JPH04338359A - 3,4−ジヒドロキシ酪酸及びその塩の製造方法 - Google Patents
3,4−ジヒドロキシ酪酸及びその塩の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、D−ヘキソース源、特
に置換基としてグルコースを含むグルコース源からの3
,4−ジヒドロキシ酪酸及びその塩の製造方法に関する
。特に、本発明は、(S)−3,4−ジヒドロキシ酪酸
及びその塩の製造方法に関する。
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。特に、本発明は、(S)−3,4−ジヒドロキシ酪酸
及びその塩の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】自然由来の(R)−3−ヒドロキシ長鎖
脂肪酸の合成の開発過程で、(S)−4−ブロモ−3−
ヒドロキシ酪酸メチルまたはエチルエステルへの種々の
合成ルートが調べられた。一般的なアプローチは、この
キラルな断片を、適当に修正した炭水化物構造から切り
取る(carve out)ことであった。最初の試
みは、メチルα−D−グルコピラノシドの選択的保護及
び構造的修正を含み、引き続いて、開裂して、目的とす
る官能性を含む4−炭素断片を得る。このアプローチは
、極めて実行的ではあるが、我々が想像したほどには直
接的ではないことが分かった。
脂肪酸の合成の開発過程で、(S)−4−ブロモ−3−
ヒドロキシ酪酸メチルまたはエチルエステルへの種々の
合成ルートが調べられた。一般的なアプローチは、この
キラルな断片を、適当に修正した炭水化物構造から切り
取る(carve out)ことであった。最初の試
みは、メチルα−D−グルコピラノシドの選択的保護及
び構造的修正を含み、引き続いて、開裂して、目的とす
る官能性を含む4−炭素断片を得る。このアプローチは
、極めて実行的ではあるが、我々が想像したほどには直
接的ではないことが分かった。
【0003】安価な出発物質からより少ない工程で、い
くつかの所望とする生成物が得られる反応を検討した。 セルビオース、β−1,4−結合グルコース ジサッ
カライド、マルトース(α−1,4−結合アイソマー)
及び関連した他の化合物をアルカリで処理すると、低収
率の所望物質が、D,L−2,4−ジヒドロキシ酪酸、
グリコール酸、イソサッカリニックアシッド、ケトン、
ジケトン、グリセリックアシッド及び無数の他の分解及
び縮合産物とともに生じることが分かった(Corbe
tt,W.M.等、J.Chem.Soc.,1431
−1437(1955);Green,J.W.,J.
Amer.Chem.Soc.78:1894−189
7(1956);及びRowell,R.M.,等、C
arbohydr.Res.,11:9−16(196
9)。
くつかの所望とする生成物が得られる反応を検討した。 セルビオース、β−1,4−結合グルコース ジサッ
カライド、マルトース(α−1,4−結合アイソマー)
及び関連した他の化合物をアルカリで処理すると、低収
率の所望物質が、D,L−2,4−ジヒドロキシ酪酸、
グリコール酸、イソサッカリニックアシッド、ケトン、
ジケトン、グリセリックアシッド及び無数の他の分解及
び縮合産物とともに生じることが分かった(Corbe
tt,W.M.等、J.Chem.Soc.,1431
−1437(1955);Green,J.W.,J.
Amer.Chem.Soc.78:1894−189
7(1956);及びRowell,R.M.,等、C
arbohydr.Res.,11:9−16(196
9)。
【0004】スターチとセルロースも又「ピーリング(
peeling)反応」として知られているもので、類
似の化合物をもたらす。このプロセスは、一般的には、
合成ポテンシャルを持たないと考えられている。これら
の反応中で形成された生成物の多くはIsbellによ
り提案されたメカニズムに従って、図1で示す。中間体
ジカルボニル(ジウロース)化合物Fから形成される(
Isbell,H.S.,J.Res.Natl.Bu
r.Stand.,29:227(1942))。 ジカルボニル化合物Fは、アルカリにより急速に攻撃を
受けて、タール状の混合物及び図1に示す、3,4−ジ
ヒドロキシ酪酸(1)及びグリコール酸(4)を低収率
でもたらし、これは、ゆっくりしておりかつ酸素依存的
である。
peeling)反応」として知られているもので、類
似の化合物をもたらす。このプロセスは、一般的には、
合成ポテンシャルを持たないと考えられている。これら
の反応中で形成された生成物の多くはIsbellによ
り提案されたメカニズムに従って、図1で示す。中間体
ジカルボニル(ジウロース)化合物Fから形成される(
Isbell,H.S.,J.Res.Natl.Bu
r.Stand.,29:227(1942))。 ジカルボニル化合物Fは、アルカリにより急速に攻撃を
受けて、タール状の混合物及び図1に示す、3,4−ジ
ヒドロキシ酪酸(1)及びグリコール酸(4)を低収率
でもたらし、これは、ゆっくりしておりかつ酸素依存的
である。
【0005】アルカリ性過酸化水素は、ジケトンをすば
やく開裂し、カルボン酸を与え、ジウロース及び他の炭
水化物を過酸化水素により、この方法で処理する(Mo
ody,G.J.,Advances in Co
rbohydr.Chem.19:149−180(1
964))。この文献は、過酸化水素を使用して、1,
4−グルコース結合を含むグルコース源を開裂すること
を開示していない。塩基及び過酸化水素を用いたマルト
ースの酸化に関する以前の研究(Glattfeld,
J.W.E.,等、J.Amer.Chem.Soc.
40:973(1918))は、3,4−ジヒドロキシ
酪酸をもたらさず、グリコール酸、アラボニックアシッ
ド、D−エリスロニックアシッド、オキザリックアシッ
ド及びギ酸を与えた。この研究では、反応は、室温で非
常に長期間(13日)行ない、ひき続き50℃で不定期
間実施された。塩基と過酸化水素のモル比は、両方とも
糖に対して8から9倍であった。これらの条件は生成物
をギ酸に完全に変換した。
やく開裂し、カルボン酸を与え、ジウロース及び他の炭
水化物を過酸化水素により、この方法で処理する(Mo
ody,G.J.,Advances in Co
rbohydr.Chem.19:149−180(1
964))。この文献は、過酸化水素を使用して、1,
4−グルコース結合を含むグルコース源を開裂すること
を開示していない。塩基及び過酸化水素を用いたマルト
ースの酸化に関する以前の研究(Glattfeld,
J.W.E.,等、J.Amer.Chem.Soc.
40:973(1918))は、3,4−ジヒドロキシ
酪酸をもたらさず、グリコール酸、アラボニックアシッ
ド、D−エリスロニックアシッド、オキザリックアシッ
ド及びギ酸を与えた。この研究では、反応は、室温で非
常に長期間(13日)行ない、ひき続き50℃で不定期
間実施された。塩基と過酸化水素のモル比は、両方とも
糖に対して8から9倍であった。これらの条件は生成物
をギ酸に完全に変換した。
【0006】3,4−ジヒドロキシ酪酸は、有用なキラ
ルビルディングブロックであり、これ及びこの誘導体を
得る一般的なストラテジーは、基質としてβ−ケトエス
テルを利用する酵素的システムの開発にかかっている(
Nakamura,N.,等Tetrahidron
Letters,30:2245−2246(198
9);Zhou,B.等、J.Amer.Chem.S
oc.,105:5925−5926(1983);及
びNakamura,N.等、Tetrahedron
Letters,31:267−270(1990
)。
ルビルディングブロックであり、これ及びこの誘導体を
得る一般的なストラテジーは、基質としてβ−ケトエス
テルを利用する酵素的システムの開発にかかっている(
Nakamura,N.,等Tetrahidron
Letters,30:2245−2246(198
9);Zhou,B.等、J.Amer.Chem.S
oc.,105:5925−5926(1983);及
びNakamura,N.等、Tetrahedron
Letters,31:267−270(1990
)。
【0007】従って、本発明の目的は、D−ヘキソース
源から3,4−ジヒドロキシ酪酸を製造する方法を提供
することである。本発明の別の目的は、簡単で、経済的
でそして安価な方法を提供することである。これらの目
的及び他の目的は、以下の記述及び図面を参照すれば、
より一層明白となるであろう。
源から3,4−ジヒドロキシ酪酸を製造する方法を提供
することである。本発明の別の目的は、簡単で、経済的
でそして安価な方法を提供することである。これらの目
的及び他の目的は、以下の記述及び図面を参照すれば、
より一層明白となるであろう。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明は、置換基として
D−ヘキソースを含むヘキソース源及び4位のD−ヘキ
ソース置換基に結合した他の糖を3,4−ジヒドロキシ
酪酸及びグリコール酸に変換する方法に関し、3,4−
ジヒドロキシ酪酸及びグリコール酸が形成されるまで、
反応溶液中で、グルコース源を、アルカリ金属水酸化物
;アルカリ土類金属水酸化物及び過酸化物酸化剤から成
る群から選ばれる塩基と反応させ;そして3,4−ジヒ
ドロキシ酪酸及びグリコール酸を反応混合物から分離す
ることを含む。
D−ヘキソースを含むヘキソース源及び4位のD−ヘキ
ソース置換基に結合した他の糖を3,4−ジヒドロキシ
酪酸及びグリコール酸に変換する方法に関し、3,4−
ジヒドロキシ酪酸及びグリコール酸が形成されるまで、
反応溶液中で、グルコース源を、アルカリ金属水酸化物
;アルカリ土類金属水酸化物及び過酸化物酸化剤から成
る群から選ばれる塩基と反応させ;そして3,4−ジヒ
ドロキシ酪酸及びグリコール酸を反応混合物から分離す
ることを含む。
【0009】本発明は、特に置換基としてグルコースを
含むグルコース源及び4位でグルコース置換基に接合し
た他の糖を3,4−ジヒドロキシ酪酸及びグリコール酸
に変換する方法であって、3,4−ジヒドロキシ酪酸及
びグリコール酸が形成されるまで、反応混合物中で、グ
ルコース源を、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金
属水酸化物及び過酸化水素から成る群から選ばれる塩基
と反応させ;そして、このポリペプチドを反応混合物中
から分離することを含む。
含むグルコース源及び4位でグルコース置換基に接合し
た他の糖を3,4−ジヒドロキシ酪酸及びグリコール酸
に変換する方法であって、3,4−ジヒドロキシ酪酸及
びグリコール酸が形成されるまで、反応混合物中で、グ
ルコース源を、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金
属水酸化物及び過酸化水素から成る群から選ばれる塩基
と反応させ;そして、このポリペプチドを反応混合物中
から分離することを含む。
【0010】ヘキソース源中のヘキソースは、ガラクト
ース、マンノース、グルコース等のいかなるD−ヘキソ
ースであって良い。これらの糖は、本発明の方法によっ
て3,4−ジヒドロキシ酪酸を生産しうる。この反応は
、又セルロースに対しても適用しうる。セルロースもス
ターチも共に地球上のもっとも豊富な物質のひとつであ
る。本発明の方法は、これらの及び類似の豊富な、更新
しうる、資源を、医薬、化学、高分子産業に使用しうる
入手し難い中間体に変換し、石油化学への依存を減少さ
せる。
ース、マンノース、グルコース等のいかなるD−ヘキソ
ースであって良い。これらの糖は、本発明の方法によっ
て3,4−ジヒドロキシ酪酸を生産しうる。この反応は
、又セルロースに対しても適用しうる。セルロースもス
ターチも共に地球上のもっとも豊富な物質のひとつであ
る。本発明の方法は、これらの及び類似の豊富な、更新
しうる、資源を、医薬、化学、高分子産業に使用しうる
入手し難い中間体に変換し、石油化学への依存を減少さ
せる。
【0011】ペルオキシド酸化剤は、3,4−ジヒドロ
キシ酪酸を生産するどのようなペルオキシドであっても
良い。これらには、バリウム過酸化物のようなアルカリ
土類金属過酸化物、過酸化ナトリウムのようなアルカリ
金属過酸化物及び過酸化水素を含む。過酸化物の選択は
、当業者の範囲内にある。
キシ酪酸を生産するどのようなペルオキシドであっても
良い。これらには、バリウム過酸化物のようなアルカリ
土類金属過酸化物、過酸化ナトリウムのようなアルカリ
金属過酸化物及び過酸化水素を含む。過酸化物の選択は
、当業者の範囲内にある。
【0012】塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金
属過酸化物から選ばれる。これらには、水酸化亜鉛、水
酸化カルシウム(ライム)、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム等を含む。塩基の選択は、当業者の範囲内にあ
る。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
及び過酸化水素のモル濃度は、4−結合ヘキソースのト
ータルの1から2倍の間である。4倍までの濃度は使用
しうるが、所望の生成物の分解の増加をもたらす。D−
ヘキソース源は、好ましくは、反応混合物の容量当り、
少くとも約0.05%から約80%までである。好まし
くは、グルコース源との塩基の反応は、少くとも約4時
間、好ましくは、約14から24時間行なう。反応は約
25から80℃の好ましい温度で行なう。
属過酸化物から選ばれる。これらには、水酸化亜鉛、水
酸化カルシウム(ライム)、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム等を含む。塩基の選択は、当業者の範囲内にあ
る。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
及び過酸化水素のモル濃度は、4−結合ヘキソースのト
ータルの1から2倍の間である。4倍までの濃度は使用
しうるが、所望の生成物の分解の増加をもたらす。D−
ヘキソース源は、好ましくは、反応混合物の容量当り、
少くとも約0.05%から約80%までである。好まし
くは、グルコース源との塩基の反応は、少くとも約4時
間、好ましくは、約14から24時間行なう。反応は約
25から80℃の好ましい温度で行なう。
【0013】好ましい反応を以下の式I、II及びII
I に示す。
I に示す。
【化1】
【0014】グルコース源の分解から得られるジウロー
スFの2つのカルボニル基の間の結合の切断が、アルカ
リ性過酸化水素の存在下、競合する反応の前に生じて;
所望の(1)をもたらし、これは以降の反応に安定であ
る。反応混合物の酸性化の際、(1)は、瞬時に環化し
てγ−ラクトン(2)をもたらし、これは脱水され、酸
の存在下加熱して未飽和のラクトン(3)をもたらす。 ラクトン(2)をエタノールの存在下酢酸中の臭化水素
により反応させて、容易に(S)−4−ブロモ−3−ヒ
ドロキシ酪酸エチルエステルをもたらし、これは我々の
キラル3−ヒドロキシ脂肪酸合成の鍵となるフラグメン
トである。
スFの2つのカルボニル基の間の結合の切断が、アルカ
リ性過酸化水素の存在下、競合する反応の前に生じて;
所望の(1)をもたらし、これは以降の反応に安定であ
る。反応混合物の酸性化の際、(1)は、瞬時に環化し
てγ−ラクトン(2)をもたらし、これは脱水され、酸
の存在下加熱して未飽和のラクトン(3)をもたらす。 ラクトン(2)をエタノールの存在下酢酸中の臭化水素
により反応させて、容易に(S)−4−ブロモ−3−ヒ
ドロキシ酪酸エチルエステルをもたらし、これは我々の
キラル3−ヒドロキシ脂肪酸合成の鍵となるフラグメン
トである。
【0015】(S)−3,4−ジヒドロキシ酪酸(1)
及びグリコール酸(4)は、これらの化合物をアルカリ
性過酸化水素で70℃24時間処理したときマルトース
又はスターチの4−置換グリコシル残基から形成される
生成物である。反応混合物の酸性化および濃縮、乾燥は
、ヒドロキシ酪酸を、γ−ラクトン(2)へ完全に変換
させた。これはシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り単離されるか、又は、減圧下酸性化反応混合物の蒸留
により、2(5H)−フラノン(3)へ変換しうる。 これらの条件下マルトース又はスターチの反応は、図1
に示す中間体4−デオキシ−D−グリセロヘキ−2,3
−ジウロース(F)の2つのカルボニル基の間の開裂に
より進行すると考えられる。過酸化水素を欠いた場合、
所望の生成物が優勢である複合反応混合物が形成される
。本反応は、安価で、更新しうる、自然の資源から高収
率で大量の有用なキラルビルディングブロックを製造す
る道を開くものである。
及びグリコール酸(4)は、これらの化合物をアルカリ
性過酸化水素で70℃24時間処理したときマルトース
又はスターチの4−置換グリコシル残基から形成される
生成物である。反応混合物の酸性化および濃縮、乾燥は
、ヒドロキシ酪酸を、γ−ラクトン(2)へ完全に変換
させた。これはシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り単離されるか、又は、減圧下酸性化反応混合物の蒸留
により、2(5H)−フラノン(3)へ変換しうる。 これらの条件下マルトース又はスターチの反応は、図1
に示す中間体4−デオキシ−D−グリセロヘキ−2,3
−ジウロース(F)の2つのカルボニル基の間の開裂に
より進行すると考えられる。過酸化水素を欠いた場合、
所望の生成物が優勢である複合反応混合物が形成される
。本反応は、安価で、更新しうる、自然の資源から高収
率で大量の有用なキラルビルディングブロックを製造す
る道を開くものである。
【0016】
【実施例】材料及び方法
NMRスペクトラを水素フリークエンシー、300MH
zで操作してVarian GEMINIスペクトロ
メーター上で記録した。化学シフトを外部TMSと対比
して与える。1Rスペストラムをクロロホルム溶液中で
NICOLET710スペクトロメーター上で記録した
。 実施例1 (S)−3,4−ジヒドロキシ酪酸(1): マルト
ースモノヒドラート(0.10g、0.28ミリモル)
を0.16M水酸化ナトリウム溶液(5ml、0.8ミ
ルモル)中に溶解し、30%過酸化水素(40リットル
、0.37ミルモル)を添加した。反応混合物を70℃
、24時間加熱して、反応混合物中の(S)−3,4−
ジヒドロキシ酪酸及びグリコール酸を生産し、これをも
し必要なら、液体クロマトグラフィー技術により分離す
る。
zで操作してVarian GEMINIスペクトロ
メーター上で記録した。化学シフトを外部TMSと対比
して与える。1Rスペストラムをクロロホルム溶液中で
NICOLET710スペクトロメーター上で記録した
。 実施例1 (S)−3,4−ジヒドロキシ酪酸(1): マルト
ースモノヒドラート(0.10g、0.28ミリモル)
を0.16M水酸化ナトリウム溶液(5ml、0.8ミ
ルモル)中に溶解し、30%過酸化水素(40リットル
、0.37ミルモル)を添加した。反応混合物を70℃
、24時間加熱して、反応混合物中の(S)−3,4−
ジヒドロキシ酪酸及びグリコール酸を生産し、これをも
し必要なら、液体クロマトグラフィー技術により分離す
る。
【0017】反応を同一の試薬を用い、同一の割合で、
ただし、1.3モル当量の過酸化水素を添加して反覆し
た時、反応混合物のダークニング(darkening
)はなかった。 1H−NMR分析は、0から3ppm
領域でシグナルを起こす唯一のスペシーは、(S)−3
,4−ジヒドロキシ酪酸であることを示した。13C−
NMRによる反応混合物の分析は、グリコシジカリー結
合グルコース残基のアノメリック炭素に対して残ってい
るシグナルによって証明されるように、反応は完全では
ないことを示した。
ただし、1.3モル当量の過酸化水素を添加して反覆し
た時、反応混合物のダークニング(darkening
)はなかった。 1H−NMR分析は、0から3ppm
領域でシグナルを起こす唯一のスペシーは、(S)−3
,4−ジヒドロキシ酪酸であることを示した。13C−
NMRによる反応混合物の分析は、グリコシジカリー結
合グルコース残基のアノメリック炭素に対して残ってい
るシグナルによって証明されるように、反応は完全では
ないことを示した。
【0018】しかしながら、塩基濃度を0.16Mに増
加した時、反応は完全となり(軽い脱色があった)、所
望の化合物(1)及びグリコール酸に対するシグナルは
、 1H及び13Cスペクトラム(それぞれ図3及び4
)で優勢を示した。(1)に対する 1H−NMRスペ
クトラム中でのシグナルは、容易に、指示できる。2.
29ppmでのタブレットのタブレット(J=15Hz
及び8.6Hz)をひとつのC−2プロトンに指示し、
他のC−2プロトンも又タブレットのタブレットであっ
た(J=15Hz及び4.8Hz)。同様のタブレット
のタブレットのペアは、3.3と3.6ppmの間にみ
られた。これらはC−4上のプロトンを指示した。3.
52ppmでのタブレットのダブル(J=15.8Hz
及び4.1Hz)はC−4上のプロトンを指示した。こ
れは、C−3 OH基にアンチ(anti)であり。 他のC−4プロトンは3.42ppmでタブレットのタ
ブレットとして表れた(J=15.8HZ及び8.6H
z)。3.39ppmでのマルチプレットは、H−3を
指示した。13Cスペクトラムも又極めて決定的であっ
た。カルボニル炭素に接近したメチレン炭素は、45.
2ppmで出現した。これが唯一のリーゾナンスアップ
フィールドの60ppmであった(図4)。
加した時、反応は完全となり(軽い脱色があった)、所
望の化合物(1)及びグリコール酸に対するシグナルは
、 1H及び13Cスペクトラム(それぞれ図3及び4
)で優勢を示した。(1)に対する 1H−NMRスペ
クトラム中でのシグナルは、容易に、指示できる。2.
29ppmでのタブレットのタブレット(J=15Hz
及び8.6Hz)をひとつのC−2プロトンに指示し、
他のC−2プロトンも又タブレットのタブレットであっ
た(J=15Hz及び4.8Hz)。同様のタブレット
のタブレットのペアは、3.3と3.6ppmの間にみ
られた。これらはC−4上のプロトンを指示した。3.
52ppmでのタブレットのダブル(J=15.8Hz
及び4.1Hz)はC−4上のプロトンを指示した。こ
れは、C−3 OH基にアンチ(anti)であり。 他のC−4プロトンは3.42ppmでタブレットのタ
ブレットとして表れた(J=15.8HZ及び8.6H
z)。3.39ppmでのマルチプレットは、H−3を
指示した。13Cスペクトラムも又極めて決定的であっ
た。カルボニル炭素に接近したメチレン炭素は、45.
2ppmで出現した。これが唯一のリーゾナンスアップ
フィールドの60ppmであった(図4)。
【0019】実施例2
γ−ラクトン(2)
実施例1の反応混合物のpHを濃塩酸を用いてpH3.
0に調整し、これを濃縮して乾燥した。残渣を最少量の
メタノールに溶解し、クロロホルム/メタノール(9:
1)にパックされたシリカカラムに適用し、クロロホル
ムで溶出して23.7mg(85%収率)のγ−ラクト
ン(2)を淡黄色シロップとして得た。 1H−NMR
:δ2.28(dd,1H,J18.0及び0.2Hz
)、2.74(dd,1H,J18及び5.9Hz)、
4.13(dd,1H,J9.75及び0.2Hz)、
4.32(dd,1H,J9.75及び4.5Hz)、
4.49(m,1H)。νmax (クロロホルム)1
783,1737cm−1。
0に調整し、これを濃縮して乾燥した。残渣を最少量の
メタノールに溶解し、クロロホルム/メタノール(9:
1)にパックされたシリカカラムに適用し、クロロホル
ムで溶出して23.7mg(85%収率)のγ−ラクト
ン(2)を淡黄色シロップとして得た。 1H−NMR
:δ2.28(dd,1H,J18.0及び0.2Hz
)、2.74(dd,1H,J18及び5.9Hz)、
4.13(dd,1H,J9.75及び0.2Hz)、
4.32(dd,1H,J9.75及び4.5Hz)、
4.49(m,1H)。νmax (クロロホルム)1
783,1737cm−1。
【0020】酸のラクトナイゼーション(lacton
ization)は、非常にスムースに生じた。これは
全てのプロトン共鳴(ナトリウム塩で観察されたものと
対して)でのダウンフィールドシフトから容易に分かっ
た。2つのメチレン基は、相互カップルしたタブレット
のタブレットのペアとして出現した(図5)。5員環は
、コンホーメーショナリーに可能ではなく、ひとつのエ
ンベロープ(envelope)コンホーメーションに
ロック(lock)されていた。H−3とC−4 プロ
トンのひとつとの間の0Hzに近接したカップリング定
数(2つの間で90°2平面角で示す)は、図5に示す
コンホーメーションを示した。γ−ラクトンが形成され
たことはIRスペクトラムから証明された。つまり、カ
ルボニルストレッチが、その特性位置の1782cm−
1に出現した。3−位置のラセミ化は生じなかったこと
はNMRスペクトラムから又証明された。この可能性は
、生成物の形成メカニズムによっても又除去される。
ization)は、非常にスムースに生じた。これは
全てのプロトン共鳴(ナトリウム塩で観察されたものと
対して)でのダウンフィールドシフトから容易に分かっ
た。2つのメチレン基は、相互カップルしたタブレット
のタブレットのペアとして出現した(図5)。5員環は
、コンホーメーショナリーに可能ではなく、ひとつのエ
ンベロープ(envelope)コンホーメーションに
ロック(lock)されていた。H−3とC−4 プロ
トンのひとつとの間の0Hzに近接したカップリング定
数(2つの間で90°2平面角で示す)は、図5に示す
コンホーメーションを示した。γ−ラクトンが形成され
たことはIRスペクトラムから証明された。つまり、カ
ルボニルストレッチが、その特性位置の1782cm−
1に出現した。3−位置のラセミ化は生じなかったこと
はNMRスペクトラムから又証明された。この可能性は
、生成物の形成メカニズムによっても又除去される。
【0021】実施例3
(S)−3,4−ジヒドロキシ酢酸ナトリウム塩:ラク
トン(2)をメタノール(2ml)中に溶解し、化合量
論的量の0.1M水酸化ナトリウム(当量)を添加した
。混合物を濃縮し、乾燥した。 1H−NMR:δ2.
27(dd,1H,J15.0及び8.6Hz)、2.
39(dd,1H,J15.0及び4.8Hz)、3.
41(dd,1H,J15.8及び7.9Hz)、3.
51(dd,1H,J15.8及び4.1Hz)、3.
99(m,1H)。
トン(2)をメタノール(2ml)中に溶解し、化合量
論的量の0.1M水酸化ナトリウム(当量)を添加した
。混合物を濃縮し、乾燥した。 1H−NMR:δ2.
27(dd,1H,J15.0及び8.6Hz)、2.
39(dd,1H,J15.0及び4.8Hz)、3.
41(dd,1H,J15.8及び7.9Hz)、3.
51(dd,1H,J15.8及び4.1Hz)、3.
99(m,1H)。
【0022】実施例4
2(5H)−フラノン(3):ラクトン(2)を、試薬
の全てを800のファクターでスケールアップした他は
、前述のとおり、80gのマルトースモノヒドラートか
ら製造した。しかしながら、粗混合物の酸性化及び濃縮
の後で、減圧下蒸留して、淡い黄色液体(3)、60℃
(25mmHg)で沸とう、グリコール酸及び水を含む
、を得た。後のフラクションを湯浴温度160℃で収集
し、再蒸留して14.2g(76%)の未飽和のラクト
ン(3)を得た。 1H−NMR:δ4.88(t,2
H,1.5Hz)、6.13(at,1H,6及び1.
5Hz)、7.56(dt,1H,6及び1.5Hz)
。νmax (クロロホルム)1779,1747,3
022cm−1。
の全てを800のファクターでスケールアップした他は
、前述のとおり、80gのマルトースモノヒドラートか
ら製造した。しかしながら、粗混合物の酸性化及び濃縮
の後で、減圧下蒸留して、淡い黄色液体(3)、60℃
(25mmHg)で沸とう、グリコール酸及び水を含む
、を得た。後のフラクションを湯浴温度160℃で収集
し、再蒸留して14.2g(76%)の未飽和のラクト
ン(3)を得た。 1H−NMR:δ4.88(t,2
H,1.5Hz)、6.13(at,1H,6及び1.
5Hz)、7.56(dt,1H,6及び1.5Hz)
。νmax (クロロホルム)1779,1747,3
022cm−1。
【0023】(2)を脱水して、未飽和ラクトン(3)
を得る最適な条件を作ることは試みなかったが、変換の
率は、極めて高かった。粗・2(5H)−フラノン(3
)を、酸性化反応混合物の簡単なバルブ−ツー−バルブ
(bulb−to−bulb)蒸留により得て、NMR
分析は、約15%の飽和ヒドロキシラクトン(2)以外
の唯一の成分でなることを示した。生成物(3)を他の
蒸留により容易に蒸留して、純粋な未飽和フラノン(3
)を76%収率で得た。
を得る最適な条件を作ることは試みなかったが、変換の
率は、極めて高かった。粗・2(5H)−フラノン(3
)を、酸性化反応混合物の簡単なバルブ−ツー−バルブ
(bulb−to−bulb)蒸留により得て、NMR
分析は、約15%の飽和ヒドロキシラクトン(2)以外
の唯一の成分でなることを示した。生成物(3)を他の
蒸留により容易に蒸留して、純粋な未飽和フラノン(3
)を76%収率で得た。
【0024】比較実施例5
スターチの酸化: 可溶スターチ(0.10g)を0
.16M水酸化ナトリウム(5ml)中に溶解し、溶液
を70℃で48時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾
燥して直接 1H−NMRスペクトロスコピーにより分
析した。マルトースを過酸化水素非存在下、24時間0
.16M水酸化ナトリウムと処理して黒色複合混合物が
形成された。ほんの15分後、この脱色がはっきりした
。粗反応混合物の 1H−NMRスペクトラムは、全く
複雑で、0と3ppmの間にいくつかの共鳴があった(
図2)。これらは、2,4−ジヒドロキシ酪酸、アセチ
ルアセトン、アセタート及び他の分解生成物からのメチ
レン及びメチル基に帰因した。2.34ppmに位置す
る相互にカップルしたダブレットのダブレットのペアは
、(S)3,4−ジヒドロキシ酪酸(4)のメチレンプ
ロトンと指示した。
.16M水酸化ナトリウム(5ml)中に溶解し、溶液
を70℃で48時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾
燥して直接 1H−NMRスペクトロスコピーにより分
析した。マルトースを過酸化水素非存在下、24時間0
.16M水酸化ナトリウムと処理して黒色複合混合物が
形成された。ほんの15分後、この脱色がはっきりした
。粗反応混合物の 1H−NMRスペクトラムは、全く
複雑で、0と3ppmの間にいくつかの共鳴があった(
図2)。これらは、2,4−ジヒドロキシ酪酸、アセチ
ルアセトン、アセタート及び他の分解生成物からのメチ
レン及びメチル基に帰因した。2.34ppmに位置す
る相互にカップルしたダブレットのダブレットのペアは
、(S)3,4−ジヒドロキシ酪酸(4)のメチレンプ
ロトンと指示した。
【0025】実施例6
実施例1の仕方で、48時間以上の可溶スターチへのア
ルカリ性ペルオキシド酸化の適用は、ジヒドロキシ酪酸
(1)とグリコール酸(4)への良好な変換を与えた。 1H−NMRスペクトロスコピー(図6)は、これら
が、形成された生成物であることを明瞭に示した。
ルカリ性ペルオキシド酸化の適用は、ジヒドロキシ酪酸
(1)とグリコール酸(4)への良好な変換を与えた。 1H−NMRスペクトロスコピー(図6)は、これら
が、形成された生成物であることを明瞭に示した。
【0026】比較実施例7
過酸化水素を除いた、同一の反応条件により、実施例5
に見られるように0と3ppmの間の複雑な一連のシグ
ナルが、再び与られた。スターチでの反応は、48時間
後完結しなかったが、100℃20分間0.5M H
Cl中での事前加水分解、ひき続き同じ処理によりより
良い変換が得られた。
に見られるように0と3ppmの間の複雑な一連のシグ
ナルが、再び与られた。スターチでの反応は、48時間
後完結しなかったが、100℃20分間0.5M H
Cl中での事前加水分解、ひき続き同じ処理によりより
良い変換が得られた。
【0027】スターチによる反応速度は、還元−末端糖
の濃度に比例する。スターチは、その高分子量の故、マ
ルトースより低い速度である。効果的な濃度は、スター
チを事前加水分解してより小さい単位とすることによっ
て増加しうる。生成物は、還元末端から非還元末端にス
ターチ分子をピールして、各環に新しい還元末端を放出
することにより作られ、そして、非還元末端からは所望
の生成物は製造できないため、反応速度と最終収率の間
では妥協があり、このことは、事前加水分解の際留意し
ておかなければならない。もし、収率が定量的であり、
鎖長が不定であるならば、得られうる最大量変換は約7
4%である。つまり、100gのスターチは、74gの
ジヒドロキシ酪酸をもたらす。しかしながら、反応速度
は極めて遅いであろう。高分子が事前に加水分解されて
平均鎖長10グルコース単位を有するオリゴマーとなっ
ておれば、収率は100gの材料から66gの生成物、
66%収率であろう。これはそんなに低い収率ではなく
、反応は極めて短時間に完結するであろう。
の濃度に比例する。スターチは、その高分子量の故、マ
ルトースより低い速度である。効果的な濃度は、スター
チを事前加水分解してより小さい単位とすることによっ
て増加しうる。生成物は、還元末端から非還元末端にス
ターチ分子をピールして、各環に新しい還元末端を放出
することにより作られ、そして、非還元末端からは所望
の生成物は製造できないため、反応速度と最終収率の間
では妥協があり、このことは、事前加水分解の際留意し
ておかなければならない。もし、収率が定量的であり、
鎖長が不定であるならば、得られうる最大量変換は約7
4%である。つまり、100gのスターチは、74gの
ジヒドロキシ酪酸をもたらす。しかしながら、反応速度
は極めて遅いであろう。高分子が事前に加水分解されて
平均鎖長10グルコース単位を有するオリゴマーとなっ
ておれば、収率は100gの材料から66gの生成物、
66%収率であろう。これはそんなに低い収率ではなく
、反応は極めて短時間に完結するであろう。
【0028】上記説明は本発明を説明するためであり、
本発明を、限定するものではない。
本発明を、限定するものではない。
【図1】4−結合グルコースのアルカリ性ペルオキシド
分解のメカニズムを示す。
分解のメカニズムを示す。
【図2】マルトースを0.16M水酸化ナトリウムで7
0℃、24時間処置後のクルードな反応混合物の300
MHz 1H−NMRスペクトラムを示す。
0℃、24時間処置後のクルードな反応混合物の300
MHz 1H−NMRスペクトラムを示す。
【図3】マルトースを0.16M水酸化ナトリウム及び
1.3当量の過酸化水素で24時間70℃で処置した後
のクルード反応混合物の300MHz 1H−NMRス
ペクトラムを示す。
1.3当量の過酸化水素で24時間70℃で処置した後
のクルード反応混合物の300MHz 1H−NMRス
ペクトラムを示す。
【図4】マルトースを0.16M水酸化ナトリウム及び
1.3当量の過酸化水素で24時間70℃で処置後のク
ールド反応混合物の 13C−NMRスペクトラムを
示す。
1.3当量の過酸化水素で24時間70℃で処置後のク
ールド反応混合物の 13C−NMRスペクトラムを
示す。
【図5】(S)−3−ヒドロキシブチロラクトンの30
0MHz 1H−スペクトラムを示す。
0MHz 1H−スペクトラムを示す。
【図6】スターチを0.16M水酸化ナトリウム及び1
.3当量の過酸化水素で24時間70℃で処置後のクル
ード反応混合物の300MHz 1H−NMR。2と2
.5ppmの間のシグナルは、3,4−ジヒドロキシ酪
酸(1)のC−2メチレン基によるものである。
.3当量の過酸化水素で24時間70℃で処置後のクル
ード反応混合物の300MHz 1H−NMR。2と2
.5ppmの間のシグナルは、3,4−ジヒドロキシ酪
酸(1)のC−2メチレン基によるものである。
Claims (24)
- 【請求項1】 (a)反応混合物中で、グルコース源
をアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物及
びペルオキシド酸化剤から成る群から選ばれる塩基と3
,4−ジヒドロキシ酪酸及びグリコール酸が形成される
まで反応させ;そして(b)3,4−ジヒドロキシ酪酸
及びグリコール酸を反応混合物中から分離する工程を含
む、置換基としてD−ヘキソース及び4位でD−ヘキソ
ース置換基に結合した他の糖を含むヘキソース源を、3
,4−ジヒドロキシ酪酸及びグリコール酸に変換する方
法。 - 【請求項2】 D−ヘキソース源が、マルトース、ラ
クトース及びマルトデキストランから成る群から選ばれ
る請求項1の方法。 - 【請求項3】 D−ヘキソース源が、スターチ及びス
ターチ加水分解物から成る群から選ばれる請求項1の方
法。 - 【請求項4】 D−ヘキソース源が、セルロースであ
る請求項1の方法。 - 【請求項5】 塩基が、約0.005Mと0.2Mの
間であり、過酸化水素が、約0.05Mと0.2Mの間
であり、ヘキソース濃度が反応混合物の容量当り少くと
も約0.05重量%である請求項1の方法。 - 【請求項6】 グリコール酸が、蒸留により反応混合
物から分離される請求項1の方法。 - 【請求項7】 反応混合物が酸性化されて、3,4−
ジヒドロキシ酪酸を内部環化エステルに変換し、エステ
ルを蒸留により反応混合物から除去する請求項1の方法
。 - 【請求項8】 内部環化エステルが、ラクトンである
請求項7の方法。 - 【請求項9】 ペルオキシド酸化剤が、アルカリ金属
ペルオキシド、アルカリ土類金属ペルオキシド及び過酸
化水素から成る群から選ばれる請求項1の方法。 - 【請求項10】 (a)反応混合物中でグルコース源
をアルカリ金属ペルオキシド、アルカリ土類金属ペルオ
キシド及び過酸化水素から成る群から選ばれる塩基と3
,4−ジヒドロキシ酪酸及びグリコール酸が形成される
まで反応させ;そして(b)3,4−ジヒドロキシ酪酸
及びグリコール酸を反応混合物から分離する工程を含む
、置換基としてのグルコース及び4位置でグルコース置
換基に結合した他の糖を含むグルコース源を、3,4−
ジヒドロキシ酪酸及びグリコール酸に変換する方法。 - 【請求項11】 3,4−ジヒドロキシ酪酸が、(S
)−3,4−ジヒドロキシ酪酸である請求項10の方法
。 - 【請求項12】 グルコース源が、マルトース、ヘキ
ソース及びマルトデキストランから成る群から選ばれる
請求項10の方法。 - 【請求項13】 グルコース源が、スターチ及びスタ
ーチ加水分解物から成る群から選ばれる請求項10の方
法。 - 【請求項14】 グルコース源がセルロースである請
求項10の方法。 - 【請求項15】 塩基が、水酸化ナトリウムであり、
水酸化ナトリウムが約0.005Mと0.2Mの間であ
り、過酸化水素が、約0.05Mと0.2Mの間であり
、グルコース濃度が、反応混合物の容量当り、少くとも
約0.05重量%である請求項10の方法。 - 【請求項16】 グリコール酸を、反応混合物から蒸
留によって分離する請求項10の方法。 - 【請求項17】 反応混合物を酸性化して、3,4−
ジヒドロキシ酪酸を内部環化エステルに変換し、エステ
ルを反応混合物から蒸留により除去する請求項10の方
法。 - 【請求項18】 内部環化エステルが、ラクトンであ
る請求項17の方法。 - 【請求項19】 反応混合物が更に酸性化され、加熱
されて、(S)−3,4−ジヒドロキシ酪酸を(S)−
3,4−ジヒドロキシ酪酸γラクトンに変換する請求項
18の方法。 - 【請求項20】 γ−ラクトンを酸性化及び濃縮され
た反応混合物の蒸留によって、2(5H)−フラノンに
変換し、2(5H)−フラノンを留出物として生産する
請求項19の方法。 - 【請求項21】 ラクトンをアルカリ金属ヒドロキシ
ド及びアルカリ性土類金属ヒドロキシドから成る群から
選ばれる第2の塩基とともに加熱して、3,4−ジヒド
ロキシ酪酸塩を生産する請求項17の方法。 - 【請求項22】 塩基が、アルカリ金属ヒドロキシド
であり、アルカリ金属ヒドロキシドが、水酸化ナトリウ
ムであり、塩がナトリウム塩である請求項21の方法。 - 【請求項23】 反応を約25から80℃の間で、少
くとも約4時間行なう請求項10の方法。 - 【請求項24】 反応を約70℃で約14から約24
時間の間行なう請求項23の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69885491A | 1991-05-13 | 1991-05-13 | |
US698854 | 1991-05-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04338359A true JPH04338359A (ja) | 1992-11-25 |
JPH0784408B2 JPH0784408B2 (ja) | 1995-09-13 |
Family
ID=24806928
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3299221A Expired - Fee Related JPH0784408B2 (ja) | 1991-05-13 | 1991-11-14 | 3,4−ジヒドロキシ酪酸及びその塩の製造方法 |
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US (3) | US5292939A (ja) |
EP (1) | EP0513430B1 (ja) |
JP (1) | JPH0784408B2 (ja) |
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DE (1) | DE69107062T2 (ja) |
DK (1) | DK0513430T3 (ja) |
ES (1) | ES2070384T3 (ja) |
GR (1) | GR3014918T3 (ja) |
Cited By (1)
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DE19600018A1 (de) * | 1996-01-03 | 1997-07-10 | Henkel Kgaa | Waschmittel mit bestimmten oxidierten Oligosacchariden |
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