DE69903443T2 - Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von optisch reinem (S)-3-Hydroxy-gamma-Butyrolacton - Google Patents

Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von optisch reinem (S)-3-Hydroxy-gamma-Butyrolacton

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung zur Herstellung von optisch reinem durch die folgende Formel 1 dargestellten (S)-3-Hydroxy-γ- butyrolacton, und im spezielleren ein kontinuierliches Verfahren, das die wirtschaftliche Herstellung optisch reinem (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton in großen Mengen erlaubt, durch:
  • (a) Herstellen eines α-(1,4)-verknüpften Oligosaccharids, das eine geeignete Zuckerverteilung besitzt, durch Reaktion von Amylopektin, das aus einem Naturprodukt leicht verfügbar ist, mit einem Enzym unter einer spezifischen Bedingung; und
  • (b) Durchführen einer Oxidation durch Betreiben eines basischen Anionen-Austauscherharzes mit einem Oxidationsmittel, um einen (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure- Anionen-Austauscherkomplex zu ergeben, Dissoziieren der (S)- 3,4-Dihydroxybuttersäure vom Anionen-Austauscherkomplex, sequentielle Veresterung und Cyclisierung unter einer spezifischen Bedingung.
    • Beschreibung des verwandten Stands der Technik
  • (S)-3,4-Dihydroxybuttersäurederivate und (S)-3-Hydroxy-γ- butyrolacton werden als synthetische Zwischenprodukte bei der Herstellung verschiedener chiraler Verbindungen verwendet. Beispielsweise ist wohl bekannt, dass sie als Schlüsselverbindungen fungieren zur Herstellung des Neuromediators (R)-GABOB [Tetrahedron 46, 4277 (1990)], zur Behandlung von Hyperlipämie (Atorvastatin; HMG-CoA Reduktase- Inhibitor) [Tetrahedron Lett. 33, 2279 (1992)], zur Herstellung von (S)-Oxiracetam, einem Mittel zur Verbesserung des Hirnmetabolismus [Internationale Patentveröffentlichung WO 93/06,826], von L-Carnithin, einem Nahrungsergänzungsmittel [Internationale Patentveröffentlichung WO 99/05,092], von (S)- 3-Hydroxytetrahydrofuran [J. Am. Chem. Soc. 117, 1181 (1995); Internationale Patentveröffentlichung WO 94/05,639], das ein essentielles Zwischenprodukt eines AIDS Medikaments (Agenerase; HIV Proteaseinhibitor) ist, von (S)-Monobetalaktam [Japanische Patentveröffentlichung 64-13,069 (1989)], vom Ester der (S)-3-Hydroxy-4-brombuttersäure [Japanische Patentveröffentlichung 4-149,151 (1992); Japanische Patentveröffentlichung 6-172,256 (1994)], einem potenzierenden Intermediat eines Sättigungsmittels [Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 2025 (1988)] und eines Neuroleptikums [U.S. Patent 4,138,484], sowie von nützlichen Intermediaten bei Syntheseanstrengungen zu Naturstoffen [J. Org. Chem. 50, 1144 (1985); Can. J. Chem. 65, 195 (1987); Tetrahedron Lett. 33, 507 (1992)]. Optische Reinheit ist bei der Herstellung dieser chiralen Verbindungen der wichtigste Faktor.
  • Die herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von (S)-3,4- Dihydroxybuttersäurederivaten und (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton, die zur Herstellung dieser chiraler Verbindungen verwendbar sind, werden nachfolgend im Detail erläutert.
  • Verfahren zur Herstellung von (S)-3- Hydroxybuttersäurederivaten aus der enzymatischen oder katalytischen Reduktion von β-Ketoestern sind bekannt [J. Am. Chem. Soc. 105, 5925-5926 (1983); Tetrahedron Lett. 31, 267- 270 (1990); Europäische Patentveröffentlichung 452,143 A2].
  • Diese Verfahren weisen Schwierigkeiten dahingehend auf, dass das prochirale Zentrum zu einer Seite reduziert sein sollte, um ein chirales Zentrum zu erzeugen, und teure Metallkatalysatoren verwendet werden sollten.
  • Ein Verfahren zur Herstellung eines Esters der (S)-3,4- Dihydroxybuttersäure und (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton durch die selektive Reduktion von (L)-Apfelsäureester ist bekannt [Chem. Lett. 1389-1392 (1984); U.S. Patent 5,808,107]. Dieses Verfahren hat den Nachteil dahingehend, dass die Reduktion selektiv an nur einer der beiden funktionellen Estergruppen durchgeführt werden sollte.
  • Über viele Verfahren zur Herstellung von (S)-3,4- Dihydroxybuttersäurederivaten und (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton aus einem Kohlenhydrat wurde berichtet.
  • Über ein Verfahren zur Herstellung von Isosaccharinsäure (B) oder (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure (C) [J. Chem. Soc. 1924- 1931 (1960] durch alkalischen Abbau eines Kohlenhydrats, das einen Glukosesubstitutenten in der 4-Position wie 4-O-Methyl- (D)-glukose, Maltose, Amylose und Cellulose enthält, Eliminierung des C-4 Substituenten als Abgangsgruppe, Bildung einer Dicarbonylverbindung (A; 4-Deoxy-2,3-hexodiulose) und Umsetzen der gebildeten Dicarbonylverbindung mit einer Base, wie in Schema 1 dargestellt, wurde berichtet. Allerdings ist die Ausbeute an (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure gering. Schema 1
  • R = 1,4-verknupftes Glucosan
  • Weiterhin wurde berichtet, dass (S)-3,4- Dihydroxybuttersäure (C) und Glykolsäure (D) als Hauptprodukte durch Bildung einer Dicarbonylverbindung (A) aus alkalischem Abbau eines Kohlenhydrats, das einen Glukosesubstitutenten in der 4-Position enthält, Abtrennen der gebildeten Dicarbonylverbindung (A) und Umsetzen derselben mit Wasserstoffperoxid erhalten wurden [J. Chem. Soc. 1932-1938 (1960)]. Dieses Verfahren weist ein ernstes Problem auf, da das Produkt in kleinen Mengen aus Isomeren aufgrund der Tautomerisierung sowie einer Mischung zyklischer Verbindungen und Hydrate besteht, welche von der Dicarbonylverbindung (A) stammen. Die Dicarbonylverbindung (A) kann daher nicht mit guten Ausbeuten aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden. Ein weiteres Problem ist, dass die hergestellte (S)-3,4- Dihydroxybuttersäure infolge einer Überoxidation zu Ameisensäure und Glykolsäure abgebaut wird.
  • Ein ähnliches Verfahren zur Herstellung von (S)-3,4- Dihydroxybuttersäure aus einem Kohlenhydrat entweder durch Verwendung nur einer Base oder durch Verwendung von Sauerstoff in einer Base ist bekannt. Es schlug vor, dass die Dicarbonylverbindung (A) ein synthetisches Intermediat für (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure war, wie in Schema 1 dargestellt. Die Ausbeute wurde allerdings wie etwa 30% als gering angegeben [J. Res. Natl. Bur. Stand. 32, 45 (1944); J. Am. Chem. Soc. 2245-2247 (1953); J. Am. Chem. Soc. 1431-1435 (1955); Carbohyd. Res. 11, 17-25 (1969)]. Bei diesen Verfahren wird (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure zusammen mit verschiedenen Mischungen aus Glykolsäure (D), Isosaccharinsäure (B), Ameisensäure, Keton, Diketon und Glycerinsäure gebildet. Da die Ausbeute an (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure sehr gering ist, werden diese Verfahren auch als nicht geeignet für eine industrielle Nutzung angesehen.
  • Über ein Verfahren zur Herstellung von (S)-3,4- Dihydroxybuttersäure aus einem Disaccharid (Laktose) unter Verwendung einer Base und eines Oxidationsmittels wurde berichtet [Internationales Patentveröffentlichung WO 98/04543], In dieser Arbeit wurde (S)-3,4-Diydroxybuttersäure unter der Reaktionsbedingung zu (S)-3,4-Hydroxy-γ-butyrolacton cyclisiert und unter Schutz der zwei Hydroxygruppen als Acetonidesterverbindung, Methyl(S)-3,4-O-Isopropyliden-3,4- dihydroxybutanoat, gereinigt, welche in saurem Milieu zu (S)- 3,4-Hydroxy-γ-butyrolacton recyclisiert wurde.
  • Herstellungsverfahren für (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure, welche das Verfahren der alkalischen Oxidation eines Kohlenhydrats einschließen, welches einen Glukosesubstituenten an der 4-Position enthält, sind bekannt [U.S. Patente 5,292,939, 5,319,110 und 5,374,773 (1994)]. Bei diesen Verfahren wird zuerst die Dicarbonylverbindung (A) als Intermediat gebildet und zu (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure (C) und Glykolsäure (D) oxidiert. Die optische Reinheit, die wichtigste physikalische Eigenschaft chiraler Verbindungen, wird jedoch überhaupt nicht erwähnt. Ebenfalls ist die Reinigung der gewünschten Verbindung in Anbetracht des Reaktionsmechanismus sehr schwierig. Im Fall von Disacchariden wie Maltose oder Laktose bildet nur eine Zuckereinheit des Disaccharids (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure und die andere Zuckereinheit fungiert als Abgangsgruppe, sodass das gewünschte Produkt und die Abgangsgruppe als 1 : 1 Mischung koexistieren. Demzufolge ist es sehr schwierig, (S)-3,4- Dihydroxybuttersäure oder (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton aus der Reaktionsmischung abzutrennen und zu reinigen. Der theoretisch erreichbare Masseumsatz beträgt 28.3 Gew.-%. In anderen Worten, 28.3 g (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton können aus 100 g Disaccharid erhalten werden. Für die in den obigen Patenten erwähnten Polysaccharide wie Maltodextrin, Stärke und Cellulose sind die (1,4)- und/oder (1,6)-Glukoseeinheiten komplex ähnlich Netzen verknüpft. Das Problem ist, dass die schrittweise, vom reduzierenden Ende fortschreitende Oxidation von Einheiten mit (1,4)-Verknüpfung an einer Einheit mit (1,6)-Verknüpfung endet. Das gewünschte Produkt kann deshalb nicht weiter gebildet werden. Außerdem werden Polysaccharide durch Überoxidation von Einheiten am reduzierenden Ende zu komplexen Säuremischungen abgebaut, die Ameisensäure, Oxalsäure, Glykolsäure und Erythronsäure enthalten [J. Am. Chem. Soc. 81, 3136 (1959); Starch 41, Nr. 8, 303-309 (1989); Synthesis 597-613 (1997)].
  • Es gab den Versuch, die Ausbeute an (S)-3,4- Dihydroxybuttersäure oder (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton aus einem Polysaccharid durch Abbau höhermolekularer Zucker mittels saurer oder alkalischer Hydrolyse zu relativ niedermolekularen Zuckern zu verbessern. Obwohl bei diesem Verfahren die Reaktivität zu einem gewissen Grad erhöht ist, werden (1,4)- und (1,6)-Verknüpfungen nicht selektiv hydrolysiert, um eine Zufallsverteilung zu ergeben. Folglich besteht ein grundsätzliches Problem in der Herstellung von (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure und ihrer Derivate in hoher Ausbeute [Encyclopedia of Chemical Technology, 3rd ed., 492- 507].
  • Hinsichtlich der Herstellung von (S)-3-Hydroxy-γ- butyrolacton unter Verwendung eines (1,4)-verknüpften Polysaccharids setzt sich die schrittweise Oxidation kontinuierlich von den Einheiten am reduzierende Ende zu den Einheiten am nicht-reduzierenden Ende fort, um (S)-3,4- Dihydroxybuttersäure zu ergeben, bis das letzte Kettenglied (eine Abgangsgruppe) übrig bleibt. Namentlich, falls ein (1,4)-verknüpftes Polysaccharid als Ausgangsmaterial zur Herstellung von (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton verwendet wird, beträgt der maximal erreichbare Masseumsatz 63 Gew.-%, etwa zweimal mehr verglichen mit dem Verfahren unter Verwendung eines Disaccharids. In anderen Worten, 63 g (S)-3-Hydroxy-γ- butyrolacton können aus 100 g (1,4)-verknüpftem Polysaccharid erhalten werden. Da ferner verglichen mit einem Disaccharid eine geringe Menge an Abgangsgruppe in der Reaktionsmischung gebildet wird, kann das gewünschte Produkt einfach gereinigt werden. Die Verwendung eines (1,4)-verknüpften Polysaccharids verspricht daher eine erhöhte Produktivität.
  • Hinsichtlich konventioneller Polysaccharide wird allerdings das gewünschte Produkt sowie Nebenprodukte (Säuren wie Ameisensäure, Oxalsäure, Glykolsäure und Erythronsäure) kompetitiv bei der schrittweisen Oxidation aufgrund der kompakten Struktur mit zufälligen (1,4)- und (1,6)- Verknüpfungen gebildet. Daher ist ein Verfahren zum selektiven Abbau eines Polysaccharids zu einer geeigneten Zuckerverteilung mit (1,4)-Verknüpfungen erforderlich.
  • Andererseits gab es viele Berichte über die Umwandlung höhermolekularer in niedermolekulare Zucker mittels biologischer enzymatischer Verfahren zur industriellen Anwendung.
  • Diese Verfahren umfassen die Herstellung von Glucose, Maltose und Ethanol durch die enzymatische Behandlung von Stärke [U.S. Patent 3,791,865 (1974); U.S. Patent 3,922,200 (1975); U.S. Patent 4,855,232 (1989); Japanische Patentveröffentlichung 4-158,795 (1992); Methode Carbohydr. Chem. 10, 231-239 (1994); Methods Carbohydr. Chem. 10, 245-248 (1994)] und die Herstellung von Maltodextrin mit einem geeigneten Dextroseäquivalent (DE) [U.S. Patent 3,986,890 (1976); U.S. Patent 4,447,532 (1984); U.S. Patent 4,612,284 (1986); U.S. Patent 5,506,353 (1996)]. In diesen Referenzen wird dies durch Abbau oder Transformation hochmolekularer Polysaccharide in geeignete Materialien für Arzneimittel, Nahrungszusatzsoffe oder Diagnostika umgewandelt.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von (1,4)-verknüpften Oligosacchariden, die für die Massenproduktion von (S)-3- Hydroxy-γ-butyrolacton durch biologische Behandlung höhermolekularer Polysaccharide mittels Enzymen geeignet sind, ist aber gegenwärtig nicht bekannt.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben erhebliche Anstrengungen unternommen, ein einfaches kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von optisch reinem (S)-3-Hydroxy-γ- butyrolacton aus kommerziell verfügbarem Amylopektin zu entwickeln. Als Ergebnis wurde ein Verfahren gefunden, das die wirtschaftliche Herstellung von optisch reinem (S)-3-Hydroxy-γ- butyrolacton in großen Mengen erlaubt durch Herstellung eines Oligosaccharids mit struktureller Spezifität, das die Bildung von Nebenprodukten aus Amylopektin durch Enzymbehandlung minimieren kann, Durchführung einer Oxidation durch Betreiben eines basischen Anionen-Austauscherharzes mit einem Oxidationsmittel, um einen (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure- Anionen-Austauscherkomplex zu ergeben, Dissoziieren der (S)- 3,4-Dihydroxybuttersäure vom Anionen-Austauscherkomplex und sequentielle Veresterung und Cyclisierung unter einer speziellen Bedingung. Da die bei der obigen Oxidation als Abgangsgruppe gebildete Glukose nicht an das Anionen- Austauscherharz adsorbiert, kann sie durch Waschen des Anionen-Austauscherharzes mit Wasser verglichen mit üblichen Oxidationsverfahren, die eine anorganischen Base verwenden, einfach entfernt werden. Ferner kann das für die obige Oxidation verwendete Anionen-Austauscherharz durch den Dissoziationsvorgang gleichzeitig regeneriert werden. Daher kann es zur Oxidation des Oligosaccharids wiederverwendet werden. Dies ist einer der wesentlichen Vorteile der vorliegenden Erfindung.
  • Folglich ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von optisch reinem (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton mit hoher Ausbeute bereitzustellen, indem ein Oligosaccharids mit struktureller Spezialität hergestellt wird mittels einer enzymatischen Reaktion, die die Bildung von Nebenprodukten aus Amylopektin minimieren kann, eine Oxidation durchgeführt wird durch Betreiben eines basischen Anionen-Austauscherharzes mit einem Oxidationsmittel, um einen (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure- Anionen-Austauscherkomplex zu ergeben, Dissoziation der (S)- 3,4-Dihydroxybuttersäure vom Anionen-Austauscherkomplex und sequentielle Veresterung und Cyclisierung ohne zusätzliche Reinigung von Zwischenprodukten.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1a zeigt die Ergebnisse der Analyse der optischen Reinheit eines 3-Hydroxy-γ-butyrolacton-Racemats durch Gaschromatographie (GC).
  • Fig. 1b zeigt die Ergebnisse der Analyse der optischen Reinheit von 3-Hydroxy-γ-butyrolacton durch Gaschromatographie (GC), das aus einem Disaccharid nach dem konventionellen Verfahren hergestellt wurde.
  • Fig. 1c zeigt die Ergebnisse der Analyse der optischen Reinheit von 3-Hydroxy-γ-butyrolacton durch Gaschromatographie (GC), das aus einem Oligosaccharid gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, das sie folgende Schritte umfasst:
  • (a) Enzymatische Reaktion unter Verwendung spezifischer Enzyme für den sequentiellen Abbau von Amylopektin zu dem durch die Formel 2 dargestellten α-(1,4)-verknüpften Oligosaccharid, wobei die Enzymreaktion durch enzymatische - Amylase-Reaktion gefolgt von enzymatischer Pullulanase- Reaktion durchgeführt wird, wobei die verbleibende -Amylase nach der enzymatischen -Amylase-Reaktion inaktiviert wird, bevor die enzymatische Pullulanase-Reaktion durchgeführt wird;
  • (b) Oxidation des Oligosaccharids durch Betreiben eines basischen Anionen-Austauscherharzes mit einem Oxidationsmittel, um die durch die Formel 3 dargestellte (S)- 3,4-Dihydroxybuttersäure zu ergeben; und
  • (c) nachfolgende Veresterung mit Alkohol in der Gegenwart eines Säurekatalysators, um einen durch die Formel 4 dargestellten Ester der (S)-3,4 Dihydroxybuttersäure zu ergeben, und
  • (d) Cyclisierung des hergestellten Esters der (S)-3,4- Dihydroxybuttersäure in der Gegenwart eines Säurekatalysators ohne zusätzlichen Abtrennungs- und Reinigungsprozess, um das durch die Formel 1 dargestellte (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton zu bilden,
  • wobei M Wasserstoff, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom darstellt; R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellt.
  • Eine genaue Beschreibung der vorliegenden Erfindung wird hier nachfolgend gegeben.
  • Das grundlegende erfinderische Konzept der vorliegenden Erfindung ist der selektive Abbau von α-(1,4)-Verknüpfungen und α-(1,6)-Verknüpfungen in Amylopektin durch spezifische Enzyme, d. h. die Umwandlung von Amylopektin in ein α-(1,4)- verknüpftes Oligosaccharid mit einer optimalen Zuckerverteilung zur Herstellung der gewünschten Verbindung. Im Anschluss wird zur Herstellung von optisch reinem (S)-3- Hydroxy-Gamma-butyrolacton eine Oxidation durch Betreiben eines basischen Anionen-Austauscherharzes mit einem Oxidationsmittel, um (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure zu erhalten und gleichzeitig ein Nebenprodukt, Glukose, einfach und effektiv zu entfernen, eine Veresterung und Cyclisierung durchgeführt.
  • Namentlich auf die Spezifitäten von Enzymen fokussierend, wird Amylopektin sequentiell mit spezifischen Enzymen zu einem α-(1,4)-verknüpften Oligosaccharid abgebaut, und optisch reines (S)-3-Hydroxy-Gamma-butyrolacton wird aus dem umgewandelten Oligosaccharid sequentiell mit hoher Ausbeute hergestellt mittels Oxidation durch Betreiben eines basischen Anionen-Austauscherharzes, um (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure zu erhalten und gleichzeitig ein Nebenprodukt, Glukose, auf einfache Weise zu entfernen sowie Veresterung und Cyclisierung. Die optische Reinheit des gewünschten Produkts liegt bei Herstellung mittels eines sequentiellen Verfahrens bei über 99.9%.
  • Amylopectin, das Ausgangsmaterial der vorliegenden Erfindung ist kommerziell leicht erhältlich. Insbesondere da Amylopektin verglichen mit anderen Polysacchariden wie Stärke und Cellulose höchst löslich in Wasser oder einer Pufferlösung mit pH 4.0-8.0 ist, das/die als Lösungsmittel für die enzymatische Reaktion der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist die relative Reaktivität mit dem Enzym deutlich erhöht. Daher ist selbiges ein sehr effektives Material zur Herstellung eines Oligosaccharids, das eine geeignete Zuckerverteilung zur Herstellung von (S)-3-Hydroxy-Gammabutyrolacton besitzt.
  • Wenn Pullulanase als Enzym zum selektiven Abbau von α- (1,6)-Verknüpfungen in Amylopektin verwendet wird, bedingt dies ein Löslichkeitsproblem von Amylopektin und eine reduzierte Enzymaktivität. Daher wurde anstatt Pullulanase alleine zu verwenden vielmehr α-Amylase verwendet, um die Reaktivität des Abbaus von Amylopektin zu einer geeigneten Zuckerverteilung zu verbessern, und Pullulanase wurde danach verwendet. In diesem Fall bleibt jedoch die Aktivität der verbleibenden α-Amylase bestehen, und Amylopektin wird dadurch übermäßig abgebaut, sodass das gewünschte Oligosaccharid nicht gebildet wird. Demzufolge wurde ein Verfahren zur Inaktivierung der verbliebenen α-Amylase vor der Pullulanase- Reaktion eingeführt.
  • Eine genaue Beschreibung des Herstellungsverfahrens dieser Erfindung ist nachfolgend angeführt. Es umfasst: 1) einen Schritt zur Herstellung eines Oligosaccharids mit charakteristischen α-(1,4)-Verknüpfungen, wie in Formel 2 dargestellt, durch selektiven Abbau von Amylopektin mittels einer biologischen Behandlung mit spezifischen Enzymen; 2) Oxidation des Oligosaccharids mittels Oxidation durch Betreiben eines basischen Ionen-Austauscherharzes mit einem Oxidationsmittel zur Herstellung optisch reiner (S)-3,4- Dihydroxybuttersäure; 3) nachfolgende Veresterung mit Alkohol in dei Gegenwart eines Säurekatalysators, um einen Ester der (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure zu ergeben, und 4) einen Schritt der Herstellung von optisch reinem (S)-3-Hydroxy-Gamma- butyrolacton in hoher Ausbeute durch Cyclisierung der hergestellten Esterverbindung. Insbesondere ist das Herstellungsverfahren dieser Erfindung gekennzeichnet durch die Herstellung von (S)-3-Hydroxy-Gamma-butyrolacton im selben Reaktor ohne zusätzliche Reinigung der Intermediate (Oligosaccharid und Ester der (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure).
  • Die Enzymreaktion gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet α-Amylase und Pullulanase hintereinander. α-Amylase baut α-(1,4)-Verknüpfungen ab, und Pullulanase baut selektiv α-(1,5)-Verknüpfungen ab.
  • Die Überlegenheit der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass optisch reines (S)-3-Hydroxy-Gamma-butyrolacton mit hoher Ausbeute unter einer milden Reaktionsbedingung hergestellt wird unter Verwendung von Enzymen, die selektiv (1,4)-Verknüpfungen oder α-(1,6)-Verknüpfungen abbauen, während das chemische Hydrolyseverfahren keine Selektivität besitzt.
  • Die Enzymreaktion gemäß der vorliegenden Erfindung wird in Wasser oder einer Pufferlösung mit pH 4.0-8.0 bei 40-120ºC ausgeführt. α-Amylase wird im Bereich von 0.001-10 Gew.-% von Amylopektin verwendet, die Enzymreaktion der α-Amylase für 30 min - 4 h durchgeführt, und anschließend die verbliebene α- Amylase inaktiviert. Die Inaktivierung wird im Sauren (pH 2.0- 4.5) und bei hohen Temperaturen (60-150ºC) für 10 min - 4 h durchgeführt. Bei der Enzymreaktion der Pullulanase wird Pullulanase im Bereich von 0.001-10 Gew.-% von Amylopektin verwendet, und die meisten Oligosaccharide verteilen sich nach 10-40 h enzymatischer Behandlung mit Pullulanase im Bereich zwischen 3-50 Glukoseeinheiten. Die Einheiten am reduzierenden Ende sowie die Molekulargewichtsverteilung des hergestellten Oligosaccharids werden vom reduzierenden Ende her über Dextroseäquivalentanalyse mittels eines optischen Analysegeräts, HPLC Analyse und Gelpermeationschromatographie (GPC) untersucht.
  • Das Oligosaccharid wird aus der selektiven Enzymreaktion erhalten und besitzt eine Verteilung meistens von zwischen 3- 50 Glukoseeinheiten, und vorzugsweise 5-50 Glukoseeinheiten. Da die meisten Glukoseeinheiten über α-(1,4)-Verknüpfungen verbunden sind, kann (S)-3-Hydroxy-Gamma-butyrolacton mit hoher Ausbeute durch kontinuierliche sequentielle Reaktionen unter Minimierung von Nebenprodukten (z. B. Säuremischungen aus Ameisensäure, Oxalsäure, Glykolsäure und Erythronsäure) erhalten werden. Ferner wurde das erhaltene (S)-3-Hydroxy- Gamma-butyrolacton als optisch sehr rein (> 99.9%) identifiziert.
  • Die Oxidation des Oligosaccharids wird durch Betreiben eines basischen Anionen-Austauscherharzes mit einem Oxidationsmittel durchgeführt, um (S)-3,4- Dihydroxybuttersäure, adsorbiert an das Harz in der Säule, zu ergeben. Wässrige Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Lösung, vorzugsweise 2-50 Gew.-%, wird zur Dissoziation der adsorbierten (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure verwendet. Vorzugsweise ist die wässrige Lösung Natriumhydroxid. Die Oxidation des Oligosaccharids ist im nachfolgenden Schema 2 erläutert: Schema 2
  • wobei - ein Trägermaterial darstellt; M Wasserstoff, ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallatom darstellt.
  • Bei der Oxidation des Oligosaccharids gemäß Schema 2 fungiert das basische Anionen-Austauscherharz als eine Base, und das Oligosaccharid wird durch ein Oxidationsmittel oxidiert, um (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure und Glykolsäure zu bilden, die an das Anionen-Austauscherharz adsorbiert werden. Die letzte Glukoseeinheit (eine Abgangsgruppe) des Oligosaccharids verbleibt in der Reaktionslösung.
  • Nach der Oxidation wird das Anionen-Austauscherharz mit Wasser gewaschen, um die Abgangsgruppe, Glukose, und andere Nebenprodukte zu entfernen, und anschließend wird mit wässriger Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Lösung mit einer Rate von 2 BV/h eluiert, um (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure zu dissoziieren. Einer der Vorteile dieser Erfindung ist die Regeneration des zur Oxidation verwendeten basischen Anionen- Austauscherharzes, welches semipermanent für den Oxidationsschritt wiederverwendet werden kann, durch den Dissoziationsvorgang.
  • Die Oxidation des Oligosaccharids wird bei 30-65ºC für 6- 36 h durchgeführt. Wasserstoffperoxid, Alkalimetallperoxide, Erdalkalimetallperoxide und Alkylhydroperoxide werden als Oxydationsmittel verwendet, wobei Wasserstoffperoxid das am meisten bevorzugte ist. Das Oxidationsmittel wird im Bereich von 1-3 Äquivalenten pro molare Glukoseeinheit von Amylopektin verwendet. Das basische Anionen-Austauscherharz wird anstelle einer Base verwendet, und ein stark basisches Anionen- Austauscherharz mit quarternärem Ammoniumhydroxid wird bevorzugt. Das basische Anionen-Austauscherharz wird im Bereich von 2-4 Äquivalenten pro molare Glukoseeinheit von Amylopektin verwendet.
  • Die Herstellungsausbeuten von (S)-3-Hydroxy-Gamma- butyrolacton in Abhängigkeit von dem Ausgangsmaterial werden wie folgt verglichen [siehe Experimentelles Beispiel 1]. Falls Maltose (Disaccharid) oder Laktose (Disaccarid), die aus Käse- Nebenprodukt erhalten wurde, als Ausgangsmaterial verwendet wird, beträgt die theoretische Massenumwandlung von (S)-3- Hydroxy-Gamma-butyrolacton nicht mehr als 28,3 Gew.-% des Gewichts des eingesetzten Ausgangsmaterials. Andererseits, falls Amylose (α-(1,4) verknüpftes Polysaccharid) mit mehr also 50 Glucoseeinheiten verwendet wird, ist die theoretische Ausbeute der Massenumwandlung von (S)-3-Hydroxy-Gamma- butyrolacton gleich der von Amylopektin. Jedoch begrenzt die Doppelhelix-Struktur aufgrund sehr starker intramolekularer Wasserstoffbindungen die schrittweise Oxidation, so dass die Ausbeute sehr gering wird. Allerdings ist durch Verwendung des Oligosaccharids der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial die Ausbeute mit 56,6 Gew.-% des Gewichts des verwendeten Ausgangsmaterials sehr hoch.
  • Um (S)-3-Hydroxy-Gamma-butyrolacton aus der dissoziierten Lösung, die (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure enthält, zu synthetisieren, werden Veresterung und Cylcisierung aufeinanderfolgend durchgeführt.
  • Die Veresterung der vorliegenden Erfindung wird in der Gegenwart eines Säurekatalysators unter Verwendung von Alkohol sowohl als Lösungsmittel als auch als Reagens im Bereich von 30-80ºC durchgeführt. Anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure und organische Säuren wie Fluoralkylsulfonsäure, Aralkylsulfonsäure, Hydrat der Aralkylsulfonsäure und Trifluoressigsäure werden als Säurekatalysatoren verwendet. Lineare oder verzweigte Alkohole mit 1-5 Kohlenstoffatomen werden als Alkohol verwendet.
  • Die Cyclisierung der vorliegenden Erfindung wird im Temperaturbereich von 30-80ºC für 2-5 h in der Gegenwart eines Säurekatalysators durchgeführt, um die gewünschte Verbindung (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton zu erhalten. Anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure und organische Säuren wie Fluoralkylsulfonsäure, Aralkylsulfonsäure, Hydrat der Aralkylsulfonsäure und Trifluoressigsäure werden als Säurekatalysatoren verwendet.
  • Gemäß dem herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton aus (S)-3,4-Dihydroxybuttersäuren und deren Derivaten, das im U.S. Patent 5,319,110 offenbart ist, Liegen verschiedene Nebenprodukte einschließlich Glukoseabgangsgruppen und Glykolsäure mit dem Zielprodukt wesentlich vermischt vor. Da (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton höchst wasserlöslich ist, ist es ebenfalls sehr schwierig aus der wässrigen Reaktionslösung abzutrennen und zu reinigen. In WO 98/04543 wurde (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure zu (S)-3- Hydroxy-γ-butyrolacton unter den Reaktionsbedingungen cyclisiert und gereinigt unter Schutz der zwei Hydroxygruppen als Acetonidesterverbindung, Methyl(S)-3,4-O-Isopropyliden- 3,4-dihydroxybutanoat, welche in saurem Milieu zu (S)-3,4- Hydroxy-γ-butyrolacton recyclisiert wurde. Bei diesem Verfahren sind zusätzliche Prozeduren erforderlich, nachdem das Zielprodukt erhalten worden ist, da Methyl(S)-3,4-O- Isopropyliden-3,4-dihydroxybutanoat mit der geschützten Dihydroxygruppe abgetrennt und cyclisiert werden sollte durch die Zugabe von Säure, um (S)-3,4-Hydroxy-γ-butyrolacton zu erhalten.
  • Andererseits werden bei dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung nach der Oxidation eine Abgangsgruppe (Gluccse) und andere Nebenprodukte auf einfache Weise durch Waschen des Harzes mit Wasser entfernt und die aufeinanderfolgende Dissoziation, Veresterung und Cyclisierung ergibt (S)-3,4-Hydroxy-γ-butyrolacton in hoher Ausbeute. Die vorliegende Erfindung bietet daher Vorteile aufgrund einfacher Synthesewege und ermöglicht der Reaktion kontinuierlich fortzuschreiten, und bildet dabei (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton wirtschaftlich in großen Mengen.
  • Wie oben erläutert, zeichnet sich die vorliegende Erfindung dadurch aus, dass die niedrige Reaktivität von Amylopektin zur Oxidation durch die Umwandlung von Amylopektin in ein Oligosaccharid mittels der Anwendung spezifischer Enzyme überwunden wird. Ferner ist die Bildung von Nebenprodukten minimiert, und aufgrund der Durchführung der Oxidation mit einem basischen Anionen-Austauscherharz können diese durch einen einfachen Vorgang (Waschen mit Wasser) entfernt werden. Daher kann (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton in hoher Ausbeute mit einem sehr einfachen Reinigungsverfahren hergestellt werden.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen und nicht als Einschränkung des Umfangs der durch die beigefügten Ansprüche definierten Erfindung verstanden werden.
    • Beispiel 1: Herstellung von Methyl-(S)-3,4-dihydroxybutanoat
  • 10 l Wasser und 5 kg getrocknetes Amylopektin wurden in einen 50 l Reaktor gegeben. Nach Erhitzen des Reaktors auf 55ºC wurden 12 g α-Amylase (BAN®; EC 3.2.1.1 aus Bacillus licheniformis, Novo Nordisk) hinzugegeben. Nach Erhitzen dieser Reaktionslösung auf 75ºC wurde sie für 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. 5 ml einer 0,1 N HCl Lösung wurden hinzugegeben, um den pH der Reaktionslösung auf 3,0-3,5 einzustellen und die Lösung wurde im Anschluss für 1 Stunde bei 90ºC gerührt, um die verbliebene α-Amylase zu inaktivieren. Nach langsamem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 30ºC wurden 3,7 l einer 4 M Essigsäure-Pufferlösung (pH 5) und 1,3 l Wasser hinzugegeben, um den pH auf 5 einzustellen. Die Reaktionslösung wurde auf 60ºC erhitzt, anschließend 62,5 g Pullulanase (Promozym; EC 3.2.1.4 aus Bacillus acidopullulyticus, Novo Nordisk) hinzugegeben und die Lösung für 22 h bei derselben Temperatur gerührt.
  • Ein basisches Anionen-Austauscherharz (Amberlite IRA 402 OH; 0.95 eq/l, Rohm und Hass, 751), das eine quarternäre Ammoniumhydroxidlösung enthält, wurde in einen anderen 100 l Reaktor gegeben und auf 50ºC erhitzt. Zur Reaktionslösung wurden über 24 h tropfenweise eine Lösung des durch die obige Enzymreaktion hergestellten Oligosaccharids sowie 30% Wasserstoffperoxid hinzugegeben und diese Mischung wurde für 1 h bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in die Säule gegossen. Mit 100 kg Wasser wurde eluiert zur Entfernung einer Abgangsgruppe, Glukose, und anderer Nebenprodukte und mit 110 kg einer wässrigen 3 Gew.-% NaOH-Lösung wurde eluiert, um das Natriumsalz der (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure zu erhalten. Das hergestellte Natriumsalz der (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure wurde mittels NMR-Analyse identifiziert.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O, ppm) δ 2.27 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H)
  • Die Reaktionslösung wurde konzentriert und 10 l Methanol hinzugegeben. Schwefelsäure wurde zugefügt, um den pH auf 4-5 einzustellen, und anschließend wurde das Ganze 3 h bei 50ºC gerührt. Natriumcarbonat wurde hinzugegeben, um die Lösung zu neutralisieren, dieselbe wurde gefiltert, um Nebenprodukte zu entfernen, und dann die Methanol-Lösung konzentriert, um Methyl-(S)-3,4-dihydroxybutanoat zu erhalten. Die Bildung von Methyl-(S)-3,4-dihydroxybutanoat (Umsatzrate: 91%) wurde mittels NMR-Analyse durch den Vergleich mit einem internen Standard identifiziert.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm) δ 2.5 (dd, 2H), 3.5 (dd, 1H), 3.6 (dd, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (m, 1H)
    • Beispiel 2: Herstellung von (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton
  • 101 Wasser und 5 kg getrocknetes Amylopektin wurden in einen 50 l Reaktor gegeben. Nach Erhitzen des Reaktors auf 55ºC wurden 12 g α-Amylase (Termamyl®; EC 3.2.1.1 aus Bacillus amyloliquefaciens, Novo Nordisk) hinzugegeben. Nach Erhitzen dieser Reaktionslösung auf 85ºC wurde sie für 2 h bei gleichbleibender Temperatur gerührt. 5 ml einer 0,1 N HCl Lösung wurden hinzugegeben, um den pH der Reaktionslösung auf 3,0-3,5 einzustellen und die Lösung wurde im Anschluss 1 h bei 90ºC gerührt, um die verbliebene α-Amylase zu inaktivieren. Nach Langsamem Abkühlen der Reaktion auf 30ºC wurden 3,7 l einer 4 M Essigsäure-Pufferlösung (pH 5) und 1,3 l Wasser hinzugegeben, um den pH auf 5 einzustellen. Die Reaktionslösung wurde auf 60ºC erhitzt, anschließend wurden 62,5 g Pullulanase (Promozym; EC 3.2.1.4 aus Bacillus acidopullulyticus, Novo Nordisk) hinzugegeben und die Lösung wurde für 22 h bei gleichbleibender Temperatur gerührt. Eine Säule mit 10 cm im Durchmesser und 100 cm Höhe wurde mit einem basischen Anionen-Austauscherharz (Amberlite IRA 402 OH; 0,95 eq/l, Rohm und Hass, 751) gepackt und auf 50ºC erhitzt. Ein durch die obige Enzymreaktion hergestelltes Oligosaccharid sowie eine 30% Wasserstoffperoxidlösung (5,25 kg) wurden über 24 h tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktion in der Säule wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Mit 100 kg Wasser wurde zur Entfernung einer Abgangsgruppe, Glukose, und anderer Nebenprodukte eluiert und mit 110 kg einer wässrigen 3 Gew.-% NaOH-Lösung wurde eluiert, um die absorbierte (S)-3,4- Dihydroxybuttersäure zu dissoziieren. Das hergestellte Natriumsalz der (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure wurde mittels NMR-Analyse identifiziert.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O/ppm) δ 2.27 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H)
  • Die Reaktionslösung wurde konzentriert und 10 l Methanol wurden hinzugegeben. In diese Lösung wurde Methanschwefelsäure gegeben, um den pH auf 4-5 einzustellen, und anschließend wurde dieselbe für 3 h bei 50ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Natriumcarbonat zugegeben, um die Lösung zu neutralisieren, und dieselbe wurde zur Entfernung von Nebenprodukten filtriert, und anschließend die Methanol-Lösung konzentriert, um Methyl-(S)-3,4-dihydroxybutanoat zu erhalten. Die Bildung von Methyl-(S)-3,4-dihydroxybutanoat (Umsatzrate: 92%) wurde mittels NMR-Analyse durch Vergleich mit einem internen Standard identifiziert.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm) δ 2.5 (dd, 2H), 3.5 (dd, 1H), 3.6 (dd, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (m, 1H)
  • Das hergestellte Methyl-(S)-3,4-dihydroxybutanoat wurde bei reduziertem Druck durch Zugabe von 0,5 Gew.-% konzentrierter HCl ohne jede Abtrennung cyclisiert. Die erhaltene Lösung wurde in Ethylacetat gelöst und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Nach Filtration und Konzentrierung wurde (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton erhalten (2,83 kg, 56,6 Gew.-% des Gewichts des eingesetzten Amylopektins).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm) δ 2.28 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H)
    • Beispiel 3: Herstellung von (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton
  • Wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 1 Gew.-% Methansulfonsäure anstelle von konzentrierter HCl bei der Zyklisierung des hergestellten Methyl-(S)-3,4- dihydroxybutanoats wurde selbiges bei 65ºC unter reduziertem Druck cyclisiert. Die erhaltene Lösung wurde in Ethylacetat gelöst und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Nach Filtration und Konzentrierung derselben wurde (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton erhalten (2.80 kg, 56 Gew.-% des Gewichts des eingesetzten Amylopektins).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm) δ 2.28 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H)
    • Beispiel 4: Herstellung von Methyl-(S)-3-Hydroxy-γ-butanoat
  • Wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von t- Butylhydroperoxid (4,16 kg) anstelle von H&sub2;O&sub2; als Oxidationsmittel wurde Methyl-(S)-3,4-dihydroxybutanoat erhalten. Die Bildung von Methyl-(S)-3,4-dihydroxybutanoat (Umsatzrate: 91%) wurde mittels NMR-Analyse durch Vergleich mit einem internen Standard identifiziert.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm) δ 2.5 (dd, 2H), 3.5 (dd, 1H), 3.6 (dd, 1H), 3.7 (dd, 1H), 4.1 (m, 1H)
    • Vergleichsbeispiel 1: Herstellung von (S)-3-Hydroxy-γ- butyrolacton aus Stärke
  • 20 l Wasser und 5 kg getrocknete Stärke wurden in einen 50 l Reaktor gegeben und die Temperatur auf 70ºC erhöht. 40%, NaOH (8,64 kg) Lösung und 30% H&sub2;O&sub2; (5,25 kg) Lösung wurden über 48 h tropfenweise zur Reaktionslösung gegeben und diese 1 h bei derselben Temperatur gerührt. Diese wurde wie in Beispiel 2 verestert und cyclisiert, um (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton zu erhalten (1,1 kg, 22,0 Gew.-% des Gewichts der eingesetzten Stärke).
    • Vergleichsbeispiel 2: Herstellung von (S)-3-Hydroxy-γ- butyrolacton aus Stärke
  • 10 l einer 0.5 N HCl Lösung und 5 kg getrocknete Stärke wurden in einen 50 l Reaktor gegeben und die Stärke für 20 min bei 100ºC hydrolysiert. Nach Abkühlen der Lösung auf 20C wurde diese mit 100 ml einer 40% NaOH Lösung neutralisiert und die Temperatur auf 70ºC erhöht. 40% NaOH (8,64 kg) Lösung und 30% H&sub2;O&sub2; (5,25 kg) Lösung wurden über 48 h tropfenweise zur Reaktionslösung gegeben und diese 1 h bei gleichbleibender Temperatur gerührt. Diese wurde wie in Beispiel 2 verestert und cyclisiert, um (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton zu erhalten (1,22 kg, 24,4 Gew.-% des Gewichts der eingesetzten Stärke).
    • Vergleichsbeispiel 3: Herstellung von (S)-3-Hydroxy-γ- butyrolacton aus Amylose
  • 20 l Wasser und 5 kg getrocknete Amylose wurden in einen 50 l Reaktor gegeben und die Temperatur auf 70ºC erhöht. 40% NaOH (8,64 kg) Lösung und 30% H&sub2;O&sub2; (5,25 kg) Lösung wurden über 48 h tropfenweise zur Reaktionslösung gegeben und diese 1 h bei gleichbleibender Temperatur gerührt. Diese wurde wie in Beispiel 2 verestert und cyclisiert, um (S)-3-Hydroxy-γ- butyrolacton zu erhalten (1,35 kg, 27,0 Gew.-% des Gewichts der eingesetzten Amylose).
    • Experimentelles Beispiel 1: Vergleich der Ausbeute an (S)-3- Hydroxy-γ-butyrolacton in Abhängigkeit vom Ausgangsmaterial
  • Bei den Reaktionslösungen, welche jedes der in Tabelle 1 dargestellten Kohlenhydrate enthielten, wurden Oxidation, Veresterung und Zyklisierung wie in Beispiel 2 durchgeführt, um (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton zu erhalten. Die Ausbeuten an (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
  • Tabelle 1 zeigt, dass für das Disaccharid die relative Ausbeute an umgesetzter Masse 23,7 Gew.-% beträgt. Andererseits ist, falls Amylopektion mittels spezifischer Enzymbehandlung zu einem Oligosaccharid umgewandelt wird, die relative Ausbeute an umgesetzter Masse auf 56,6 Gew.-% erhöht, beinahe zweifach verglichen mit dem Disaccharid. Falls Amylopektin nicht mit Enzymen behandelt wird, ist die relative Ausbeute an umgesetzter Masse mit 20,2 Gew.-% relativ gering.
    • Experimentelles Beispiel 2: Analyse der optischen Reinheit von (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton
  • (S)-3-Acetoxy-γ-butyrolacton wurde mittels des folgenden Verfahrens synthetisiert, um die optische Reinheit von (S)-3- Hydroxy-γ-butyrolacton, hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung bzw. gemäß des üblichen Herstellungsverfahrens, zu analysieren.
  • 102 mg (1 mmol) des nach jedem Verfahren hergestellten (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton wurden in 3 ml Methylenchlorid gelöst, und 0,4 ml (5 mmol) Pyridin und 0,47 ml (5 mmol) Acetanhydrid wurden zu dieser hinzugegeben. Nach 3 h wurde die Reaktion mit 1 N HCl gestoppt. (S)-3-Acetoxy-γ-butyrolacton wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Nach der Aufarbeitung wurde dieselbe über Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Das erhaltene (S)-3-Acetoxy-γ-butyrolacton wurde in Methylenchlorid gelöst, und 0.5 ul davon mit einer Spritze für eine GC-Analyse entnommen. Das Ergebnis ist in der nachfolgenden Tabelle 2 and den Fig. 1a-1c dargestellt.
    • Tabelle 2
  • Ausgangsmaterial Optische Reinheit
  • Disaccharid (Maltose)a) 94%ig
  • Oligosaccharid der Erfindung (Beispiel 2) 99.9%ig
  • a)Beispiele 1 & 2 aus USP 5,292,939, 5,319,110 & 5,374,773
  • Um die medizinische Effizienz zu verbessern und die Nebenwirkungen zu minimieren, ist eine mehr als 99.5%ige optische Reinheit für chirale Verbindungen erforderlich. Tabelle 2 und Fig. 1a-1c zeigen, dass die optische Reinheit von (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton, das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt ist, mit 99,9% sehr hoch ist. Die Selbe ist für die Zwischenprodukte anderer chiraler Verbindungen sehr dienlich. Die Ergebnisse sind in Fig. 1a, 1b bzw. 1c dargestellt.
  • Wie oben beschrieben, schafft das Herstellungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton in großen Mengen durch Herstellung eines Oligosaccharids mit struktureller Spezifität, was die Bildung von Nebenprodukten aus Amylopektin minimiert, und Durchführung der Oxidation durch Betreiben eines basischen Anionen-Austauscherharzes mit einem Oxidationsmittel, um die einfache Entfernung von Nebenprodukten ohne zusätzliche Trennung und Reinigung zu ermöglichen.
  • Weiterhin ist Amylopektin als Ausgangsmaterial einfach aus einem Naturprodukt verfügbar, zu einem verglichen mit Laktose und Maltose niedrigen Preis, und stellt eine optische reine Form bereit. Die Verwendung von einem aus Amylopektin hergestellten Oligosaccharid bietet eine zweimal höhere Produktivität verglichen mit der Verwendung eines Disaccharids.
  • Die vorliegende Erfindung hat daher den Nachteil der Verwendung teurer Metallkatalysatoren zur selektiven asymmetrischen Reduktion beseitigt und ermöglicht eine einfache Herstellung aus einem billigen Naturprodukt, das ein optisch reines chirales Zentrum besitzt, wobei der industrielle Nutzen als chirale Zwischenprodukte verschiedener Arznei an maximiert werden kann. Weiterhin ist die relative Ausbeute an umgesetzter Masse im Vergleich zu Disacchariden beinahe doppelt so hoch.

Claims (23)

1. Ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von optisch reinem durch die folgende Formel 1 dargestellten (S)-3- Hydroxy-γ-butyrolacton aus einer Polysaccharidquelle, was die folgenden Schritte umfasst:
(a) Enzymatische Reaktion unter Verwendung spezifischer Enzyme für den sequentiellen Abbau von Amylopektin zu dem durch die Formel 2 dargestellten α- (1,4)-verknüpftem Oligosaccharid, wobei die Enzymreaktion durch enzymatische α-Amylase-Reaktion gefolgt von enzymatischer Pullulanase-Reaktion durchgeführt wird, wobei die verbleibende α-Amylase nach der enzymatischen α-Amylase-Reaktion inaktiviert wird, bevor die enzymatische Pullulanase-Reaktion durchgeführt wird;
(b) Oxidation des Oligosaccharids durch Betreiben eines basischen Anionen-Austauscherharzes mit einem Oxidationsmittel, um die durch die Formel 3 dargestellte (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure zu ergeben; und
(c) nachfolgende Veresterung mit Alkohol in der Gegenwart eines Säurekatalysators, um einen durch die Formel 4 dargestellten Ester der (S)-3,4 Dihydroxybuttersäure zu ergeben, und
(d) Cyclisierung des hergestellten Esters der (S)- 3,4-Dihydroxybuttersäure in der Gegenwart eines Säurekatalysators ohne zusätzlichen Abtrennungs- und Reinigungsprozess, um das durch die Formel 1 dargestellte (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton zu bilden,
wobei M Wasserstoff, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom darstellt; R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das durch enzymatische Reaktion hergestellte Oligosaccharid 3- 50 Glukoseeinheiten besitzt.
3. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die enzymatische Reaktion in Wasser oder einer Pufferlösung mit pH 4-8 durchgeführt wird.
4. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die enzymatische α-Amylase-Reaktion unter den Bedingungen eines pH von 4.0-8.0 und einer Temperatur von 40-120ºC durchgeführt wird.
5. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die α-Amylase im Bereich von 0.001 bis 10 Gew.-% Amylopectin verwendet wird.
6. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die enzymatische Pullulanase-Reaktion unter den Bedingungen eines pH von 4.0-8.0 und einer Temperatur von 40-120ºC durchgeführt wird.
7. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Pullalanase im Bereich von 0.001 bis 10 Gew.-% Amylopectin verwendet wird.
3. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die α-Amylase unter den Bedingungen eines pH von 2.0-4.5 und einer Temperatur von 60-150ºC inaktiviert wird.
9. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Oxidation im Bereich von 30-65ºC durchgeführt wird.
10. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das in der Oxidation verwendete Oxidationsmittel aus Wasserstoffperoxid, Alkalimetallperoxid, Erdalkalimetallperoxid und Alkylhydroperoxid ausgewählt wird.
11. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei das Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid ist.
12. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei das Oxidationsmittel t-Butylhydroperoxid ist.
13. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 10, wobei das Oxidationsmittel im Bereich von 1-3 Äquivalenten pro molarer Glukoseeinheit des Amylopektins verwendet wird.
14. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das in der Oxidation verwendete basische Anionen- Austauscherharz ein starker basischer Anionen-Austauscher ist, der funktionelle quaternäre Ammoniumgruppen enthält.
15. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 14, wobei das basische Anionen-Austauscherharz im Bereich von 2-4 Äquivalenten pro molarer Glukoseeinheit des Amylopektins verwendet wird.
16. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Anionen-Austauscherharz nach der Oxidation mit 2-50 Gew.-% wässriger Alkalimetallhydroxid- oder Erdalkalimetallhydroxid- Lösung eluiert wird, um (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure zu erhalten.
17. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei die wässrige Lösung Natriumhydroxid ist.
18. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der in der Veresterung eingesetzte Säurekatalysator eine anorganische Säure ist, die aus Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure ausgewählt wird.
19. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der in der Veresterung verwendete Säurekatalysator eine organische Säure ist, die aus Fluoralkylsulfonsäure, Aralkylsulfonsäure, Hydrat von Aralkylsulfonsäure und Trifluoressigsäure ausgewählt wird.
20. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Veresterung im Bereich von 30-80ºC durchgeführt wird.
21. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der in der Cyclisierung eingesetzte Säurekatalysator eine anorganische Säure ist, die aus Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure ausgewählt wird.
22. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der in der Cyclisierung verwendete Säurekatalysator eine organische Säure ist, die aus Fluoralkylsulfonsäure, Aralkylsulfonsäure, Hydrat von Aralkylsulfonsäure und Trifluoressigsäure ausgewählt wird.
23. Das kontinuierliche Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Cyclisierung im Bereich von 30-80ºC durchgeführt wird.
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