3,4-二羟基丁酸类衍生物和(S)-3-羟基-γ-丁内酯的方法已见诸报导。
现已报导一种制备异己糖酸(isosaccharinic acid)(B)或(S)-3,4-二羟基丁酸(C)的技术[《化学会志》1924-1931(1960)]，如合成路线1所示，其中通过碱性降解含有4-位葡萄糖取代基的碳水化合物，如4-O-甲基-(D)-葡萄糖、麦芽糖、直链淀粉和纤维素，C-4取代基可作为离去基团脱除，形成二羰基化合物(A；4-脱氧-2,3-己二酮糖(hexodiulose))，并且形成的二羰基化合物与碱反应。然而，(S)-3,4-二羟基丁酸的收率很低。合成路线1：
Figure A9981031600071
另据报导，通过将含4-位葡萄糖取代基的碳氢化合物碱性降解为二羰基化合物(A)，分离所得二羰基化合物(A)并且令其与过氧化氢反应可获得主产物(S)-3,4-二羟基丁酸(C)和乙醇酸(D)[《化学会志》1932-1938(1960)]。这种方法存在的严重问题是，产物存在少量因互变异构化生成的异构体以及衍生自二羰基化合物(A)的环状化合物和水合物的混合物。因此，无法由反应混合物分离出收率良好的二羰基化合物(A)。另一个问题在于，制得的(S)-3,4-二羟基丁酸因过度氧化降解成为甲酸和乙醇酸。
一种类似的由碳水化合物制备(S)-3,4-二羟基丁酸的技术是单独采用碱或是采用存在于碱中的氧。它提出，二羰基化合物(A)是制备(S)-3,4-二羟基丁酸的合成中间体，如合成路线1所示。但报导的收率较低，约为30％[《美国国家标准局研究标准杂志》32,45(1944)；《美国化学学会会志》2245-2247(1953)；《美国化学学会会志》1431-1435(1955)；《碳水化合物研究》11,17-25(1969)；《色谱学杂志》549,113-125(1991)]。在这些方法中，在制得(S)-3,4-二羟基丁酸的同时存在多种含乙醇酸(D)、异己糖酸(B)、甲酸、酮、二酮和甘油酸的混合物。由于(S)-3,4-二羟基丁酸的收率极低，这些方法被认为不适合于工业化应用。
现已报导了一种由二糖(乳糖)利用碱和氧化剂制备(S)-3,4-二羟基丁酸的方法[国际专利申请公开WO98/04543]。在这种方法中，(S)-3,4-二羟基丁酸在一定反应条件下环化成为(S)-3-羟基-γ-丁内酯，并且通过保护两个羟基生成丙酮酯化合物(S)-3,4-O-亚异丙基-3,4-二羟基丁酸甲酯，该化合物在酸性介质中再环化生成(S)-3-羟基-γ-丁内酯。
包括碱性氧化含4-位葡萄糖取代基的碳水化合物过程在内的(S)-3,4-二羟基丁酸的制备方法是已知方法[USP 5292939、5319110和5374773(1994)]。在这些方法中，首先生成二羰基化合物(A)中间体，随后氧化成为(S)-3,4-二羟基丁酸(C)和乙醇酸(D)。然而，其中完全没有提及作为手性化合物最重要物理性质的光学纯度。而且，鉴于该反应的机理，目标化合物难以被提纯。在二糖如麦芽糖或乳糖的情况中，二糖中只有一个糖单元生成(S)-3,4-二羟基丁酸而另一糖单元起离去基团的作用，因此，目标产物和离去基团以1∶1共存。所以，难以从反应混合物中分离和纯化(S)-3,4-二羟基丁酸或(S)-3-羟基-γ-丁内酯。理论质量转化率为28.3％(重量)。换言之，由100g的二糖可以获得28.3g的(S)-3-羟基-γ-丁内酯。对于多糖，例如上述专利提到的麦芽糖糊精、淀粉和纤维素，(1,4)和/或(1,6)葡萄糖单元复合连接似网状。问题在于该分步氧化反应是由含有(1,4)键的还原性末端单元开始进行，在(1,6)键单元结束。所以，无法生成更多的目标产物。此外，多糖通过过度氧化还原性末端单元成为含有甲酸、草酸、乙醇酸和赤糖酸的复合酸混合物达到降解[《美国化学学会会志》81,3136(1959)；《淀粉》41 Nr.8 S.303-309(1989)；《合成》，597-613(1997)]。
人们试图通过由多糖经酸或碱水解使高分子糖降解成为低分子糖来提高(S)-3,4-二羟基丁酸或(S)-3-羟基-γ-丁内酯的收率。虽然这种方法的反应性提高到一定程度，但无法有选择地水解(1,4)键和(1,6)键以提供随机分布。因此，以高收率制备(S)-3,4-二羟基丁酸及其衍生物是一个基本问题[《化工技术大全》(Encyclopedia of ChemicalTechnology)，第3版，492-507]。
对于利用(1,4)连接的多糖制备(S)-3-羟基-γ-丁内酯的方法，分步氧化是由还原性末端单元向非还原性末端单元连续进行以得到(S)-3,4-二羟基丁酸，直至停留在最终链单元(离去基团)为止，也就是说，如果用(1,4)连接的多糖作为制备(S)-3-羟基-γ-丁内酯的原料物质，理论质量转化率为63％(重量)，与利用二糖的制备方法相比约是其两倍。换言之，由100g(1,4)连接多糖可以获得63g的(S)-3-羟基-γ-丁内酯。另外，由于与二糖相比该反应混合物中生成少量的离去基团，因此目标产物易于纯化。所以，应用(1,4)连接多糖可得到高生产率。
然而，对于常规多糖，分步氧化反应中竞争性生成目标产物和副产物(酸，如甲酸、草酸、乙醇酸和赤糖酸)，因为致密结构中具有随机的(1,4)键和(1,6)键。因此，需要多糖的选择性降解技术来获得具有(1,4)键的适当糖分布范围。
另一方面，有许多报导是关于将生物酶处理过程应用于工业上使高分子糖转化为低分子糖。
报导的技术包括淀粉经过酶处理制得葡萄糖、麦芽糖和乙醇[USP3791865(1974)；USP 3922200(1975)；USP 4855232(1989)；日本特许公开4-158795(1922)；《碳水化合物化学方法》(Methods Carbohydr.Chem.),10,231-239(1994)；《碳水化合物化学方法》10,245-248(1994)]，并且用适当的葡萄糖当量(DE)制备麦芽糖糊精[USP3986890(1976)；USP 4447532(1984)；USP 4612284(1986)；USP5506353(1996)]。在这些参考文献中，经过高分子多糖的降解或转化，它们转化为适用于医药、食品添加剂和诊断剂的原料。
但是，目前还未公开通过用酶生物处理高分子多糖的、适合大规模生产(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物的(1,4)连接的低聚糖的制备方法。
发明概述
本发明人为开发一种由市售支链淀粉制备光学纯的(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物的简便连续方法作了大量努力。结果发现一种能够经济上以大量制备光学纯的(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物的方法，该方法通过酶促反应制备具有结构特异性的低聚糖、可减少由支链淀粉生成副产物，通过流经碱性阴离子交换树脂用氧化剂氧化，得到(S)-3,4-二羟基丁酸-阴离子交换树脂复合物，从阴离子交换树脂复合物解离(S)-3,4-二羟基丁酸，并且在特定条件下顺序酯化。由于上述氧化反应生成的葡萄糖作为离去基团无法吸附在阴离子交换树脂上，所以与利用无机碱的常规氧化方法相比可很容易地用水洗脱阴离子交换树脂除去它们。另外，上述氧化反应所用的阴离子交换树脂可以通过解离过程同时再生。因此，该阴离子交换树脂可以重新用于氧化低聚糖。这是本发明的一个优越性。
因此，本发明的一个目的是提供一种以高收率制备(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物的连续方法，该方法通过利用酶促反应制备具有结构特异性的低聚糖，流经碱性阴离子交换树脂用氧化剂进行氧化得到(S)-3,4-二羟基丁酸-阴离子交换树脂复合物，解离下阴离子交换树脂复合物的(S)-3,4-二羟基丁酸并且顺序酯化，无需另外纯化中间体。
附图简述
图1a表示由外消旋3-羟基-γ-丁内酯的气相色谱(GC)获得的光学纯度分析结果。
图1b表示由常规二糖法制备的3-羟基-γ-丁内酯的气相色谱(GC)的光学纯度分析结果。
图1c表示由本发明低聚糖制备的3-羟基-γ-丁内酯的气相色谱(GC)的光学纯度结果。
发明详述
本发明的特征在于包括下列步骤：
(a)支链淀粉的酶促反应得到如式2所示的α-(1,4)连接低聚糖；
(b)通过流经碱性阴离子交换树脂用氧化剂氧化低聚糖，得到如式3所示的(S)-3,4-二羟基丁酸；和
(c)随后用醇在酸催化剂存在下酯化，得到式1表示的(S)-3,4-二羟基丁酸的酯；
Figure A9981031600111
其中，M表示氢、碱金属或碱土金属原子；R表示具有1-5个碳原子的直链或支链烷基。
下文给出本发明的详细描述。
本发明的基本开创性思想是利用特异性酶选择性降解支链淀粉中的α-(1,4)键和α-(1,6)键，即将支链淀粉转化为具有制备靶向化合物的最佳糖分布的α-(1,4)连接低聚糖。并且随后通过流经碱性阴离子交换树脂用氧化剂氧化，得到(S)-3,4-二羟基丁酸，同时容易且有效地除去副产物葡萄糖，并且进行酯化，制备光学纯的(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物。
也就是说，基于酶的特异性，顺序用特异性酶降解支链淀粉得到α-(1,4)连接低聚糖，并且由已转化的低聚糖制备光学纯的(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物，通过流经碱性阴离子交换树脂氧化得到(S)-3,4-二羟基丁酸，同时很容易地除去副产物葡萄糖，并且随后高收率酯化。通过连续方法制备的预定产物的光学纯度约为99.9％ee。
本发明所用的低聚糖是用生物酶处理支链淀粉来制备，支链淀粉易于购得。尤其是，由于支链淀粉极易溶于可作为本发明酶促反应反应溶剂的水或pH4.0-8.0的缓冲溶液中，所以与其它低聚糖如淀粉和纤维素相比极大提高了对酶的相对反应性。因此，该化合物是制备具有适合制备(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物的糖分布的低聚糖的高效原料。
当利用支链淀粉酶作为选择性降解支链淀粉中的α-(1,6)键的酶时，它可引起支链淀粉的溶解度问题并且降低酶活性。因此，不是单独采用支链淀粉酶，而是用α-淀粉酶提高支链淀粉在降解为适当糖分布中的反应性，并且随后使用支链淀粉酶。然而，在这种情况中，残余α-淀粉酶的活性持续作用，由此过度降解支链淀粉，致使无法生成预期的低聚糖。因此，在支链淀粉酶反应之前引入一个灭活残余α-淀粉酶的技术。
本发明所述制备方法的详细解释如下文所述。它包括：1)一个制备式2所示的具有特定α-(1,4)键的低聚糖的步骤，通过用特异性酶的生物学处理来选择性降解支链淀粉，2)一个通过流经碱性阴离子交换树脂用氧化剂氧化制备光学纯的(S)-3,4-二羟基丁酸的步骤，3)随后在酸催化剂存在下用醇酯化，得到(S)-3,4-二羟基丁酸的酯。尤其是本发明制备方法的特征在于，在同一反应器中制备(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物，无需另外纯化中间体(低聚糖和(S)-3,4-二羟基丁酸)。
本发明的酶促反应顺序使用α-淀粉酶和支链淀粉酶。α-淀粉酶选择性降解α-(1,4)键并且支链淀粉酶选择性降解α-(1,6)键。
本发明的优越性在于，在温和条件下利用酶选择性降解α-(1,4)键或α-(1,6)键，从而以高收率制备光学纯的(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物，而化学水解法无法具有选择性。
本发明的酶促反应是在水或pH4.0-8.0的缓冲溶液中在40-120℃下进行。所用α-淀粉酶是支链淀粉的0.001-10％(重量)，并且α-淀粉酶的酶促反应持续30分钟-4小时，随后将残余α-淀粉酶灭活。该灭活反应是在酸性(pH2.0-4.5)和高温(60-150℃)下进行并且持续10分钟-4小时。在支链淀粉酶的酶促反应中，所用支链淀粉酶是支链淀粉的0.001-10％(重量)，并且通过10-40小时支链淀粉酶的酶促处理后，绝大多数的低聚糖分布在3-50个葡萄糖单元内。利用光学分析仪、HPLC分析和凝胶渗透色谱(GPC)方法由还原性末端单元和葡萄糖当量分析测定出制得的低聚糖的还原性末端单元和分子量分布。
所述低聚糖是由选择性酶促反应获得并且具有主要在3-50个葡萄糖单元，优选5-50个葡萄糖单元之间的分布。由于大部分的葡萄糖单元经α-(1,4)键相连，所以经过连续顺序反应获得高收率的(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物，同时减少副产物(例如甲酸、草酸、乙醇酸和赤糖酸的混合物)。此外，所得(S)-3,4-二羟基丁酸经鉴定在光学上极其纯净(＞99.9％对映体过量(ee))。
通过流经碱性阴离子交换树脂用氧化剂对低聚糖进行氧化，得到吸附在柱中树脂上的(S)-3,4-二羟基丁酸。用碱金属或碱土金属水溶液解离吸附的(S)-3,4-二羟基丁酸。
上述对低聚糖的氧化反应的解释如以下路线：路线2其中·-表示载体；M表示氢、碱金属或碱土金属原子。
在合成路线2低聚糖的氧化中，碱性阴离子交换树脂充当碱，低聚糖被氧化剂氧化生成(S)-3,4-二羟基丁酸和乙醇酸，它们吸附在阴离子交换树脂上。低聚糖的最后葡萄糖(离去基团)保留在反应溶液中。
氧化后，用水冲洗阴离子交换树脂除去离去基团、葡萄糖和其它副产物，随后用碱金属或碱土金属水溶液以2BV/小时的速度洗脱解离(S)-3,4-二羟基丁酸。本发明的一个优越性在于通过该解离处理再生氧化所用的碱性阴离子交换树脂，使其可半永久地在氧化步骤中反复使用。
低聚糖的氧化是在30-65℃下进行6-36小时。利用过氧化氢、碱金属过氧化物、碱土金属过氧化物和烷基氢过氧化物作为氧化剂，并且首选过氧化氢。每摩尔支链淀粉的葡萄糖单元使用1-3当量的氧化剂。碱性阴离子交换树脂用作碱，优选具有季铵氢氧化物的强碱性阴离子交换树脂。每摩尔支链淀粉的葡萄糖单元使用2-4当量的碱性阴离子交换树脂。
本发明的酯化反应是在酸催化剂存在下用醇作为反应溶剂而反应物在30-80℃内进行。无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和硝酸，而有机酸如氟烷基磺酸、芳烷基磺酸、芳烷基磺酸的水合物和三氟乙酸可用作酸催化剂。具有1-5个碳原子的直链或支链醇作为所述醇。
为了比较取决于氧化原料的制备收率，按照下列方法将制得的(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物环化(S)-3-羟基-γ-丁内酯[参见试验实施例1]。在酸催化剂的存在下，通过搅拌(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物在30-80℃内2-5小时环化得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯。无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和硝酸，和有机酸如氟烷基磺酸、芳烷基磺酸、芳烷基磺酸的水合物和三氟乙酸可用作酸催化剂。所以，如果用得自乳酪副产物的麦芽糖(二糖)或乳糖(二糖)作为原料时，(S)-3-羟基-γ-丁内酯的理论质量转化率不超过所用原料重量的28.3％(重量)。另一方面，如果采用具有50个以上的葡萄糖单元的直链淀粉(α-(1,4)连接多糖)，(S)-3-羟基-γ-丁内酯的理论质量转化率等于支链淀粉的理论质量转化率。但是，由极强分子内氢键构成的双螺旋结构限制了分步氧化反应，致使收率变得很低。然而，通过利用本发明的低聚糖作为原料，(S)-3-羟基-γ-丁内酯的收率高达所用原料重量的56.6％(重量)。
因此，本发明提供优良的简便制备途径，并且确保反应连续进行，由此经济地以大量制备(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物。
如上所述，本发明的优越性在于，通过应用特异性酶将支链淀粉转化为低聚糖来克服支链淀粉对氧化的低反应性。此外，减少副产物的形成，并且用碱性阴离子交换树脂氧化，利用简便方法很容易除去它们(用水冲洗)。所以，利用极其简便的纯化方法可以制备高收率的(S)-3,4-二羟基丁酸。
下列实施例用于举例说明本发明并且对本发明的范围不构成限制，本发明的范围由所附权利要求书定义。实施例1：(S)-3,4-二羟基丁酸甲酯的制备
将10L水和5kg干燥支链淀粉置于50L反应器中。将该反应器加热至55℃后，加入12g的α-淀粉酶(BAN；得自地衣型芽胞杆菌(Bacillus licheniformis)的EC 3.2.1.1,Novo Nordisk)。将该反应溶液加热至75℃后，在相同温度下搅拌2小时。加入5ml 0.1N HCl溶液调节该反应溶液的pH至3.0-3.5，并且在90℃下搅拌以使残余α-淀粉酶灭活。令反应混合物缓慢冷却至30℃后，加入3.7L 4M醋酸缓冲液(pH5)和1.3L水调节pH至5。将该反应溶液加热至60℃，随后加入62.5g支链淀粉酶(Promozyme；得自嗜酸支链淀粉芽孢杆菌(Bacillus acidopullulyticus)的EC 3.2.1.4,Novo Nordisk)并且将该溶液在相同温度下搅拌22小时。
将含有季铵氢氧化物溶液的碱性阴离子交换树脂(Amberlite IRA402 OH；0.95eq/L,Rohm & Hass,75L)置于另一100L的反应器中并且加热至50℃。在24小时内向反应溶液中滴加通过上述酶促反应制得的低聚糖的溶液和30％H2O2溶液，在相同温度下将该混合物搅拌1小时。令反应溶液冷却至室温并且倾入柱中。用100kg水冲洗除去离去基团、葡萄糖和其它副产物，用110kg 3％(重量)NaOH水溶液洗脱，得到(S)-3,4-二羟基丁酸钠盐。利用NMR分析鉴定制得的(S)-3,4-二羟基丁酸钠盐。1H-NMR(D2O,ppm)δ2.27(dd,1H),2.39(dd,1H),3.41(dd,1H),3.51(dd,1H),3.8-3.9(m,1H)
浓缩该反应溶液，加入10L甲醇。加入硫酸调节pH至4-5。随后在50℃下搅拌3小时。加入碳酸钠中和该溶液，过滤除去副产物，随后浓缩甲醇得到(S)-3,4-二羟基丁酸甲酯。通过NMR分析与内标对比鉴定生成的(S)-3,4-二羟基丁酸甲酯(转化率：91％)。1H-NMR(CDCl3,ppm)δ2.5(dd,2H),3.5(dd,1H),3.6(dd,1H),3.7(s,3H),4.1(m,1H)。实施例2：(S)-3-羟基-γ-丁内酯的制备
将10L水和5kg干燥支链淀粉置于50L反应器中。将该反应器加热至55℃后，加入12g的α-淀粉酶(Teramyl；得自解淀粉芽孢杆菌(Bacillus amyloliquefaciens)的EC 3.2.1.1,Novo Nordisk)。将该反应溶液加热至85℃后，将其在相同温度下搅拌2小时。加入5ml 0.1NHCl溶液调节该反应溶液的pH至3.0-3.5，随后在90℃下搅拌以使残余α-淀粉酶灭活。令反应缓慢冷却至30℃后，加入3.7L 4M醋酸缓冲液(pH5)和1.3L水调节pH至5。将该反应溶液加热至60℃，随后加入62.5g支链淀粉酶(Promozyme；得自嗜酸支链淀粉芽孢杆菌的EC3.2.1.4,Novo Nordisk)并且将该溶液在相同温度下搅拌22小时。将碱性阴离子交换树脂(Amberlite IRA 402 OH；0.95eq/L,Rohm & Hass,75L)装填到直径10cm且高度100cm的柱中并且加热至50℃。在24小时内滴加入由上述酶促反应制备的低聚糖和30％过氧化氢溶液(5.25kg)。令柱中的反应液冷却至室温。用100kg水冲洗除去离去基团、葡萄糖和其它副产物，用110kg 3％(重量)的NaOH水溶液洗脱以解离吸附的(S)-3,4-二羟基丁酸。利用NMR分析鉴定制得的(S)-3,4-二羟基丁酸钠盐。1H-NMR(D2O,ppm)δ2.27(dd,1H),2.39(dd,1H),3.41(dd,1H),3.51(dd,1H),3.8-3.9(m,1H)
浓缩该反应溶液，加入10L甲醇。在这种溶液中加入甲磺酸调节pH至4-5。随后在50℃下搅拌3小时。冷却后，加入碳酸钠中和该溶液，过滤除去副产物，随后浓缩甲醇得到(S)-3,4-二羟基丁酸甲酯。通过NMR分析与内标对比鉴定生成的(S)-3,4-二羟基丁酸甲酯(转化率：92％)。1H-NMR(CDCl3,ppm)δ2.5(dd,2H),3.5(dd,1H),3.6(dd,1H),3.7(s,3H),4.1(m,1H)。
在65℃和减压下通过加入0.5％(重量)的浓盐酸环化制得(S)-3,4-二羟基丁酸甲酯并且无需分离。将所得溶液溶解在乙酸乙酯中并且用碳酸钠中和。过滤和浓缩后，得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯(2.83kg,56.6％(重量)，以所用支链淀粉的重量计)。1H-NMR(CDCl3,ppm)δ2.28(dd,2H),2.74(dd,1H),4.13(dd,1H),4.32(s,3H),4.4-4.5(m,1H)。实施例3：(S)-3-羟基-γ-丁内酯的制备
按照实施例2，但在制得的(S)-3,4-二羟基丁酸甲酯的环化中采用1％(重量)的甲磺酸而不是浓盐酸，该环化反应是在65℃和减压下进行。所得溶液用乙酸乙酯溶解并且用碳酸钠中和。过滤和浓缩后，得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯(2.80kg,56％(重量)，基于所用支链淀粉的重量)。1H-NMR(CDCl3,ppm)δ2.28(dd,2H),2.74(dd,1H),4.13(dd,1H),4.32(s,3H),4.4-4.5(m,1H)。实施例4：(S)-3,4-二羟基丁酸甲酯的制备
按照实施例1，但用叔丁基氢过氧化物(4.16kg)而不是H2O2作为氧化剂，得到(S)-3,4-二羟基丁酸甲酯。通过NMR分析与内标对比鉴定生成的(S)-3,4-二羟基丁酸甲酯(转化率：91％)。1H-NMR(CDCl3,ppm)δ2.5(dd,2H),3.5(dd,1H),3.6(dd,1H),3.7(s,3H),4.1(m,1H)。参比实施例1：由淀粉制备(S)-3-羟基-γ-丁内酯
将20L水和5kg干淀粉置于50L反应器中，并且令温度升至70℃。在48小时中向该反应溶液内滴加40％NaOH(8.64kg)溶液和30％H2O2(5.25kg)溶液，在相同温度下搅拌1小时。将该反应按照实施例2酯化并且环化得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯(1.1kg,22.0％(重量)，以所用淀粉重量计)。参比实施例2：由淀粉制备(S)-3-羟基-γ-丁内酯
将10L 0.SN盐酸溶液和5kg干淀粉置于50L反应器中，并且在100℃下将淀粉水解20分钟。将该溶液冷却至20℃后，用100ml 40％NaOH溶液中和，令温度升至70℃。在48小时中向该反应溶液内滴加40％NaOH(8.64kg)溶液和30％H2O2(5.25kg)溶液，将其在相同温度下搅拌1小时。将该反应液按照实施例2酯化并且环化得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯(1.22kg,24.4％(重量)，以所用淀粉重量计)。参比实施例3：由直链淀粉制备(S)-3-羟基-γ-丁内酯
将20L水和5kg直链淀粉置于50L反应器中，并且令温度升至70℃。在48小时中向该反应溶液内滴加40％NaOH(8.64kg)溶液和30％H2O2(5.25kg)溶液，在相同温度下搅拌1小时。将该反应按照实施例2酯化并且环化得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯(1.35kg,27.0％(重量)，以所用淀粉重量计)。试验实施例1：比较取决于原料的(S)-3-羟基-γ-丁内酯收率
对于如表1所示的含有各自碳水化合物的反应溶液，按照实施例2进行氧化、酯化和环化，得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯。(S)-3-羟基-γ-丁内酯的收率如表1所示。
表1
      原料(5kg) 产物(重量％，与原料重量相比)
本发明的低聚糖(实施例2)     2.83kg(56.6％重量)
    多糖     支链淀粉     1.01kg(20.2％重量)
    直链淀粉     1.35kg(27.0％重量)
    二糖(麦芽糖)a)     1.19kg(23.7％重量)
a)USP5292939、5319110和5374773的实施例1和2
表1显示，二糖的相对质量转化率低至23.7％。另一方面，如果用特异性酶处理使支链淀粉转化为低聚糖，相对质量转化率提高到56.6％(重量)，几乎是二糖的两倍。如果支链淀粉未经酶处理，相对质量转化率低至20.2％(重量)。试验实施例2：(S)-3-羟基-γ-丁内酯的光学纯度分析
通过下列方法合成(S)-3-乙酰氧基-γ-丁内酯，从而分析通过本发明和常规方法制备的(S)-3-羟基-γ-丁内酯的光学纯度。
将由各种方法制得的102mg(1mmol)(S)-3-羟基-γ-丁内酯溶解在3ml二氯甲烷中，并且加入0.4ml(5mmol)吡啶和0.47ml(5mmol)乙酸酐。3小时后，用1N HCl终止该反应。用二氯甲烷提取(S)-3-羟基-γ-丁内酯。处理后，用硅胶柱色谱纯化。将所得(S)-3-乙酰氧基-γ-丁内酯溶解在二氯甲烷中，用注射器取0.5μl用于GC分析。结果如表2和图1a-1c所示。
表2
原料 光学纯度
二糖(麦芽糖)a) 94％ee
本发明的低聚糖(实施例2) 99.9％ee
a)USP5292939、5319110和5374773的实施例1和2
为了提高药效并且降低副作用，要求手性化合物具有高于99.5％ee的高光学纯度。表2和图1a-1c显示，由本发明制得的(S)-3-羟基-γ-丁内酯的光学纯度很高，达到99.9％ee。因此，是其它手性化合物的极其有效的中间体。结果分别在图1a、1b和1c中举例说明。
如上所述，本发明的制备方法提供了大量制备(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物的连续方法，它们通过制备具有结构特异性的低聚糖、可减少支链淀粉生成副产物，通过碱性阴离子交换树脂用氧化剂进行氧化，使副产物易于除去而无需另外分离和纯化。
另外，作为原料的支链淀粉与乳糖和麦芽糖相比是价格低廉的易购得天然产物，并且可以是光学纯形式。应用由支链淀粉制备的低聚糖提供的产率是使用二糖的两倍多。
因此，本发明克服了为选择性不对称还原使用大量金属催化剂的缺点，并且确保易于由具有光学纯手性中心的廉价天然产物制备，由此极大提高了作为多种药物的手性中间体的工业实用性。此外，相对质量转化率几乎是使用二糖时的两倍。

Claims (14)

1．一种由多糖来源制备光学纯的式1所示(S)-3,4-二羟基丁酸衍生物的连续方法，该方法包括以下步骤：
(a)支链淀粉的酶促反应得到如式2所示的α-(1,4)连接低聚糖；
(b)通过流经碱性阴离子交换树脂用氧化剂氧化低聚糖，得到如式3所示的(S)-3,4-二羟基丁酸；和
(c)随后用醇在酸催化剂存在下酯化，得到式1表示的(S)-3,4-二羟基丁酸的酯；
Figure A9981031600021
其中，M表示氢、碱金属或碱土金属原子；R表示具有1-5个碳原子的直链或支链烷基。
2．按照权利要求1的连续方法，其中通过酶促反应制备的低聚糖具有3-50个葡萄糖单元。
3．按照权利要求1的连续方法，其中所述氧化反应是在30-65℃下进行。
4．按照权利要求1的连续方法，其中该氧化中所用的氧化剂是选自过氧化氢、碱金属过氧化物、碱土金属过氧化物和烷基氢过氧化物。
5．按照权利要求4的连续方法，其中所述氧化剂是过氧化氢。
6．按照权利要求4的连续方法，其中所述氧化剂是叔丁基氢过氧化物。
7．权利要求1或4的连续方法，其中每摩尔支链淀粉的葡萄糖单元使用1-3当量的所述氧化剂。
8．权利要求1的连续方法，其中该氧化中所用碱性阴离子交换树脂是含有季铵官能团的强碱性阴离子交换树脂。
9．权利要求1或8的连续方法，其中每摩尔支链淀粉的葡萄糖单元使用2-4当量的所述碱性阴离子交换树脂。
10．按照权利要求1的连续方法，其中所述阴离子交换树脂在氧化后用2-50％重量的碱金属或碱土金属水溶液洗脱得到(S)-3,4-二羟基丁酸。
11．按照权利要求10的连续方法，其中所述水溶液是氢氧化钠。
12．按照权利要求1的方法，其中该酯化反应中所用的酸催化剂是选自盐酸、硫酸、磷酸和硝酸的无机酸。
13．按照权利要求1的方法，其中该酯化反应中所用的酸催化剂是选自氟烷基磺酸、芳烷基磺酸、芳烷基磺酸的水合物和三氟乙酸的有机酸。
14．按照权利要求1的方法，其中该酯化反应是在30-80℃下进行。
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