CZ20031021A3 - Způsob výroby substituovaných derivátů anilinu - Google Patents
Způsob výroby substituovaných derivátů anilinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031021A3 CZ20031021A3 CZ20031021A CZ20031021A CZ20031021A3 CZ 20031021 A3 CZ20031021 A3 CZ 20031021A3 CZ 20031021 A CZ20031021 A CZ 20031021A CZ 20031021 A CZ20031021 A CZ 20031021A CZ 20031021 A3 CZ20031021 A3 CZ 20031021A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- general formula
- derivative
- alkoxy
- haloalkyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 19
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 97
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 72
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 70
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 69
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 66
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- -1 aniline compound Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 34
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 89
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 48
- 150000008061 acetanilides Chemical class 0.000 claims description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 43
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 40
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 30
- VHLKQEJWLCWAAS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-phenyl-3-pyrimidin-2-ylpropanamide Chemical class N=1C=CC=NC=1C(O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 VHLKQEJWLCWAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 19
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 16
- QZYKNQASNNLMQJ-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-2-ylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=NC=CC=N1 QZYKNQASNNLMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- MRPUESHNMJXBDD-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)propan-2-one Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(CC(C)=O)=N1 MRPUESHNMJXBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- CVNDJYZTTMPSSQ-UHFFFAOYSA-N [2-(methoxymethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound COCC1=CC=CC=C1NN CVNDJYZTTMPSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- CCHHBMBPROTXGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-phenylpropanamide Chemical compound OCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 CCHHBMBPROTXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N methylenecarboxanilide Natural products CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 abstract description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 64
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- HKMCYGKIBUUALH-UHFFFAOYSA-N 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(C(=O)CC(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 HKMCYGKIBUUALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- CJBAGZDMKLQHFD-UHFFFAOYSA-N 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-1h-indole Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(C=2C3=CC=CC=C3NC=2C)=N1 CJBAGZDMKLQHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 7
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JJORFKLVGMELDN-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(methoxymethyl)phenyl]-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)methanol Chemical compound COCC1=CC=CC(C(O)C=2N=C(OC)C=C(OC)N=2)=C1N JJORFKLVGMELDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YILLIHNRNIMHJY-UHFFFAOYSA-N 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-7-(methoxymethyl)-2-methyl-1h-indole Chemical compound CC=1NC=2C(COC)=CC=CC=2C=1C1=NC(OC)=CC(OC)=N1 YILLIHNRNIMHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VQXCUEGJQYQNEO-UHFFFAOYSA-N 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-7-ethyl-2-methyl-1h-indole Chemical compound CC=1NC=2C(CC)=CC=CC=2C=1C1=NC(OC)=CC(OC)=N1 VQXCUEGJQYQNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- CJUJMMAMUMDDJH-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)methanone Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)N)=N1 CJUJMMAMUMDDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEIMVOKKWWOWBM-UHFFFAOYSA-N 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2,7-dimethyl-1h-indole Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(C=2C3=CC=CC(C)=C3NC=2C)=N1 VEIMVOKKWWOWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000010446 mirabilite Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- QRUKOYWDGNQFHW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-4,6-dimethoxy-1h-pyrimidin-2-yl)-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound N1C(OC)=CC(Cl)(OC)N=C1C(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 QRUKOYWDGNQFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWDNMBWEWNQSMC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-1h-indole Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3NC=2C)=N1 XWDNMBWEWNQSMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHZRXTRVRCXCCK-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(methoxymethyl)phenyl]-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)methanone Chemical compound COCC1=CC=CC(C(=O)C=2N=C(OC)C=C(OC)N=2)=C1N FHZRXTRVRCXCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- UNMXFBVWSPLGOJ-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-ethylphenyl)-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)methanol Chemical compound CCC1=CC=CC(C(O)C=2N=C(OC)C=C(OC)N=2)=C1N UNMXFBVWSPLGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCZGZDLUGUYLRV-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1NN SCZGZDLUGUYLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHERWZMAGGWSIX-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)aniline Chemical compound COCC1=CC=CC=C1N ZHERWZMAGGWSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZKQOBUGIDGJFX-UHFFFAOYSA-N 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-5-methoxy-2-methyl-1h-indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C)=C1C1=NC(OC)=CC(OC)=N1 PZKQOBUGIDGJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPSPPRZKBUVEJQ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC(OC)=NC=N1 FPSPPRZKBUVEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDSHNNKBWNAZIM-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C(C)=C1 BDSHNNKBWNAZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHGPIPTUDQZJJS-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1Cl GHGPIPTUDQZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBHPTOKYVGZBAJ-UHFFFAOYSA-N (2-ethylanilino)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC=C1NN HBHPTOKYVGZBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGODPVCKFLEVFG-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1NN FGODPVCKFLEVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJGFNDCSTWGUDT-UHFFFAOYSA-N (2-methylanilino)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1NN KJGFNDCSTWGUDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQVZREHUWCCHHX-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(Cl)C=C1 YQVZREHUWCCHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYPNYAHCNKRLHG-UHFFFAOYSA-N (4-ethylphenyl)hydrazine Chemical compound CCC1=CC=C(NN)C=C1 JYPNYAHCNKRLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C=C1 FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C=C1 XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYATZFJUOXJFPY-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)hydrazine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NN)C=C1 ZYATZFJUOXJFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWYEAUEGLJAJC-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 XZWYEAUEGLJAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJHSVBOGIGFNLR-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-diethoxypyrimidin-2-yl)propan-2-one Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=NC(CC(C)=O)=N1 CJHSVBOGIGFNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUBOUABSSXXGHA-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dimethoxy-5-methylpyrimidin-2-yl)propan-2-one Chemical compound COC1=NC(CC(C)=O)=NC(OC)=C1C DUBOUABSSXXGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPNKLVXLKPRYIR-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dimethoxy-5-nitropyrimidin-2-yl)propan-2-one Chemical compound COC1=NC(CC(C)=O)=NC(OC)=C1[N+]([O-])=O PPNKLVXLKPRYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMGQPPPERFNNMO-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=NC(C)=CC(C)=N1 AMGQPPPERFNNMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLFDJIVMZZXXPH-UHFFFAOYSA-N 1-(5-ethyl-4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)propan-2-one Chemical compound CCC1=C(OC)N=C(CC(C)=O)N=C1OC RLFDJIVMZZXXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QYAVCKAPGJSSRS-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethyl-1h-indole Chemical compound C1=CC(C)=C2NC(C)=CC2=C1 QYAVCKAPGJSSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPTRRTCPDSCNOI-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-4,6-dimethoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 IPTRRTCPDSCNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFTCDVWETRBXGT-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-4,6-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 IFTCDVWETRBXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFGVDCBVGNMCJC-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=CC=C1C(O)=O KFGVDCBVGNMCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITDVJJVNAASTRS-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(S(C)(=O)=O)=N1 ITDVJJVNAASTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WPYMGNFTVGSSAE-UHFFFAOYSA-N [4-(methoxymethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound COCC1=CC=C(NN)C=C1 WPYMGNFTVGSSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBNLGTYGKCMLLR-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DBNLGTYGKCMLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IUXRSXYEOYUWMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dimethoxy-2-(2-oxopropyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(OC)N=C(CC(C)=O)N=C1OC IUXRSXYEOYUWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- PUVXAQCVNJUHKG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydrazinylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NN)C=C1 PUVXAQCVNJUHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011909 oxidative ring-opening Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/10—Hydrazines
- C07C243/22—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká způsobu výroby substituovaného derivátu anilinu, který může být vhodným meziproduktem například při přípravě chemikálií používaných v zemědělství nebo při výrobě léčiv.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že některé sulfonanilidové deriváty obsahující ve Své struktuře 4,6-dimethoxypyrimidín vykazují vysoký, herbicidní účinek (viz. zveřejněná japonská patentová přihláška číslo JP 11—60562 a zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 00/06553). Je rovněž známo/ že při výrobě těchto sloučenin jsou substituované anilínové sloučeniny užitečné jakožto důležité meziprodukty.
Dále byly ve zveřejněné japonské patentové přihlášce číslo JP 7-48359 a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 96/41799 popsány způsoby výroby substituovaných derivátů anilinu, které jsou důležitými meziprodukty pro výrobu sulfonanilidových derivátů vykazujících vysoké herbicidní účinky. Každý z těchto způsobů však využívá chemickou reakci, která je z hlediska průmyslového využití nevýhodná. Z tohoto důvodu bylo potřeba vyvinout nový způsob, kterým by bylo možné vyrábět požadované substituované deriváty anilinu v průmyslovém měřítku.
• · • · ι íís β β » · ··· e e e e
Podstata -.vynálezu
Při vývoji tohoto vynálezu byla provedena rozsáhlá studie za účelem vyřešeni shora uvedeného problému. Výsledkem této studie je zjištěni, že požadovaný substituovaný derivát anilinu je možné vyrobit reakci například derivátu (pyrimidin2-yl)-2-propanonu s derivátem hydrazinu v přítomnosti kyseliny, za vzniku substituovaného derivátu indolu, oxidací tohoto derivátuindolu, při které dochází k'otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu a podrobení tohoto acetanilidového derivátu redukci, výhodně borohydridem sodným, nebo podrobení uvedené amidové skupiny deacetylaci, přičemž tímto postupem je vyřešen shora uvedený problém. Toto zjištění pak tvoří základ předmětného vynálezu.
Předmětný vynález je detailně popsán v následujících odstavcích, ve kterých jsou popsány jeho jednotlivé aspekty.
[1] Prvním aspektem tohoto vynálezu tedy je substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce způsob výroby (6)
i j **·*ι f kde,,,
Rlz R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící. alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou.skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom . halogenu, který je charakteristický tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3)
kde
Ri, R2, R3, X a Y vzorci (6), mají stejný význam jako v obecném • · · · • · ··· ··· « · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 · *»'·*· 9 9 9 9 9 9 9 s^při -.které dochází-tk .otevření·, .-indolového . kruhu^za-vzniku • acetanilidového derivátu obecného vzorce (4)
kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (o); a
Ac je acetylová. skupina, a podrobení uvedené sloučeniny redukci a deacetylaci.
[2] Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (6)
1?.
(6)
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylOvou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu,.aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, který je charakteristický tím, .že zahrnuje oxidaci.
substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3)
kde
Rir R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (6), • · · · ···. « · · · ' · · ·
C ' « C-e » fr 6 « · β 6 • · ’ · · β β β β · β β .··· ··-' ·· · ·· ·· ·· při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce (4)
kde
Ri, 1*2/ R3z X a Y mají stejný význam jako v obecném, vzorci (6); a
Ac je acetylová skupina, redukci této sloučeniny za vzniku derivátu 2-(pyrimidin-2. ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce (5)
kde
Ři, Rž, R3, X, Y a Ac . . mají stejný význam jako v obecném vzorci (6), respektive (4), a následnou deacetyláci této sloučeniny.
[3] Dalším aspektem tohoto vynálezu.je způsob výroby substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (6)
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu,' karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu,· alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou. skupinu, atom halogenů a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom .vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu,
karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, který je charakteristický tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3)
kde
Ri, R2z R3z X a Ϋ mají stejný význam jako. v obecném vzorci (6), při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce (4) £
kde . ,
Ri/ R2, r3/ X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (6) ; a
Ac' je acetylová skupina, redukci této sloučeniny, aniž by tato byla předem izolována, za vzniku derivátu 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného'vzorce (5) '
kde
Rir R2, R3/ X; Y a Ac mají stejný význam jako v obecném vzorci (6), respektive (4), a následnou deacetylaci této sloučeniny.
[4] Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby substituovaného.derivátu anilinu obecného vzorce (6).
kde
Rlř R2 a R3 ’ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny • ' zahrnující alkylovou. skupinu, alkoxylovo.u skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou.skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Ý jsou nezávisle na.sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, který je charakteristický tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce . (3) • ♦· ·· · · · • · · · β · β β β « '· 1 Ό - · 9 9 ·
9 9 9 9
999 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 99
kde
Rlz R2·, R3< X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (6), při které dochází k·otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce (4)
kde
Rlf R2< R-3, X. a Y mají'stejný význam jako. v obecném vzorci (6); a
Ac je acetylová skupina, • 4· “·* ·· *·· · · · · «· · «4 · · ···· · 9 9 .
.« β 9 9 9 9 9 9 9 9 · · · λ λ a a e β · · ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ·· deacetylaci této sloučeniny za vzniku aminoderivátu obecného vzorce (7)
(7) kde
Rlz R2, R3, X a Y .mají stejný význam jako v obecném . vzorci (6), a následnou redukci ‘této sloučeniny.
. [5], Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob.výroby substituovaného derivátu anilinu podle kteréhokoli z bodů [1] až [4], kdy se substituovaný derivát indolu obecného vzorce (3)
H
| • | ·· | • · | ·*·>· | |||
| • 9 · | 9 | • | • | • | • | 9 |
| • · · | ♦ | • | «·· | • | • | 9 |
| • « © 99 ·» | © 9 ··. | 9 9 · | • · | e > ft· |
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy.lovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu,haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu,.arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou.skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, vyrábí reakcí derivátu (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce (1)
kde
Rx, R2 a R3 mají stejný význam jako v obecném vzorci. (3), s derivátem hydrazinu obecného vzorce (2) • · ·
kde .
X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (3) přičemž uvedená , reakce probíhá· v·· přítomnosti kyseiinyl [6] Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (7)
kde , _ - .
Ri, R2 a R3' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou, skupinu,'haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aíkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a • ·· · • ·
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané, ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, který je charakteristický tím, že zahrnuje oxidaci . substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3)
kde
Riz R2, ^3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (7) , · při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového,derivátu obecného vzorce (4)
(4) .16
kde ,
Riz R2, Rs, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (7); a
Ac je acetylová skupina, a deacetylaci této sloučeniny.
[7] Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby derivátu 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce (5)
kde ......
Rx, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku;
• ···
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu; .
Ac je acetylová skupina, který je^ charakteristický tím/'z'é' zahrnuje oxidaci ' substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3)
.kde
Rí,. R2, R3z. X a Y mají. stejný význam jako v obecném vzorci (5), při které dochází k,otevření indolového kruhu za vzniku· acetanilidového derivátu obecného vzorce (4) ·· kde
Ri, R-2, R3, Xz Y a Ac vzorci (5), mají stejný význam jako v obecném a redukci této sloučeniny.
[8] Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby derivátu 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce (5)
kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, ··.
karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou . skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku;
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, ' alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, ' karboxylovou' skupinu, “álkbxyká“řbbKýídvoů’skupinu a atom halogenu;
Ac je acetylová skupina, který je charakteristický tím, že zahrnuje oxidaci .substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3)
R
X
(3) kde
Ri, ^2ζ R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (5) , při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce (4)
| 20 | • ·· ·· ·· • · · · β β β | ·· ···· e · β |
| • · · · · · · · | • · · | |
| ··· ·· ·· ·· | β o ee |
kde
Riz R.2z ^3z Xř, Y a Ac mají stejný význam jako v obecném vzorci ( 5), a redukci této sloučeniny, aniž by tato byla předem izolována.
[9] Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3)
kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, • ·
• ·· karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupi-hůV’aí koxýkárbdhylovdu 'skupinu a atom halogenu, který je charakteristický tím, že zahrnuje reakci derivátu (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce (1)
kde '
Ri, R2 a R3 , mají stejný význam jako v obecném vzorci (3), s derivátem hydrazinu obecného vzorce (2)
φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ · φφ φφ
ΦΦ φφ ·· • · · φ φ • φ φ φ ··· φ φφφ φ · « φ φ φ φ φ · « φ φφ φφ ·· kde
X a Υ mají stejný význam jako v obecném vzorci (3), přičemž tato reakce probíhá v přítomnosti kyseliny.
[10] Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby acetanilidového derivátu obecného vzorce (4)
(4) kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, , karboxylovou skupinu·, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou. skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, • · • 9 ···>
·«· ·· karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylóvou’skupinu a atom .halogenu;
Ac je acetylová skupina, který zahrnuje oxidaci substituovaných derivátů indolu obecného vzorce (3)
kde
Ri, Rz, R3, X a Y máji stejný význam jako v obecném vzorci (4), při které dochází k otevření indolového kruhu..
·· βββ* [11] Dalším aspektem tohoto vynálezu.je-způsob výroby aminoderivátu obecného vzorce (7)'
kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané, ze skupiny zahrnující -alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou'skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou'skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a · ' '
X a Y.jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou· skupinu, \ alkoxyalkylovou. skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu', ...
který je charakteristický tím., že zahrnuje deacetylaci acetanilidového derivátu obecného vzorce (4)
Ac je acetylová skupina.
[12] Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (6)
kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxýlovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu,karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu,.
alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou . skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu,' atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle ná sobě'vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aíkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, ” ..... ' u který je charakteristický tím, že zahrnuje redukci
kde
Rif R2f,R3, X a Y ' mají stejný význam jako v obecném vzorci (6).
• ·
......[13] Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby derivátu 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce (5)
kde ·. . .·
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku;
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu; a
Ac je acetylová. skupina,
který je charakteristický tím, že zahrnuje redukci acetanilidového derivátu obecného vzorce (4)
kde ·
Ri, R2< R3, X, Y a Ac . mají stejný význam jako v obecném vzorci (5).
[14] Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby substituovaného derivátu anilinu obecného, vzorce ,’(6)
kde'
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu', alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu,
karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylcvou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu,'aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinuj^aíkoxýkařboňýldvou skupinu a atom halogenu, který je charakteristický tím, že zahrnuje deacet.ylaci derivátu 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce (5) ?2
•r3 (5) kde
Rlř R2tlb, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (6); a
Ac je acetylová skupina.
• 9 ίίί ·« . - - .-Při- způsobu výroby popsaném výše v bodě’ [1] (který· se ' dále, pokud není uvedeno jinak, označuje jako způsob podle předmětného vynálezu) se jako surovina používá substituovaný derivát indolu obecného vzorce (3). Tento substituovaný derivát indolu obecného vzorce (3) je možné připravit reakcí derivátu (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce (1) s derivátem hydrazinu obecného vzorce (2), přičemž tato. reakce se provádí v přítomnosti kyseliny. Proto je dále nejprve popsán první stupeň (stupeňΊ;) /-pří' kťérém vzniká uvedený 'J'” . derivát indolu obecného vzorce (3) .
Nejprve budou podrobně popsány deriváty (pyrimidin-2-yl)2-propanonu obecného vzorce (1) a deriváty hydrazinu obecného vzorce (2), které se používají jakožto výchozí sloučeniny.
V obecném vzorci (1), kterým je popsána struktura derivátů (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu,.mohou být skupiny Rlř R2, R3 nezávisle na sobě vybrané ze'skupiny zahrnující lineární nebo . rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina:, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek. butylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina apod.; lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylováskupina, isopropoxylová skupina apod.; lineární nebo rozvětvenou alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od, 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methoxymethylová skupina, methoxyethylová skupina, ethoxyethylová skupina apod.; lineární nebo rozvětvenou haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako ·· ···· • *
je fluormethylová skupina, difluormethylová skupina., trifluormethylová skupina apod.; karboxylovou skupinu;
lineární, nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina apod.; ..lineární nebo rozvětvenou alkylkarboxamidovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methylkarboxamidová skupina, ethylkarboxamidová skupina apod.; nitroskupinu;' arylovou skupinu', 'jáko’'jětfďhýlová' skupina . — apod.; lineární nebo rozvětvenou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomu uhlí ku,.. j ako je fenylmethylová skupina, fenylethylová skupina .apod.; aryloxylovou skupinu, jako je fenoxylová skupina, naftoxylová skupina; atom halogenu, jako je atom bromu, atom chloru, atom fluoru, atom jodu apod.; a atom vodíku.
Jako konkrétní příklad derivátu (pyrimidin-2-yl)-2- ' .propanonu obecného vzorce (1), který je možné použít ve . stupni 1 způsobu podle předmětného vynálezu, je tedy možné .-.uvést 1-(pyrimidin-2-yl)-2-propanon, 1-(4,6-dimethylpyrimidin2-yl)-2-propanon, 1-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanon, 1-(4,6-dimethoxy-5-methylpyrimidin-2-yl)-2-propanon,
1-(4,6-dimethoxy-5-ethylpyrimidin-2-yl)-2-propanon,
1-(4,6-dimethoxy-5-nitropyrimidin-2-ylj -2-propanon,
1-(4,6-dichlorpyrimidin-2-yl) —2-propanon, 1-(4, 6-dimethoxy-5ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl)-2-propanon a 1-(4,6-diethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanon. Uvedené deriváty 1-(pyrimidin-2yl)-2-propanonu obecného vzorce (1) mohou existovat ve formě různých tautomerů, přičemž při způsobu podle předmětného vynálezu je možné použít kterékoli z těchto tautomerů. Nicméně v tomto popisu je struktura těchto sloučenin označována jako • ·· ee e e se eeee • · · · · ·· · · 9 • · · · · · · · · · · • · · · · · · ··· · · • · - · · · 9 9 9 9 9 4 • ·· ·· 9 · 9 9 9 9 9 9 deriváty 2-propanonu, jak je i patrné z obecného vzorce (1) a, jak je rovněž patrné z předcházejícího textu, při pojmenování těchto sloučenin se vychází z toho, že se jedná o deriváty. 2-propanonu.
: Uvedené deriváty (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce (1) jsou známé nebo se jedná o sloučeniny, které je možné připravit například z 2-fenylsulfonyl-4,6dimethylpyrimidinu a podobných výchozích' 'sloučenin) a to ' například postupem popsaným v publikaci Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1982, 152. Skupina derivátů (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce (1) zahrnuje i nové sloučeniny, jako je například 1-(4,6-dimethoxypyrimidin2-yl)-2-propanon, přičemž tato sloučenina je vhodnou výchozí látkou při přípravě substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (6) podle tohoto vynálezu. .
Ve výše uvedeném obecném vzorci (2) mohou být skupiny X a Y nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek. butylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina apod.; lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina apod.; lineární nebo rozvětvenou alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methoxymethyiová skupina, methoxyethylová skupina, ethoxyethylová skupina apod.; lineární nebo rozvětvenou • · ΦΦΦ· • φφ φφ φφ φφφφ φφφ φ · · φφφ φφφφφ · φ · φφ φ. φφ φφ φφφ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φφφφφ φφ φφ φφ φφ haloalkylovou skupinu obsahující od 1 dó 6 atomů uhlíku, jako je fluormethylová skupina-, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina apod.; karboxylovou skupinu; lineární nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina apod.; atom halogenu, jako je atom bromu, atom chloru, atom fluoru, atom jodu apod.; a atom vodíku.
Jako konkrétní příklad derivátu hydrazinu obecného vzorce . (2), který je možné použít ve stupni 1 způsobu podle předmětného.vynálezu, je tedy možné uvést fenylhydrazin,
2-methylfenylhydrazin, 4-methylfenylhydrazin, 2,4-dimethylfenylhydrazin, 2-ěthylfenylhydrazin,' 4-ethylfenylhydrazin,
4-isopropylfenylhydrazin, 2-methoxyfenylhydrazin, 4-methoxyfenylhydrazin,. 2-met.hoxymethylfenylhydrazin, 4-methoxyrnethylfenylhydrazin, 4-trifluormethylfenylhydrazin, kyselinu 2-hydrazinobenzoovou, 4-methoxykarbonylfenylhydrazin a 2-chlorfenylhydrazin.
Derivát hydrazinu obecného vzorce (2) je možné použít jak v jeho volné formě, tak ve formě odpovídající soli.(například ve formě hydrochloridu nebo síranu) . ..
Deriváty hydrazinu obecného vzorce (2) jsou známé sloučeniny nebo se jedná o sloučeniny, které je možné připravit z odpovídajících výchozích sloučenin, a to například postupem popsaným v publikaci Journal of Organic Chemistry,
1972, 2849.
• ·· ·· 99 ·· ··«· ···· ···. ·· · • 99 · Λ ··· · · · • · · · · · · 9 · β « « β β β 9 0 9 9 9 9 9 0 ··· ·· ·· ·· ·· ··
Mezi různými deriváty hydrazinu obecného vzorce (2) je možné konkrétně uvést 2-methoxymethylfenylhydrazin, který je novou sloučeninou.
Při stupni 1 způsobu podle tohoto vynálezu, ve kterém vzniká substituovaný derivát indolu obecného vzorce (3), může mít molární poměr uvedeného derivátu hydrazinu obecného vzorce (2) a uvedeného derivátu (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce (1) jakoukoli hodnotu, která' umožňuje' aby došlo k reakci mezi těmito dvěma sloučeninami. Nicméně množství derivátu (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce (1) se pohybuje například v rozmezí· od přibližně 0,5 molu do 3 molů, výhodně v rozmezí od 1 molu do 2 molů. na jeden mol derivátu hydrazinu obecného vzorce (2).
Stupeň 1 způsobu podle tohoto vynálezu, ve kterém vzniká substituovaný derivát indolu obecného vzorce (3), se provádí v přítomnosti kyseliny. Jako příklad kyselin, které je vhodné v tomto případě použít, je možné uvést minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod.; kyselinu octovou a její deriváty, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová.apod,; Lewisovy kyseliny, jako je chlorid zinečnatý, fluorid boritý apod.; sulfonové kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová apod.; kyseliny fosforečné, jako je kyselina polyfosforečná apod.; halogenidy fosforu, jako je chlorid fosforitý apod.; kyselé iontoměničové pryskyřice, jako je Amberlist apod. Výhodně se pak používá Lewisova kyselina, jako je chlorid zinečnatý, fluorid boritý apod. Množství kyseliny, které se používá v uvedeném stupni, může být libovolné za předpokladu, že nezpůsobuje rozklad vznikajícího derivátu indolu obecného vzorce (3), nicméně • ·· t· ·’» ·· ··<€ « · · · S · · · · « • · · · » ··· · ' · · e« « « e se ses s s • · · e · · · ···· ··· ·· ee ·· ·· se konkrétně je možné uvést, že toto množství může být v rozmezí od 0,001 molu do 10 molů, výhodně od 0,1 molu do 2 molů na každý mol derivátu hydrazinu obecného vzorce (2).
Stupeň 1 způsobu podle.tohoto vynálezu, ve kterém vzniká substituovaný derivát indolu obecného vzorce (3), může úspěšně probíhat bez použití rozpouštědel, avšak je možné jej provádět i v přítomnosti rozpouštědla. Rozpouštědlem, které je možné použít při uvedené’ reakci, může být jakékoli rozpouštědlo ''za předpokladu, že nemá negativní vliv na průběh reakce. Jako příklad vhodných rozpouštědel pro použití při této reakci je možné uvést aromatické uhlovodíky, jako je toluen, xylen, chlorbenzen apod.; halogenované alifatické uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform apod..; estery kyseliny octové, jako je methylacetát, ethylacetát, butylacetát apod.;.aprotická polární rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, tetramethylmočovina, hexamethylfosfortriamid (HMPA) apod.·; etherická rozpouštědla, ' jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan’ apod. ;
alifatické uhlovodíky, jako je pentan, n-hexan apod. Výhodně se pak používají aromatické uhlovodíky, jako je toluen.
Uvedená rozpouštědla je možné použít samostatně nebo ve formě směsí v jakémkoli poměru. Množství použitého rozpouštědla není nijak omezeno, avšak minimální množství rozpouštědla je definováno požadavkem na umožnění dostatečného míchání.reakční směsi. Obvykle se pak množství použitého rozpouštědla pohybuje v rozmezí od 0,5 litru do 20 litrů, výhodně od 1 litru do 10 litrů rozpouštědla na mol derivátu hydrazinu obecného vzorce (2).
• ·
• · · · · ·· ·0
Reakční teplota při stupni 1 způsobu podle tohoto vynálezů, ve kterém vzniká substituovaný derivát indolu obecného vzorce (3), je například v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodně v rozmezí od 0 °C do 120 °C.
Reakční doba, po kterou probíhá stupeň 1 způsobu podle tohoto vynálezu, ve kterém vzniká substituovaný derivát indolu -obecného vzorce (3), není nijak omezena, avšak výhodně se' ' pohybuje v rozmezí od 0,5 hodiny do 12 hodin.
Uvedený substituovaný derivát indolu obecného vzorce (3), jenž vzniká ve.stupni 1 způsobu podle předmětného vynálezu, je nová sloučenina a je vhodným meziproduktem pro výrobu sulfonanilidového derivátu, o kterém je známo, že vykazuje vysoký herbícidní účinek.
Způsob podle předmětného vynálezu dále zahrnuje stupeň 2, kterým je oxidace indolového kruhu uvedeného substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3), při níž dochází k otevření uvedeného kruhu' za vzniku substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce (4), a stupně, ve kterých postupně dochází k podrobení uvedeného substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce (4) redukci a deacetylaci za vzniku konečného produktu, tj. substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (6). Na pořadí, v jakém je provedena redukce a deacetylace nezáleží, tzn. že kteroukoli z těchto dvou reakcí je možné provést jako první..Proto je v dalším textu nejprve popsán výše uvedený .stupeň 2, dále je popsán stupeň 3, ve kterém výhodně reaguje uvedený acetanilidový derivát obecného vzorce (4) s borohydridem • · · ·
sodným za vzniku 2--(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl) acetanilidového derivátu obecného vzorce (5), a stupeň 4, ve které dochází , k deacetylaci 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidového derivátu obecného vzorce (5), získaného ve * stupni 3, za vzniku konečného produktu, tj. substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (6) .
Stupeň 2 způsobu podle předmětného vynálezu je stupněm, ve ..kterém se oxiduje substituovány derivát 'indolů 'obedněno ' vzorce (3), získaný ve stupni 1, přičemž dochází k otevření indolového kruhu za vzniku substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce (4). V této souvislosti je třeba poznamenat, že skupiny Ri, R2, Fh, X a Y v obecném vzorci· (3) mají výše uvedený význam.
Jako příklad oxidačních činidel, která se používají ve stupni 2 způsobu podle tohoto vynálezu, je možné uvést ozon; anorganické peroxidy, jako je peroxid vodíku apod.; organické peroxidy, jako je kyselina peroxyoctoyá, kyselina .peroxybenzoová, kyselina m-chlorperoxybenzoová apod.; oxidy kovů, jako je manganistan draselný, jodistan sodný, wolframan sodný, molybdenan amonný apod.; a vzduch. Výhodně se používá ozon. Tato oxidační činidla mohou zajistit dostatečný průběh reakce i v případě, že jsou použita samostatně, avšak mohou být použita i ve směsích, a to v jakémkoli směsném poměru. Při uvedeném oxidačním stupni se může použít jakékoli množství oxidačního činidla za předpokladu, že je dostatečné pro vytvoření substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce (4), přičemž množství oxidačního činidla při uvedené reakci se obvykle pohybuje v rozmezí od 0,1 molu do 20 molů,
výhodně v rozmezí od 1 molu do 10 molů oxidačního činidla na každý mol substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3).
Reakce ve stupni 2 se obvykle provádí v přítomnosti rozpouštědla. Rozpouštědlem, které je možné použít při uvedené reakci, může být jakékoli rozpouštědlo za předpokladu, že nemá negativní vliv na průběh reakce. Jako příklad vhodných rozpouštědel pro použití při této reakci je možné uvést estery
-kyseliny- octové-, jako'’j-e methylacetát, 'ethylacetát^'^''’ ’.....
butylacetát apod.; halogenované alifatické uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform apod.; aromatické uhlovodíky, jako je toluen, xylen, chlorbenzen apod.; alifatické uhlovodíky, jako je pentan, n-hexan apod.; aprotická polární rozpouštědla, jako je formamid, N,N-dimethylformamid, dimethylacetamid, apod.; nitrily, jako je acetonitril apod.; etherická rozpouštědla, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, diglym apod.; alkoholy, jako je methanol, ethanol apod.; karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová apod.; ketony, jako je aceton, methylisobutylketon apod.; a vodu. Uvedená -.rozpouštědla je možné použít samostatně nebo ve formě směsí -v jakémkoli poměru. Množství použitého rozpouštědla není nijak omezeno, avšak minimální množství rozpouštědla je definováno požadavkem na umožnění dostatečného míchání reakční směsi. Obvykle se pak množství použitého rozpouštědla pohybuje v rozmezí od 0,5 litru do. 20 litrů, výhodně od 1 litru do 10 litrů rozpouštědla na mol substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3).
Reakční teplota při stupni 2 způsobu podle tohoto vynálezu může být například v rozmezí od -20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodně v rozmezí od -10 °C do 60 °C.
- ο .'· · · · · · · · · · □ y · · · ····· · · ·
Reakční doba, po-kterou probíhá stupeň 2 způsobu- podle tohoto vynálezu, není nijak omezena, avšak výhodně še pohybuje v rozmezí od 0,5 hodiny do 12 hodin.
Uvedené substituované acetanilidové deriváty obecného vzorce (4), jež se získávají ve stupni 2 způsobu podle předmětného vynálezu, jsou nové sloučeniny a jsou vhodnými meziprodukty'prd výrobu' 'sulfonanilidového derivátu, b kterém je známo, že vykazuje vysoký herbicidní účinek.
Shora popsaným způsobem je tedy možné vyrobit substituované acetanilidové deriváty obecného vzorce (4).
Jako konkrétní příklad substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce (4) je možné uvést 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilid,
2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methyÍacetanilid,
2-(4,6“dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-ethylacetanilid,
2- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl) -6-methoxymethylacetanilid, 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4methylacetanilid, 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4 ethylacetanilid,· 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4methoxymethylacetanilid, 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4-chloracetanilid, 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2ylkarbbňýl) -6-chloracetanilid, 2 - (4,6-’dimethoxypyrimidin-2ylkarbonyl)-4-fluoracetanilid a 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2ylkarbonyl)-6-fluoracetanilid.
Uvedený acetanilidový derivát obecného vzorce (4), jenž se získává ve stupni 2 způsobu podle předmětného vynálezu, může • 44 ·· 44 44 4444 eo © e « · ® · · 9
4 · · 4 4 4 4 · , · 4 • · · ’ · 4 9 · 4 4 4 · • 44 44 49 49 44 4 4 být použít dále ve stupni 3, aniž by byl izolován a přečištěn. To znamená, že substituovaný derivát indolu obecného vzorce (3) se ve stupni 2 způsobu podle tohoto vynálezu oxiduje, například ozonem apod., přičemž dochází k otevření indolového kruhu a vzniklý produkt se v následujícím stupni 3, který je podrobně popsán níže, redukuje, výhodně pomocí borohydridu sodného, přičemž tato redukce probíhá ve stejné reakční nádobě jako stupeň 2. To znamená, že derivát 2(pyř'i'írii'd'in-2-ylhýd'roxýmeťhýlj-aoe táni lidu obecného vzorce (5) je možné získat snadno, stejně jako je snadné následné zpracování použitého oxidačního činidla. Z hlediska snadnosti provozování daného postupu atd. je proto v průmyslovém měřítku výhodné používat takový postup, kdy se shora popsaný oxidační stupeň spojený s otevřením indolového kruhu provádí kontinuálně ve stejné reakční nádobě jako výše uvedený redukční stupeň. . . ,
V dalším textu je podrobně popsán stupeň 3 způsobu podle tohoto vynálezu.
Ve stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu dochází k redukci uvedeného acetanilidového derivátu obecného vzorce (4), výhodně borohydridem sodným, za vzniku 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidového derivátu obecného vzorce (5). V této souvislosti je třeba poznamenat, že skupiny :Ri, R2, R3, X a Y v obecném vzorci (4) mají shora uvedený význam. ·
Při provádění stupně 3 způsobu podle tohoto vynálezu může být použit jakýkoli molární poměr substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce (4) a borohydridu • 6 β * · ' « 9 9 9 9.9 9 - .* «···· ···'·
9 99 99 99 99 99 .
sodného, avšak množství použitého borohydridu sodného se může pohybovat v rozmezí od 0,5 molu do 20 molů, výhodně od 1 molu do 10 molů na každý mol uvedeného substituovaného acetanilidového derivátu.
Chemická reakce ve stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu se obvykle provádí s použitím rozpouštědla. Rozpouštědlem, které je možné použít při uvedené reakci, může být jakékoli rozpouštědlo za 'přédpokláduý-žd·' němá negativní vliv'na“průběh reakce. Jako příklad vhodných rozpouštědel pro použití při této reakci je možné uvést aromatické uhlovodíky, jako je toluen, xylen, chlorbenzen apod.; estery kyseliny octové, jako je methylacetát, ethylacetát, butylacetát apod.; alkoholy, jako je 'methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol apod.; aprotická polární rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid, dimethylacetamid apod.; etherická rozpouštědla, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan apod.; alifatické uhlovodíky, jako je pentan, n-hexan apod.; polyethylenglykoly,
F · ' jako je polyethylenglykol (PEG)-400 apod.; a vodu. Uvedená rozpouštědla je možné použít samostatně nebo ve formě směsí v jakémkoli poměru. Množství použitého rozpouštědla není nijak omezeno, avšak minimální množství rozpouštědla je definováno požadavkem na umožnění dostatečného míchání reakční směsi. Obvykle se pak množství použitého rozpouštědla pohybuje v rozmezí od 0,5 litru do 20 litrů, výhodně od 1 litru do 10 litrů rozpouštědla na mol substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce (4).
Reakční teplota při stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu je například v rozmezí od -15 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodně v rozmezí od -5 °C do 60 °C.
• · • * .
• 1 • · 4
Reakční doba, po kterou probíhá Stupeň 3 způsobu podle tohoto vynálezu, není nijak omezena, avšak výhodně se pohybuje v rozmezí od 0,5 hodiny do 24 hodin.
Důvodem proč se pro redukci ve stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu výhodně používá borohydrid sodný je jeho stabilita a dále skutečnost, že se toto reakční činidlo p o uživ áyr-o'vň ě ž pro p os t - re a k ční'z pracování o x i d a č ní h o či rtlci í a použitého ve stupni 2 pro oxidační otevření kruhu substituovaného derivátu indolu. Nicméně, provedení redukce ve stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu není omezeno jen na použití borohydridu sodného, ale je rovněž možné ji provést například pomocí katalytické, hydrogenace (v tomto případě je možné jako katalyzátor použít palladium na uhlí (Pd/C), platinu na uhlí (Pt/C), Raneyův* katalyzátor (například Raneyův nikl), nebo jakýkoli obvykle používaný katalyzátor redukce na bázi kovu), pomocí lithiumaluminiumhydridu nebo pomocí diboranu.
Uvedený derivát 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce (5), který se získává ve stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu, může být použit v následujícím stupni 4, aniž by byl předem izolován.
V dalším“ textu je uveden podrobný popis stupně 4 způsobu podle tohoto vynálezu.
Ve stupni 4 způsobu podle tohoto vynálezu se derivát 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce (5), získaný ve stupni 3, podrobuje deacetylaci amidové skupiny za vzniku požadovaného konečného produktu, tj· substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce. (6). V této souvislosti je opět třeba uvést, že skupiny Rx, R2, R3, X a Y v obecném vzorci (5) mají shora uvedený význam.
Uvedená deacetylace se výhodně provádí pomocí báze, která je vybrána s ohledem na stabilitu vznikajícího produktu.
.......^afe^^feeft-krét-nívp-řřkřa-dý ‘b&ze-f jež-'se používá vě ' stupn^^W^3 způsobu podle tohoto vynálezu, je možné uvést hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný apod.; hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid barnatý. apod.; uhličitany, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný apod.; organické aminy, jako je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en apod. Z těchto bází se výhodně používají hydroxidy alkalických kovů, jako jě hydroxid sodný, hydroxid draselný apod.
Množství báze, které se používá ve stupni; 4 způsobu podle tohoto vynálezu, není nijak omezeno za předpokladu, že nezpůsobuje rozklad vznikajícího substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (6). Nicméně množství báze se obvykle pohybuje v rozmezí od 0,1 molu-do 30 molů, výhodně od 0,5 molu do 10 molů na každý mol derivátu 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl) acetanilidu obecného vzorce (5).,
Reakci ve stupni 4 je možné provádět s použitím rozpouštědla. Rozpouštědlem, které je možné použít při uvedené reakci, může být jakékoli rozpouštědlo za předpokladu, že nemá negativní vliv na průběh reakce. Jako příklad vhodných rozpouštědel pro použití' při této reakci je možné uvést
• · · »
· '· · ''9 9 9 · •aromatické uhlovodíky, jako je toluen, xylen, chlorbenzen . apod.; alkoholy, jako je methanol, ethanol apod.; aprotická polární rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon apod.; etherická rozpouštědla, jako je diethylether, tetrahydrofuran, ďioxan apod.; alifatické uhlovodíky, jako je pentan, n-hexan apod.; polyethylenglykoly, jako je polyethylenglykoi (PEG)-400 apod.; a vodu. Uvedená rozpouštědla je možné použít samostatně nebo .ve forměšmě'š:i'' v 'yákériíKo^^^oměrúY^^ňcižštví použitého rozpouštědla není nijak omezeno, avšak minimální množství rozpouštědla je definováno požadavkem na umožnění dostatečného míchání reakční směsi. Obvykle se pak množství použitého rozpouštědla pohybuje v rozmezí od 0,5 litru do 20 litrů, výhodně od 1 litru do 10 litrů rozpouštědla na mol derivátu .2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce (5) .
Reakční teplota při stupni 4 způsobu podle tohoto, vynálezu je například v rozmezí od -15 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodně v rozmezí od -5 °C do 100 °C.
•Reakční doba, po kterou probíhá stupeň 4 způsobu podle tohoto vynálezu, není nijak omezena, avšak výhodně se pohybuje v rozmezí od 0,5 hodiny do 24 hodin.
Jak již bylo'uvedeno výše, je redukci a deacetylaci acetanilidového derivátu obecného vzorce (4) možné provést v jakémkoli pořadí. Proto je v dalším textu popsán případ, kdy se nejprve provádí stupeň 5, ve kterém dochází k deacetylaci uvedeného acetanilidového derivátu obecného vzorce (4) za vzniku aminoderivátu obecného vzorce (7), a poté se provádí
| 9 99 | 99 9· | 99 9999 |
| 9 9 9 | 9 9 9 | • 9 9 |
| 9 9 9 | 9 9 9 9 9 | 9 9 9 |
| 9 9 9 9 | 99 99 | 9 9 9 9 |
stupeň 6, ve kterém se redukuje uvedený aminoderivát obecného vzorce (7) za vzniku konečného produktu, tj. substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (6) .
Uvedený stupeň 5 je stupeň, ve kterém se provádí solvolýza substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce (4), jenž se získává ve stupni 2, přičemž tato solvolýza se provádí pomocí kyseliny a jejím produktem je aminoderivát obecného vzorce (7j.''j';r'’A’ ”..... ’’' ·
Jako příklady kyselin, které se používají při reakci ve stupni 5, je možné uvést minerální kyseliny,’ jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod.; Lewisovy kyseliny, jako jé fluorid boritý apod.; kyselinu octovou a její deriváty, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová apod.; sulfonové kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová apod.; kyselé iontoměničové pryskyřice, jako je Amberlist apod.
Výhodně se pak při reakci ve stupni 5 používá kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová.
Množství kyseliny, které se používá v uvedeném stupni 5, může’ být libovolné za předpokladu, že nezpůsobuje rozklad vznikajícího, aminoderivátu obecného vzorce (7), nicméně konkrétně je možné uvést, že toto množství může být v rozmezí od 0,1 molu do 10 molů, výhodně od 0,5 molu do 5. molů na každý mol substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce (4).
Stupeň 5 způsobu podle tohoto vynálezu se provádí v přítomnosti rozpouštědla. Jako příklad vhodných rozpouštědel pro použití v uvedeném stupni je možné uvést vodu a lineární '
| • ·· | ·· ·· | ·· ··· · |
| 46 '· * · | • · · · · | • · · |
| .·· · · · | • · . · · | • · · · |
nebo rozvětvené alkoholy obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je ethanol, methanol apod. Množství použitého rozpouštědla může být 1 mol nebo více.na každý mol substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce (4) a obvykle se může pohybovat například v rozmezí'od 0,1 litru do 10 litrů, výhodně od 0,5 litru do 10 litrů na každý mol substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce (4). Množství rozpouštědla se mění v závislosti ná druhu a množství použité kyseliny,” avšák^^ěi^Bý^býF^akově, aby 'hodnota *pH reakční směsi byla 4 nebo méně, výhodně 2 nebo méně a ještě výhodněji 1 nebo méně.
Reakci ve stupni 5 způsobu podle tohoto vynálezu je možné nechat proběhnout v dostatečném rozsahu s použitím samotných shora uvedených rozpouštědel. Avšak uvedenou reakci je rovněž možné provést s přídavkem dalšího rozpouštědla.
Uvedeným rozpouštědlem, které je možné dále přidávat do reakční, směsi ve stupni 5, může být jakékoli rozpouštědlo za předpokladu, že nemá negativní vliv na průběh uvedené' solvolýzy. Jako příklad vhodných rozpouštědel je v této souvislosti možné uvést aromatické uhlovodíky, jako je' toluen, xylen, chlorbenzen apod.; aprotická polární rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid, dimethylacetamid apod.; etherická rozpouštědla, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan apod.; alifatické Uhlovodíky, jako je pentan, n-hexan apod.; nitrily, jako je acetonitril·apod.; a polyethylenglykoly, jako je polyethylenglykol (PEG)-400 apod. Uvedená rozpouštědla je možné použít samostatně nebo ve formě směsí dvou nebo více výše uvedených rozpouštědel.
| ♦ . 44 | 44 | 4 44 4 | ||
| ·· · * | • ’ · | « | • · | 4 |
| .44 4 | 4 · | • 44 | • · | 4 ' |
| • e e | © © | • · | • 4 4 | 4 4 |
| ·· · ·· | • 4 | 4 4 | 44 | • 4 |
........Pokud, se reakce ve stupni 5 způsobu podle tohoto vynalezu.
provádí s použitím alkoholových rozpouštědel, může použitý alkohol reagovat s karbonylovou skupinou požadovaného produktu za vzniku odpovídajícího acetalu. V tomto případě se do reakční směsi přidává voda v přítomnosti kyseliny nebo se reakční směs vylije do vody a výsledná směs se míchá po dobu několika minut až 48 hodin, čímž dochází ke snadnému odštěpení acetalové skupiny za vzniku požadovaného produktu.
Množství použitého rozpouštědla není nijak omezeno, avšak minimální množství rozpouštědla je definováno požadavkem na umožnění dostatečného míchání reakční směsi. Obvykle se pak množství použitého rozpouštědla pohybuje v rozmezí od 0,5 litru do 5 litrů, výhodně od 1 litru do 3 litrů rozpouštědla na mol substituovaného acetanilidového derivátu obecného vzorce (4).
Reakční teplota při stupni 5 způsobu podle tohoto vynálezu je například v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodně v rozmezí od 0 °C do 120 °C.
Reakční doba, po kterou probíhá stupeň 5 způsobu podle tohoto vynálezu není nijak omezena, avšak výhodně se pohybuje v rozmezí od 0,5 hodiny do 24 hodin.
Ve stupni 6 způsobu podle tohoto vynálezu dochází k redukci aminoderivátu obecného vzorce (7), jenž se získává ve shora popsaném stupni 5, přičemž tato redukce se výhodně provádí borohydridem sodným a vede ke vzniku konečného produktu, tj. substituovaného derivátu anilinu obecného • ·· ·· ·· 9« 4994
499.4 9 9 9 * 9 4
4» 4 9 444 4 4 4
449 9 994 4 4 4 4999 99 94 94 94 99 .
vzorce (β) . Uspořádání a podmínky této reakce jsou přibližně stejné jako ve shora popsaném stupni 3.
Takto připravený konečný produkt způsobu podle předmětného vynálezu, tj. substituovaný derivát anilinu obecného vzorce (.6), je důležitým meziproduktem při výrobě chemikálií používaných v zemědělství a při výrobě léčiv.
Dále se tento· vynález týká7''mnoha nových ' sloučenin i '
Jak již bylo uvedeno výše, z derivátů hydrazinu obecného vzorce (2) je novou sloučeninou 2-methoxymethylfenylhydrazin a je možné jej připravit z odpovídajícího derivátu anilinu způsobem popsaným v.publikaci Journal of Organic Chemistry, 1972, 2849.
Z derivátů (pyrimidin-2-yl)—2-propanonu obecného vzorce (1) je novou sloučeninou 1-(4,6-dímethoxypyrimidin-2yl) -2-propanon a tuto sloučeninu je možné připravit- z různých výchozích sloučenin, jako je 2-fenylsulfonyl-4,6-dimethoxypyrimidin apod., a to například postupem popsaným v publikaci Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1982, 152. Tato sloučenina existuje ve formě různých tautomerů, přičemž všechny její tautomery spadají do rozsahu předmětného vynálezu.
Dále jsou novými sloučeninami substituované deriváty indolu obecného vzorce (3) a tyto sloučeniny je možné připravit ve stupni 1 způsobu podle předmětného vynálezu.
V, této souvislosti je třeba opět uvést, že skupiny Ri, R2, R3,
X a Y v obecném vzorci (3) mají shora uvedený význam.
.49 • ·
V následující tabulce 1- jsou--uvedeny přřklady substituovaných derivátů indolu obecného vzorce (3). Avšak rozsah předmětného vynálezu není omezen jen na tyto příklady, ale naopak do něj spadají všechny sloučeniny výše definovaného obecného vzorce (3). .
V tabulce 1 a v dalších tabulkách jsou použity následující zkratky:
Me ' methylová·.'skupina ’ - ··-+--· Et ethylová skupina
MOM methoxymethylová skupina
MeO methoxylová skupina
EtO ethoxylová skupina i-Pr isopřopylová skupina
COOMe methoxykarbonylová skupina
N02 nitroskupina
CF3 trifluormethylová skupina s
NHAc acetamidová skupina . .
.Tabulka 1
| Sloučenina číslo | X | Y | Ry | r2 | r3 | Teplota tání (°C) |
| 3-1 | H | . H | OMe | H . | OMe | 182-184 |
| 3-2 | Me | ' H | Me | H | Me | |
| 3-3 . ' | H | Me | OMe | H | OMe | 145-14.7 |
| 3-4 | Η , | Eť | H | H | H | |
| 3-5 | Me | Me | OMe | no2 | OMe | |
| 3-6 | H | MeO | OMe | Me | OMe |
··· ·* ··
Tabulka 1. - dokončení
| Sloučenina číslo | X | Y | Rx | r2 | r3 | Teplota tání . (°C) |
| 3-7 | EtO | H | OMe | COOMe | OMe | |
| 3-8 | H | MOM | OMe | H | OMe | 176-189 |
| 3-9 | Cl | H | OEt | H | OEt | |
| 3-10 | H | : ' F | '· H...... | NHAc ' | H | |
| 3-11 | H | COOH | Cl | H | Cl | |
| 3-12 | COOMe | H· | ’ H | MOM | H | |
| 3-13 | Me | COOMe. | H | CF3 | H , | |
| 3-14 | Cl· | Me | OMe | H | OMe | |
| 3-15 | i-Pr | H | OMe | H | OMe | |
| 3-16 | Cl | Me | OMe . | •H | OMe | 179-181 |
| 3-17 | i-Pr | H | OMe | H | OMe | 156-158 |
| 3-18 | H | Et | OMe | H | OMe | 90-95 |
Substituované acetanilidové deriváty obecného vzorce (4) jsou rovněž nové sloučeniny a je možné je připravit ve stupni 1 způsobu podle předmětného vynálezu. V této souvislosti je třeba opět uvést, že skupiny Ri, R2, R3, X, Y a Ac v obecném vzorci (4) mají shora uvedený význam.
V následující, tabulce 2 jsou uvedeny příklady substituovaných acetanilidových derivátů obecného vzorce (4), Avšak rozsah předmětného vynálezu není omezen jen na tyto příklady, ale naopak do něj spadají všechny sloučeniny výše definovaného obecného vzorce (4).
Tabulka 2
| Sloučenina číslo | X | Y | Ri | r2 | r3 | Teplota tání (°C) |
| 4-1 | H | H | . OMe | H | OMe | |
| 4-2 | Me | H | Me | H | Me | |
| 4-3 | H | Me | OMe | H | OMe | 151-153 |
| 4-4 | H | • Et | H | H ....... | H | |
| 4-5 | Me ' | Me | OMe | no2 | OMe | |
| 4-6 | H | . MeO | OMe | Me | OMe | |
| 4-7 ' | EtO | H | OMe | COOMe | OMe | |
| 4-8 | H | MOM | OMe | H | OMe | 147-150 |
| 4-9 | Cl | H | OEt | H | OEt | |
| .. 4-10 | H | F | H | NHAc | H | |
| 4-11 | H | COOH | Cl ,·· | H | Cl | |
| 4-12 | COOMe | H | H | MOM | H | |
| 4-13 | Me | COOMe | H | CF3 | H | |
| 4-14 | Cl | Me | OMe | H | OMe ' | |
| 4-15 | i-Pr | H | OMe | H | OMe | |
| 4-16 | Cl | H | OMe | H | OMe | 142-144 |
| 4-17 | OMe | H | OMe | H | OMe | 136-137 |
| 4-18 | H | Et | OMe . | H | OMe | 139-142 |
Substituované derivá.ty_2.- (pyrimidin-2-ylhydroxymeth.yL) acetanilidu obecného vzorce (5) jsou rovněž nové sloučeniny a je možné je připravit ve stupni 3 způsobu podle předmětného vynálezu (nebo přímo ze substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3), aniž by byl připraven substituovaný acetanilidový derivát obecného vzorce (4)). V této souvislosti
je třeba opět uvést, že skupiny Rlř R2, R3, X, Y a Ac v obecném
I vzorci (5) mají shora uvedený význam.
V následující tabulce 3 jsou uvedeny příklady substituovaných derivátů 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce (5),. Avšak rozsah předmětného vynálezu není omezen jen na tyto příklady, ale naopak do něj spadají všechny sloučeniny výše definovaného obecného vzorce (5) . .............................- ......- . ..............
Tabulka 3
| Sloučenina číslo | X | Y | Ri | r2 | . r3 | Teplota tání (°C) |
| 5-1 | H | H | OMe ' | H | OMe | |
| 5-2 | Me | H | Me | H | Me | |
| 5-3 | H | Me | ' OMe | H , | OMe | |
| 5-4 | H | Et | OMe | H | OMe | 143-147 |
| 5-5 | Me | Me . | OMe | N02 | OMe | |
| 5-6 | H | OMe | OMe | Me | OMe | |
| 5-7 | EtO | H | OMe | COOMe | OMe | |
| 5-8 | ' H | ' MOM | OMe | H | OMe | 79-82 |
| 5-9 | Cl | H | OEt | H | ... OEt | |
| 5-10 - | H | F | H· | NHAc | H | r |
| 5-11 | H | COOH | Cl | H | Cl | |
| 5-12 | COOMe | H | H | MOM | . H | |
| 5-13 | Me | COOMe | • H | cf3 . | H | |
| . 5-14 | Cl | Me | OMe | H | OMe | |
| 5-15 | i-Pr ' | H | OMe | H | OMe |
·· ♦· ···· • · · · · • ··· · · e • · · · · β · • · · · · · · • · ' · · Λ « .Tabulka 3
| Sloučenina číslo | X | Y | Ri | r2 '· | r3 | Teplota tání (°C) |
| 5-16 | cl | . H | OMe | H | OMe | 121-123 |
| .5-17 | OMe | H | OMe | H | OMe. | 122-125 |
Dále je zde uveden příklad reakčhího schéma pro získání sulfonanilidového derivátu (který se. může používat při výrobě' herbicidu) ze substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (6), jenž se získává ze sloučeniny obecného vzorce (1) .
Jak vyplývá z výše uvedeného reakčního schéma, jsou způsob podle předmětného vynálezu a sloučeniny podle předmětného vynálezu velmi vhodné pro přípravu sulfonanilidového derivátu, který se může používat jako aktivní složka herbicidu.
Příklady provedení vynálezu
Způsob přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu bude dále konkrétně popsán pomocí následujících příkladů. V těchto příkladech označuje index lomu n20D hodnotu indexu lomu při teplotě 20 °C a vlnové délce odpovídající čáře D sodíkového • · • © • · • · · · • · · · · · . . .... . . spektra—Plynová.....chromatografie byla provedena s použitím kolony G-250 o délce 40 metrů (produkt společnosti. (Zai) Kagaku Busshitsu Hyoka Kenkyu Kiko (dříve Kagakuhin Kensa Kyokai)). Vysokoúčinná kapalinová chromatografie byla .
*’ provedena s použitím kolony ÝMC-A312 (produkt společnosti
K. . K. YMC) a s použitím vodného roztoku acetonitrilu ’ obsahujícího 0,05 procenta kyseliny fosforečné, jakožto elučního činidla.
Příklad 1
Příprava 2-methoxymethylfenylhydrazinu
6,86 gramu (50 milimolů) 2-methoxymethylanilinu bylo ^rozpuštěno v 50 mililitrech koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok byl ochlazen na teplotu -10 °C. K takto ochlazenému roztoku byl přikapán roztok 4,14 gramu (60 milimolů) dusitanu sodného v 50 mililitrech vody, přičemž teplota směsi., během přikapávání uvedeného roztoku byla udržována v rozmezí od -10 °C do 0 °C. Poté byl při této teplotě ke vzniklé směsi přikapán roztok 44,6 gramu (235 milimolů) chloridu cínatého v 50 mililitrech kyseliny chlorovodíkové. Po skončení tohoto přikapávání byla reakční směs míchána a její teplota byla postupně zvýšena na 20 °C. Ke směsi byl přikapán lOprocentní roztok hydroxidu sodného, a to v takovém množství, aby se hodnota pH reakční směsi zvýšila na 14 a takto upravená reakční směs byla extrahována toluenem. Toluenová vrstva byla promyta vodou a zahuštěna při sníženém, tlaku s použitím rotační vakuové odparky, čímž bylo získáno 5,40 gramu (35,5 milimolů, 71 procent) kapalného 2-methoxymethylfenylhydrazinu.
_ MS.m/e: 152 (M+) 7.7 77:-/ .........
2Η NMR (CDC13/TMS), δ (ppm):
3,8 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7>1 až 7,4 (m, 7H)
IR (NaCl deska, cm-1) : 3350 (NH) .
Příklad 2
Příprava 1-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanonu
Reaktor byl naplněn 16,0 gramy (0,4 molu) 60procentního hydridu sodného, 400 mililitry tetrahydrofuranu a 43,6 gramy (0,2 molu) 4,6-dimethoxy-2-methansulfonylpyrimidinu. Obsah reaktoru- byl zahřát na teplotu 30 °C a k takto' ohřátě směsi ‘bylo přikapáno 39,4 gramu (0,68 molu) acetonu a výsledná reakční směs byla ponechána 2 hodiny reagovat. Po skončení reakce bylo ke směsi přidáno 350 mililitrů vody a výsledný roztok byl extrahován 500 mililitry ethylacetátu.
.Ethylacetátová vrstva byla zahuštěna a získaný koncentrát byl podroben destilaci při sníženém tlaku, čímž bylo získáno .8,'8 gramu (44,9 milimolu) 1-(4,6-dimethoxypyrimidin-2'-yl)-2propanonu.
Index lomu n20D: 1,5181 MS m/e: 196 (M+)
NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,03 '(s) ,. 2,26 (s), 3,86 (s), 3,91 (s, 6H) , 5,40 (s),
5,73 (s), 5,91 (s, 1H) ·· ···· • · • · ·
Přiklad 3..„(stupen. L).
Příprava 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-7ethylindolu ’ Reaktor byl naplněn 2,4 gramy (12,2 milimolu)
1-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanonu, 1,7 gramy (9,98 milimolu) hydrochloridu 2-ethylfenylhydrazinu, 1,4 gramy '(1Ό,~2 miTimolú) chloridu ziněčnátěho á '10 mililitry toluenu -a vzniklá směs byla 2 hodiny . zahřívána na teplotu varu. Po skončení reakce byla reakční.směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti. Ke směsi byla přidána voda a ethylacetát a jednotlivé fáze byly od sebe odděleny. Ethylacetátová vrstva -byla zahuštěna a získaný koncentrát byl podroben sloupcové chromatografií na silikagelu (s elucí směsí n-he.xan/ ethylacetát), čímž bylo získáno 2,38 gramu (8,01 milimolu,
80,3 procenta) 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-7ethylindolu.
| Teplota tání: 90,3 | °C až 94,8 |
| MS m/e: 297 (M+) | |
| i-RNMR (CDCI3/TMS) ,' | δ (ppm) : |
| 1,38 (t, 3H), 2,87 | (q, 2H), 2, |
| 5,85 (s, 1H), 7,03 | (d, 1H), 7, |
| 8,57 (d, 1H). |
°c (s, 3H), 4,08 (s, 6H), 18 (t, 1H), 8,18 (bs, 1H),
·· ·* • · · β 4 · • · · · • · · · ·· ··
Příklad 4 (stupeň.2)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6ethylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 0,7 gramy (2,4 milimolu)
3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-7-ethylindolu a 10 mililitry ethylacetátu. Do vzniklého roztoku byl při 'teplotě 0 °C až'10°'C zaváděn 2“'hodiny ozon. Po skončení' reakce byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a zahuštěna. Bylo získáno 0,75 gramu (2,3 milimolu, procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6ethylacetanilidu.
Teplota tání: 139,3 °C až 142,3 °C MS m/e: 329 (M+) ΤΗ NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
1,25 (t, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 2,69 (q, 2H) , 3,95 (s., 6H) ,
6,16 (s, 1H), 7,2 až 7,3 (m, 1H), 7,4 až 7,6 (m, 2H) ,
8,95 (bs, 1H)
Příklad 5 (stupeň 3)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl) -6ethylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (3,03 milimolu)
2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-ethylacetanilidu. a· 20 mililitry ethanolu. Obsah reaktoru byl ochlazen na teplotu 5 °C nebo nižší. K roztoku bylo přidáno 0,13 gramu (3,65 milimolu) borohydridu sodného, směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny a následně ponechána ohřát na • ·· ·· ·· »· · · « · · • - · · · e eee • · · · · β · · • · · · · · · ·« ···· ·· ·· teplotu místnosti. Po skončení reakce byl k reakční směsi přidán vodný roztok chloridu amonného a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla zahuštěna, čímž bylo získáno 0,82 gramu (2,48 milimolu, 82 procent)
2- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl) -6-ethyl.acetanilidu.
Teplota tání: 143 °C až 147 °C
MS m/e: 331 (M+) XH NMR:(CDCi3/TMS), δ (ppm) : - -
| 1,24 | (t, | 3H) , | 2,22 |
| 4,88 | (d, | 1H) , | 5,89 |
| 9,25 | (bs, | 1H). |
(s, 3H.) , 2,64 (q, 2H) , (d, 1H), 5,95 (s, 1H),
3,97 (s, 6H),
7,2 až 7,5 (m, 3H),
Příklad 6 (stupeň 4)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl) -6ethylanilinu
Reaktor byl naplněn 0,1 gramu (0,30 milimolu) .2- (4,6-dimethoxyp.yrimidin-2-ylhydrpxymethyl) -6-eťhylacetanilidu, 2 mililitry methanolu a 2 mililitry vody. Poté bylo k uvedené směsi přidáno 60 miligramů (1,1 milimolu) hydroxidu draselného. Reakční směs byla 6 hodin míchána při teplotě 70 °C. Po skončení reakce byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, čímž byl získán 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-ethylanilin ve výtěžku 65 procent.
• · · · * .·
Přiklaď 7 (stupeň 1)...... ........- .....
Příprava 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-7~ methoxymethylindolu
Reaktor byl......naplněn 6,2 gramu (31,6 milimolu)
1-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanonu, 4,8 gramu (31,5 milimolu) 2-methoxymethylfenylhydrazinu, 4,76 gramu (34,9 milimolu.) chloridu'ziněčnateho a 60 mililitry toluenu. Směs byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu a po skončení reakce.byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti. Do reaktoru byla přidána voda a ethylacetát a jednotlivé fáze byly od sebe odděleny. Získaná ethylacetátová fáze byla zahuštěna a vzniklé krystaly byly promyty .diisopropyletherem, čímž bylo získáno 4,57 gramu (14,6 milimolu, 46 procent) 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2methyl-7-methoxymethylindolu.'.
MS m/e: 313 (M+).
NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
.2,95 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H) , 4,06 (s, 6H) , 4,74 (s‘, 2H) ,
5,81 (s, l.H) , 7,0 až 7,1 (m, 3H) , 8,65 (d, 1H)
Získaný 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-7methoxymethylindol mohl být použit při reakci ve stupni 2 způsobu'podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 4.
• ·
Příklad 8 -(-stupeň·. 2-) ..... ... ................... ...........
Příprava 2- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6methoxymethylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (31,9 milimolu)
3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-7-methoxymethylindolu a 40 mililitry ethylacetátu. Do vzniklého roztoku byl při teplotě 0 °C až 10 °C zaváděn·'4' hodiny ozon. Po’ skončení reakce byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a zahuštěna. Získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí n-hexan/ ethylacetát), čímž bylo získáno 0,40 gramu (11,6 milimolu,
36,4 procenta) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6methoxymethylacetánilidu. ' .
Teplota tání: 147 °C až 150 °C
MS m/e: 34 5 (M+) ΧΗ NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,13 (s, 3H), 3,39 (s, 3H) , 3, 94 (s, 6H.) , 4,47 (s, 2H) , •6,15 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,60 (d, 2H), 7, 63 (d, 1H),
9,29 (b, 1H) .Získaný 2-(4,6-diméthoxypyrimidin-2-yl)-6-methoxymethylacetanilid mohl být použit při reakci ve stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 5.
• ·
Příklad 9 (kontinuální provedení stupně 3 a stupně 4 v jednom reaktoru)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6methoxymethylanilinu ,
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (2,9 milimolu)
2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methoxymethylačetáhíiidu a 20 mililitry ethanolu.'Obsah reaktoru -byl ' ' ochlazen na teplotu 5 °C nebo nižší. K roztoku bylo přidáno 0,5 gramu (13,5 milimolu) borohydridu sodného, směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny a následně ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po.skončení reakce byl k reakční směsi přidán vodný roztok chloridu amonného a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla zahuštěna. K získanému zbytku bylo přidáno 20 mililitrů vody a 0,4 gramu (7,1 milimolu) hydroxidu draselného a reakční směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 70 °C. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti, bylo k ní přidáno 50 mililitrů ethylacetátu a 50 mililitrů vody. Oddělená organická vrstva byla zahuštěna a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí n-hexan/ethylacetát), čímž bylo získáno 0,35 gramu (1,48 milimolu, 51,0 procent)
2-(4,6-dímethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-methoxyrnethylanilinu.
Příklad 1C (stupeň 1) ...... ......
Příprava 3-(4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methylindolu
Λ .V 10 mililitrech toluenu bylo rozpuštěno 1,61 gramu (8,2 milimolu) 1-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanonu a 1,08 gramu (10 milimolů) fenylhydrazinu. K roztoku bylo přidáno 1,36 gramu (10 milimolů) chloridu zinečnatého a směs , bylá' Γ” hodinu zahřívána na teplotu varu. Reakční směs bylá;
ponechána zchladnout a za účelem rozpuštění všech podílů k ní byl přidán ethylacetát a voda. Olej ovitá vrstva byla promyta vodou, oddělena a vysušena nad Glauberovou solí.. Získaná olejovitá vrstva byla zahuštěna při sníženém tlaku za vzniku oranžové pevné látky. Tato pevná látka byla překrystalována z ethanolu, čímž bylo získáno 1,37 gramu (5,1 milimolu, · procent) 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methylindolu. Teplota tání: 182 °C až 184 °C
MS m/e: 269 (M+) 3H NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
.2,94 (s, 3H) , 4,06 (s, 6H) , 5,81 (s, 1H) , 7,1 (m, 2H) ,
7,3 (m, 1H), 8,7 (m, 1H)
IR (KBr, cm'1) : .3490 (NH) , 1570
Získaný 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methylindol mohl být použit při reakci ve stupni 2 způsobu podle tohoto vynálezu, a to análogicky k postupu popsanému v příkladu 4 nebo v příkladu 8.
• 9-9
Přiklaď 11.. (stupeň 2) . ... ..........
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu
Reaktor byl naplněn 0,8 gramu (3,0 milimoly)
3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyliňdolu, 30 mililitry acetonu a 8 mililitry vody. K roztoku bylo přidáno 1,5 gramu (9,9 milimolu) manganistanu draselného a 2,29 gramu (10,:7 milimolu) jódisťanů sodného :'a reakční směs byla'míchána 12 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce byla směs přefiltrována a filtrát byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla zahuštěna a získaný zbytek byl promyt isopropyletherem, čímž bylo získáno 0,57 gramu (1,9 milimolu, 63 procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2ylkarbonyl)acetanilidu.
MS m/e: 301 (M+) .
| XH NMR (CDCI3/.TMS) , δ (ppm): | ||||
| 2,28 (s, | 3H), 3,96 | (s, 6H), 6,16 | (s, | 1H) , |
| 7,27 (b, | 1H), 7,59 | (d, 1H), 8,78 | (d, | 1H) |
| .IR (KBr, | cm'1) : 3270 | 1 (NH), 1700. | 1660 | (C=O) |
Získaný 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilid mohl být použit při reakci ve stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 5 nebo v příkladu 9. ·
-♦· ··
Příklad. 12 (stupeň 1)
Příprava 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2,7-dimethylindolu
Ve 20 mililitrech toluenu bylo rozpuštěno 0,77 gramu (3,9 milimolu) 1-(4,6-diměthoxypyrimidin-2-yl)-2-propanonu a 0,69 gramu (4,3 milimolu) hydrochloridu 2-methylfenylhydrazinu. K roztoku bylo přidáno 0,64 gramu (4,7 milimolu) chlórTdu' zinečnaténo' a směs byla’-'2 hodiny ''zahřívána ' ná'’-t*épidtú varu. Reakční směs byla ponechaná zchladnout a za účelem rozpuštění všech podílů k ní byl přidán ethylacetát a voda. Olej ovitá vrstva byla promyta vodou, oddělena a vysušena nad Glauberovou solí. Získaná olejovitá vrstva byla zahuštěna při sníženém tlaku pomocí rotační .odparky za vzniku oranžové pevné látky. Tato pevná látka byla .překrystalována ze směsi ethylacetát/n-hexan, čímž bylo získáno 0,38 gramu (1,34 milimolu, 34 procent) 2,7-dimethylindolu.
Teplota tání: 145 °C až 147 MS m/e: 283 (M+)
Ή NMR (CDC13/TMS) , δ (ppm) : 2,47 (s, 3H), 2,90 (s, 3H),
6,98 (d, 1H) ,' 7,13 (t, 1H) , IR (cm'1) : 3350 (NH)
3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylj°C
4,05 (s, 6H), 5,83 (s, 1H),
8,15 (d, 1H), 8,50 (d, 1H)
Získaný 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2,7-dimethylindol mohl být použit při reakci ve stúpni 2 způsobu podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 4 nebo v příkladu 8.
• 9 * · • · · • 9 999 • · · .
β 9 9* ··
Příklad 13 (stupeň 2) ·. · .·
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (3,7 milimolu)
3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methylindolu, 30 mililitry acetonu a 15 mililitry vody. K roztoku byly přidány 3,0 gramy , (19 milimolu) manganistanu draselného a reakční směs byla ' míchán’a 12 Hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce byla reakční směs analyzována plynovou chromatografií, kterou bylo zjištěno, že množství vzniklého 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu odpovídalo 74 procentům z celkové plochy plků.
Příklad 14 (stupeň 2)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 283 miligramy (1,0 milimol)
3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2,7-dimethylindolu a 15 mililitry acetonu. K roztoku bylo přidáno 790 miligramů (5,0 milimolů) manganistanu draselného a 214 miligramů (1,0 milimol) jodistanu sodného a reakční směs byla míchána 12 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce byla směs přefiltrována a filtrát byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla zahuštěna a získaný zbytek byl promyt isopropyletherem, čímž bylo získáno 80 miligramů (0,25 milimolu, 25 procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2ylkarbonyl)-6-methylacetanilidu.
MS m/e: 315 (M+) ·· ···· (s, 6H), 5,83 (s, 1H) , (b, 1H), 8,50 (d, 1H) XH NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm)
2,47 (s,3H), 2,90 (s, 3H), 4,05
6,98 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 8,15
Získaný 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6methylacetanilid mohl být použit při reakci ve stupni 3 způsobu podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 5 nebo v příkladu 9.
Příklad 15 (stupeň 2)
Příprava 2-(4, 6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu
Reaktor by.l naplněn 0,27 gramu (10 milimolů)
3- (4,6-dimethoxypyrimid’in-2-yl) -2-methylindolu a 10 mililitry ethylacetátu. Roztokem byl 3 hodiny při teplotě v rozmezí od 0 °C do 10 °C probubláván ozon. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a zahuštěna. Získaný zbytek byl analyzován plynovou chromatografií, kterou bylo' zjištěno, že množství vzniklého 2-(4,6-dímethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu odpovídalo 88 procentům z celkové plochy píků. ’
Příklad 16 (stupeň 2)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6methylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2,7dimethylindolem a ethylacetátem. Roztokem byl 3 hodiny při teplotě v rozmezí od 0 °C do 10 °C probubláván ozon. Po
4« ·· 444· • 4 4 s e o
4 4 • 4 4 4
44 εη ·· · · · · ·
O / · · · · 4 4··
4 4 4 4 4 4
4444· ·« ·· skončení reakce byla reakční....směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a zahuštěna. Získaný zbytek byl analyzován plynovou chromatografií, kterou bylo zjištěno, že množství vzniklého 2-(4, 6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methylacetanilidu odpovídalo 63 procentům z celkové plochy píků.
Příklad 17 (stupeň 2)
Příprava '2- (4,6-dimethóxýpyřimidin-2-',ýlkarbonyl) -6-ethylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 0,5 gramu (1,7 milimolu)
3-.(4,'6-dimethoxypyrimidin-2-yl) -2-methyl-7.-ethylindolu, .
.10 mililitry acetonu a 5 mililitry vody. K roztoku byl přidán manganistan draselný a jodistan sodný a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti. Reakční směs byla analyzována plynovou chromatografií, kterou bylo zjištěno, že množství vzniklého 2-(4, 6-dimethoxypyrimidin-2-ylkar.bonyl)-6ethylacetanilidu odpovídalo 47 procentům z celkové plochy píků.
Příklad 18 (stupeň 3)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6methoxymethylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 1,7 gramu (4,9 milimolu)·
2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methoxymethylacetanilidu a 20 mililitry ethanolu. Obsah reaktoru byl ochlazen na teplotu 5 °C nebo nižší. K roztoku bylo přidáno 0,4 gramu (10,8 milimolu) borohydridu sodného, směs byla • ·· ·· · · • · · ·* ·· • 9 · • 9 999 ·· ··&·
9 9 ·· · ··
9 9 · ·· ·· • · · • β β
9 9
9 9.9
99' 99 míchána při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny a následně ......
ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po skončení reakce byl k reakční směsi přidán vodný roztok chloridu amonného a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla zahuštěna, čímž bylo získáno 1,32 gramu (3,8 milimolu, procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6methoxymethylacetanilidu.
Teplota tání: 79 °C až 82 °C
MŠ'm/ě: 347'.....(M+) ' ....... .
TH NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,24 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,45 (q, 2H),
4,87 (d, 1H) , 5,90 (d,· 1H) , 7,2 až 7,3 (m, 1H), 7,46 (d, 2H) , 9,41 (bs, 1H)
Získaný 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6methoxymethylacetanilid mohl být použit při reakci ve stupni 4 způsobu podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 4 nebo v příkladu 6.
Příklad 19 (kontinuální provedení stupně 2 a stupně 3 v jednom reaktoru)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6ethylacetanilidu
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (3,37 milimolu)
3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-7-ethylindolu a 20 mililitry ethylacetátu. Obsah reaktoru byl ochlazen na teplotu 5°C nebo nižší a poté byl do takto ochlazeného roztoku při teplotě 0 °C áž 10 °C zaváděn 2 hodiny ozon. Po skončení reakce bylo k reakční směsi přidáno 20 mililitrů ethanolu.
9
Dále bylo. ke směsi přidáno 0,25 gramu (6,76 milimolu)borohydridu sodného a výsledná směs byla 1 hodinu míchána. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a za účelem extrakce k ní byl přidán vodný roztok chloridu amonného a ethylacetát. Organická vrstva byla zahuštěna a získaný koncentrát byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí n-hexan/ ethylacetát), čímž bylo získáno 0,26 gramu (0,79 milimolu,.
27,'4 *přdcě'nťáj'Ά·2 (4, 6-dimethoxýpyřimidin'-'2-ylhydřdxýméthýl) - 6- * ethylacetanilidu.
Získaný 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6ethylacetanilid mohl být použit při reakci ve stupni 4 způsobu podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 6. ·
Příklad 20 (kontinuální provedení stupně 3 a stupně 4 v jednom reaktoru) 'Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6methoxymethylanilinu
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (2,9 milimolu)
2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methoxymethylacetanilidu, který byl připraven podle příkladu 8, a 20 mililitry ethanolu. Obsah reaktoru byl ochlazen na teplotu 5 °C nebo nižší. K roztoku bylo přidáno 0,5 gramu (13,5 milimolu) borohydridu sodného, směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny a následně ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po skončení reakce byl k reakční směsi přidán vodný roztok chloridu amonného a výsledná směs byla
extrahována ethylacetátem. Organická vrstva -byla- zahuštěna.
K získanému zbytku bylo přidáno 20 mililitrů vody a 1,5 gramu (26,8 milimolu) hydroxidu draselného a reakční směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 70 °O. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti, bylo k ní přidáno 50 mililitrů ethylacetátu a 50 mililitrů vody. Oddělená organická vrstva byla zahuštěna a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí smesl''h-hěxáhýě’ťhýláčetátj', čímž’ bylo získáno 0,24 -gřařňu’- ; ' (0,79 milimolu, 27,1 procenta) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2ylhydroxymethyl)-6-methoxymethylanilinu.
ΧΗ NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
3,31 (s, 3H)., 3,94 (s, 6H) , 4,51 (dd, 2H) , 4,66 (bs, 1H) ,
5,15 (bs, 2H), 5,84 (s,lH), 5,93 (s, 1H), 6,71 (t,'1H), 6,7 až 6,8 (m, 1H) , 6, 9 až 7,1 (m, 1H) , 7,2 až 7,3 (m, 1H)
Příklad 21 (kontinuální provedení stupně 2 a stupně 3.v jednom reaktoru)
Příprava 2- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6methoxymethylacetanilidu ' , Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (3,19 milimolu)
3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methyl-7-methoxymethylindolu a 20 mililitry ethylacetátu. Obsah reaktoru byl ochlazen na teplotu 5°C nebo nižší a poté byl do takto ochlazeného roztoku při teplotě 0 °G až 10 °C zaváděn 3 hodiny ozon. Po skončení reakce bylo k reakční směsi přidáno 20 mililitrů ethanolu.
Dále bylo ke směsi přidáno 0,5 gramu (13,5 milimolu) borohydridu sodného a výsledná směs byla 1 hodinu míchána. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu
místnosti a za účelem extrakce k ní byl přidán vodný roztok chloridu amonného a ethylacetát. Organická vrstva byla -zahuštěna a získaný koncentrát byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,18 gramu (0,52 milimolu, 16,3 procenta) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2ylhydroxymethyl)-6-methoxymethylacetanilidu.
Získaný 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethylj-6měthdxýrnéťhýlačětáňilid mohl byt použit při'.'reakci' ve'.....stupni ”4' způsobu podle tohoto vynálezu, a to analogicky k postupu popsanému v příkladu 6.
Příklad 22 (stupeň 5) .‘Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)anilinu . r
Reaktor byl.naplněn 0,57 gramu .(1,9 milimolu)
2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu, .10 mililitry methanolu a 5,mililitry 6molární kyseliny .chlorovodíkové a.vzniklá směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu. Po skončení reakce byla reakční směs zalkalizována hydroxidem sodným a následně extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla zahuštěna a získaný zbytek byl analyzován plynovou chromatografií. Tato analýza potvrdila vznik 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2ylkarbonyl)anilinu. Na základě poměru plochy plků bylo zjištěno, že při reakci bylo dosaženo lOOprocentní konverze.
• · 9 · · β e
9 9 9 9 * *
9 · 9*9 9
9 9 9 9 9 9 9
Příklad 23 (stupeň 5.) .. .............Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6methoxymethylanilinu
V reaktoru bylo smícháno 50 mililitrů methanolu a 10 mililitrů koncentrované kyseliny sírové. K této směsi byl přidán 1,0 gram (2,9 milimolů) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2ylkarbonyl)-6-méťhoxýměthýlacětáhilidu' a vzniklá směs byla '' .....
hodinu zahřívána na teplotu varu (tj. na teplotu 65 °C).
Poté byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti, bylo k ní přidáno 50 mililitrů vody ,a byla míchána přes noc při teplotě 20 °C. Po skončení reakce byla reakční směs vylita do vody a extrahována ethylacetátem.
íEthylacetátová vrstva byla zahuštěna a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,30 gramu (1 milimol, 34 procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methoxymethylanílinu,
..Příklad 24 (kontinuální provedení stupně 2 a stupně 5 v jednom reaktoru)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)anilinu
Reaktor byl naplněn 0,60 gramu (22 milimolů) '3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methylindolu a 2Ό mililitry ethylacetátu. Do vzniklého roztoku byl při teplotě 0 °C až 10 °C zaváděn 4 hodiny ozon. Chromatografií na tenké vrstvě bylo potvrzeno, že z reakční směsi vymizel 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methylindol a že reakce byla po uplynutí této doby skončena. Reakční směs byla ponechána ohřát na • · • · · · · · · • · · · β · · 9 · • · · » · e β « ' β $ teplotu místnosti a zahuštěna. . K získanému koncentrátu bylo přidáno 20 mililitrů methanolu a 5 mililitrů 6molární kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti a bylo k ní přidáno
100 mililitrů vody. Směs byla zalkalizována hydroxidem sodným a extrahována ethylacetátem. Oddělená organická vrstva byla zahuštěna a získaný koncentrát byl chromatografleky rozdělen ; na ' sloupci šiTikagéiuy ' čímž bylo’ získáno 0,26‘'gramu : (10 milimolů, 46 procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2ylkarbonyl)anilinu.
MS m/e: 259 (M+)
NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
3,99 (s, 6H), 6,18 (s, 1H), 6,42 (b, 2H), 6,5 až 6,6 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,2 až 7,3 (m, 1H),.7,4O (d, 1H)
Příklad 25 (stupeň 1)
Příprava 5-chlor-3- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methylindolu
K 80 mililitrům toluenu bylo přidáno 8,0 gramů (40 milimolů) 1-(4,6-diméthoxypyrimidin-2-yl)-2-propanonu a 7,9.gramu (44 milimolů) hydrochloridu 4-chlorfenylhydrazinu.
K této směsi bylo přidáno 6,54 gramu (48 milimolů) chloridu zinečnatého a vzniklá směs byla ‘2 hodiny zahřívána na teplotu varu. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána zchladnout, byl k ní přidán ethylacetát a voda, čímž došlo k rozpuštění všech pevných podílů. Organická vrstva byla promyta vodou, oddělena, vysušena nad Glauberovou solí a zahuštěna při sníženém tlaku s použitím rotační odparky, čímž • · byla získána oranžová pevná látka. Tato pevná látka byla promyta isopropyletherem a bylo získáno 10,2 gramu (33,7 milimolu, 84 procent).5-chlor-3-(4,6-dimethoxypýrimidin2-yl)-2-methylindolu.
Teplota tání: 179 °C až 181 °C MS m/e: 303 (M+) ΧΗ NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm): ,
2,91 (s, 3H) , 4,04 (s, 6H), 5,82 (s, 1H), 7,1 (m, 1H),
..'7,3 (m, 1H·)' , ' 8,7 (m,· 1H) ' ........ ’ ’ ' ·· .....
IR (KBr, cm'1): 3510 (NH) , 1580
Příklad 26 (stupeň 2)
Příprava 4-chlor-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonýl)acetanilidu
Reaktor byl naplněn 6,1 gramu (20 milimolu)
5-chlor-3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-methylindolu,
200 mililitry acetonu a 100 mililitry vody. K roztoku bylo přidáno 19,0 gramů·.(120 milimolů) manganistanu draselného a
8,6 gramu (40 milimolů) jodistanu sodného a reakční směs byla ' míchána 16 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce byla směs přefiltrována a filtrát byl extrahován ethýlacetátem. Ethylacetátová vrstva byla zahuštěna a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí n-hexan/ethylacetát (4:1)), čímž bylo‘získáno 1,8 gramu (5,4 milimolu, 27 procent) 4-chlor-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu.
Teplota tání: 142 °C až 144 °C MS m/e: 335 (M+) XH NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
2,27 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 6,20 (s, 1H), 7,56 (q, 1H),
7,69 (m, 1H), 8,76 (d, 1H)
IR (KBr, cm'1): 3320 (NH) , 1700, 1660 (C=O)
Příklad 27 (stupeň 3)
Příprava 4-chlor-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl) aceťanilidu' c ............. ' ••.„x—.··
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (3,0 milimoly) 4-chlor-2(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)acetanilidu a 20 :mililitry ethanolu. Obsah reaktoru byl ochlazen na teplotu 5 °C nebo nižší. K roztoku byl-o přidáno 0,25 gramu (6,6 milimolu) borohydridu sodného, směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny a následně ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po skončení reakce byl k reakční směsi přidán vodný roztok chloridu amonného a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla zahuštěna, a získaný koncentrát byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí n-hexan/ethylacetát (1:1)), čímž bylo získáno 0,69 gramu (2,00 milimoly, 68 procent) 4-chlor-2(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-methoxyacetanilidu.
Teplota' tání: 121 °C až 123 °C ΧΗ NMR' (CDCI3/TMS), δ (ppm):
| 2,22 | (s, | 3H) , 3,98 | (s, 6H) | , 4,89 (d, 1H), 5,81 | (d, 1H) , |
| 5,89 | (s, | 1H), 7,2 | (m, 1H), | 7,5 (m, 1H), 7,8 (d, | 1H) , |
| 9,72 | (b, | 1H) | |||
| IR (KBr, | cm’1): 3430 (NH) , | 3300 (OH), 1700, 1600 | (C=O) |
Příklad 28 (stupeň 1)
Příprava 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-5-methoxy-2-methylindolu
K 80 mililitrům'toluenu bylo přidáno 8,0 gramů (40 milimolů) 1-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanonu a
7,7 gramu (44 milimolů) hydrochloridu 4-methoxyfenylhydrazinu. 'Kbtěto směsi ' bylo' přidánb''6, 0”'gramů' (44' milimolů) ’ chloridu zinečnatého a vzniklá směs byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu. Po skončení reakce byla reakční směs ponechána zchladnout, byl k ní přidán ethylacetát a voda, čímž došlo k rozpuštění všech pevných podílů. Olejnatá vrstva byla promyta vodou, oddělena a vysušena nad Glauberovou solí.
Získaná organická vrstva byla zahuštěna při sníženém tlaku , s použitím rotační odparky, čímž bylo získáno 8,0 gramů (26,7 milimolu, 67 procent) 3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-5methoxy-2-me'thylindolu ve formě pevné oranžové látky. Tato pevná látka byla překrystalována z toluenu.
'Teplota tání: 182 °C až 184 °C
MS m/e: 2 99 (M+) ’ ΧΗ NMR (CDCI3/TMS) , δ (ppm) :
2,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,07 (s, 6H), 5,84 (s, 1H),
6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 8,2 (b, 1H), 8,7 (m, 1H)
IR (cm-1) : 3340 (NH) , 1570 ·· ···· • ·· ·· ·· ···· · · · · · · • · ······ · · · e β β · e β « · β e β ··· ·· ·· ·· ·· ··
Příklad 29 (stupeň 2)
Příprava 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4-methoxyacetanilidu
Reaktor byl naplněn 6,0 gramy (20 milimolů)
3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-5-methoxy-2-methylindolu,
200 mililitry acetonu a 100 mililitry vody. K roztoku bylo přidáno· 19,O -gramů (12Ό miTimoTůj'' manganistanu draselňéhó' a
8,6 gramu (40 milimolů)-jodistanu sodného a reakční směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce byla směs přefiltrována a filtrát byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla zahuštěna a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí n-hexan/ethylacetát (4:1)), čímž bylo získáno 0,9 gramu (2,7 milimolu, 14 procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4-methoxyacetanilidu.
MS m/e: 331 (M+) 1H NMR (CDCI3/TMS), δ (ppm):
.2,25 (s, 3H), 3,74 (s, 3H) , 3,96 (s, 6H) , 6,17 (s, ΤΗ) ,
7,1 až 7,2 (m, 2H), 8,7 (d, 1H)
IR (cm-1): 3250 (NH), 1690, 1650 (C=O)
Příklad 30 (stupeň 3)
Příprava'2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-4methoxyacetanilidu
Reaktor byl naplněn 0,66 gramu (2,0 milimoly)
2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-4-methoxyacetanilidu a 10 mililitry ethanolu. Obsah reaktoru byl. ochlazen na teplotu
9999
7-8 • ·· ·· ·· • · · · ··· ·· · • · · · · ··· · · · • β · · · β β β β β e e β β 9 β . · β « · · · «
999 ·· 99 99 ' 99 99
5°C nebo nižší. Κ roztoku bylo přidáno 0,17 gramu (4,4 milimolu) borohydridu sodného, směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny a následně ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po skončení reakce byl k reakční směsi přidán vodný roztok chloridu amonného a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla zahuštěna, a získaný koncentrát byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí n-hexan/ethylacetát (2:3)), čímž bylbtz?řs''kand'Oy 55 gramď^Cl^'6' ''milimolu, ' 82 “procent) ' - 7...... ‘
2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-4-methoxyacetanilidu.
Teplota tání; '122 °C až 125 °C XH NMR (GDCI3/TMS) ,· δ (ppm):
| 2,21 | (s, 3H), | 3,80 | (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,87 (d, | 1H)., |
| 5,84 | (d, 1H), | 5,96 | (s, 1H) , 6,8 •(m, 1H), 7,07 (d, | 1H) , |
| 7,69 | (q, 1H) , | 9,49 | (b, 1H) ' | |
| IR (cm-1) : 3470 (NH) | , 3250 (OH), 1670, 1600 (C=O) |
Příklad 31 (stupeň 6)
Příprava 2-(4, 6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6methoxymethylanilinu
Reaktor byl naplněn 1,0 gramem (0,0033 molu)
2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylkarbonyl)-6-methoxymethylanilinu a 50 mililitry ethanolu. K roztoku bylo přidáno, za současného chlazení ledem (tj. při teplotě 10 °C nebo nižší), 0,125 gramu (0,0033 molu) borohydridu sodného. Směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Po skončení reakce byl k reakční směsi přidán vodný roztok chloridu amonného, čímž došlo k okyselení reakční směsi a tato směs byla extrahována ethylacetátem.
ΦΦ φφφφ φ · φ φφ φφ φφ φφ φ φ ΦΦΦ e 9 9 φ φφφφ φ· φ · φφ φ φ φφ φ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ 99' ΦΦ ΦΦ
Organická vrstva byla postupně promytavodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Poté byla organická vrstva vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna, čímž bylo získáno 0,91 gramu (0,0030 molu, 90 procent) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6-methoxymethylanilinu. Takto získaný 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylhydroxymethyl)-6methoxymethylanilin byl podroben instrumentální analýze a získaná data souhlasila s daty pro sloučeniny získané ve výše uvedený‘dhJpříkTadech“.' ’ ......·-·· ' ’·-- -¾ .S využitím předmětného vynálezu je možné připravit deriváty 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu, které jsou důležitými meziprodukty pro přípravu sulfonanilidových .sloučenin vykazujících vynikající herbícidní účinek. Dále: tento vynález popisuje průmyslový způsob výroby substituovaných anilinů s využitím acetanilidových derivátů jakožto meziproduktů.
| • 44 | 4* | 4 4 | 4· 44 4 4 | ||
| 44 * | 4 4 | 4 | 4 | • | 4 4 |
| • 4 | 4 4 | 4 | 44« | 4 | 4 4 |
| 4 4 | 4 4 4 | 4 | 4 · | 4 4 | 4 4 |
| 4 4 4 | 4 4 | 44 | 44 | 44 44 |
4.001
Claims (16)
1.
Způsob výroby substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (6) kde ,,
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané že skupiny , zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle'na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3) kde
Rif R2f R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (6), při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce (4) kde
Rif R2f R3f X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (6); a
Ac je acetylová skupina, a podrobení uvedené sloučeniny redukci a deacetylaci.
2. Způsob výroby substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (6) .
kde
Ri, Ř2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu., alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, • · · · vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného kde
Rx, R2, R3,. X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (6) , při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce (4) kde
Rlz ^2, R3z X a Y mají stejný význam jako v obecném .vzorci (6); a v· · » · ·
IV · · · » · v · v · v · • * · · · <
• v v ·· v v · · ·«
Ac je acetylová skupina, redukci této sloučeniny za vzniku derivátu 2-(pyrimidin2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce (5) : kde
Rx, R2, R3, X, Y a Ac mají stejný význam jako v obecném vzorci (6), respektive (4), a následnou deacetylaci této sloučeniny.
3. · Způsob výroby substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (6)
X(6) kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku> alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3) kde
Rir Ržz Rs, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (6),
při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce (
4) .'Mi kde
Ri> .R2z R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (6); a
Ac je acetylová skupina, redukci této sloučeniny, aniž by tato byla předem izolována, za vzniku derivátu 2-(pyrimidin-2ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce (5)
8Ί • 4 44 44 ·4 4444 ' ·- 4 4 4.. 4 4 4 • 4 4949 4 · 9 kde
Ri, . R2, R3, X, Y a Ac mají stejný význam jako v obecném f vzorci (6), respektive (4), a následnou deacetyláci této sloučeniny.
* 4. Způsob výroby substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (6) kde
Rlř R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou .
skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a y.
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku,· alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3) kde *
Rir Rz, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (β), při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce (4)
kde ’
Rlr R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (6); a
Ac je acetylová skupina, deacetylaci této sloučeniny za vzniku aminoderivátu obecného’ vzorce (7) .
kde
Rlř R2, R3ř X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (6), a následnou redukci této sloučeniny.
5. Způsob výroby substituovaného derivátu anilinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že uvedená redukce se provádí borohydridem sodným.
Způsob výroby substituovaného derivátu anilinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že substituovaný derivát indolu obecného vzorce (3) kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny , zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aíkoxykarbonylovou skupinu, i
alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu,, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aíkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, se vyrábí reakcí derivátu, (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce (1)
Ri, R2 a R3 mají stejný význam jako v obecném vzorci (3), s derivátem hydrazinu obecného vzorce (2)
NHNH2 (2) kde
X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (3), přičemž uvedená reakce probíhá v přítomnosti kyseliny.
Způsob výroby substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (7)
R9 (7) kde
Rlz R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu,
alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu,' karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, . alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupenu*;alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3) kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (7), při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce. (4)
99 9999 ·* • ·· ·* 9 9
99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 '9 9
999 '99 99 99 kde
Rx, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (7); a
Ac je acetylová skupina, a deacetylaci této sloučeniny.
8. Způsob výroby derivátu 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce (5) · kde
Rx, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, • «· ·· ·< ·· ···· ···· ··· · · · • · · · * ··· · · · • · « '« β' > -β ··# -e ·«· -t <·· · · · · · · · · · ··· ·· · · ·β ·· ·· alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku;
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu/Uarikpxýálkylbvóu skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou -skupinu a atom halogenu;
Ac je acetylová skupina, .ť vyznačující se'tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3) ' kde
Ri, R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (5),
při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce (4) kde
Ri, R2r R3, X, Y a Ac mají stejný význam jako v obecném vzorci (5), a redukci této sloučeniny.
9. Způsob výroby derivátu 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce (5) • · · · kde
Rx, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku;
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu,’karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu;
Ac je acetylová skupina, vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci substituovaného derivátu indolu obecného vzorce’(3) «
• · • β .· * · · · kde
Rif R2f R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (5), při které dochází k otevření indolového kruhu za vzniku acetanilidového derivátu obecného vzorce (4) kde - ' .
Rif R2, R3f Xf Y a Ac mají stejný význam jako v obecném vzorci (5), a redukci této sloučeniny, aniž by tato byla předem izolována.
10.
Způsob výroby substituovaného derivátu anilinu podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že uvedená redukce se provádí pomocí borohydridu sodného.
♦ 4
9 9 · • · ·
11.
Způsob výroby substituovaného derivátu indolu obecného vzorce (3) kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, · alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, ϊ,. alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci derivátu ý (pyrimidin-2-yl)-2-propanonu obecného vzorce (1) • · kde
Ri, R2 a R3 mají stejný význam jako v obecném vzorci (3), s derivátem hydrazinu obecného vzorce (2) (2) kde
X a Y. mají stejný význam jako v obecném vzorci (3), přičemž uvedená reakce probíhá v přítomnosti kyseliny.
12. Způsob výroby acetanilidového derivátu obecného vzorce (4) (4)
100 •4' kde . . . ... .. ... . . . . .......... ........
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu;
Ac je acetylová skupina, vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci substituovaných derivátů indolu obecného vzorce (3)
H
101
99 99 kde ...... ...... ., ;
Rif R2, R3, X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (4), při které dochází k otevření indolového kruhu.
Λ*
13.
Způsob výroby aminoderivátu obecného vzorce (7) (7) kde
Rlř R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylóvou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylóvou skupinu a atom halogenu,
102 vyznačující se tím, že zahrnuje deacetylaci acetanilidového derivátu obecného vzorce (4) kde . ,
Rlz R2, R3, x a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (7); a
Ac je acetylová skupina.
14. Způsob výroby substituovaného derivátu anilinu obecného vzorce (6) >
103 kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu,' karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou,skupinu a atom halogenu, vyznačující se tím, že zahrnuje redukci aminoderivátu obecného vzorce (7) kde
Riz R2z R37 X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (6).
·· ····
A
104 . A A β β β « · A · ·
A · · A ® β · 9 • » · β li A A .· A · A
15. Způsob výroby derivátu 2-(pyrimidin-2-ylhydrqxymethyl) acetanilidu obecného vzorce -(5) kde
Rx, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aíkoxykarbonylovou skupinu, * alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku;
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, .karboxylovou· skupinu, aíkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu; a
Ac je acetylová skupina, vyznačující se tím, že zahrnuje.redukci acetanilidového derivátu obecného vzorce (4) • V kde
105
Ri, R2, R3 r X, Y a Ac mají stejný význam jako v obecném vzorci (5).
16. Způsob výroby'substituovaného derivátu anilinu podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že uvedená redukce se provádí borohydridem sodným.
Způsob výroby substituovaného obecného vzorce (6) derivátu anilinu kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, ./ί
106 • · · · * • . · · · ο · '· e “ e · « © « Φ _ '·· alkoxyalkylovou skupinu,. haloalkylovou skupinu, • karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, .
alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu,atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu, vyznačující se tím, že zahrnuje deacetylaci derivátu 2-(pyrimidin-2-yÍhydroxymethyl)acetanilidu obecného vzorce (5) kde ,
Rlz R2, R3z X a Y mají stejný význam jako v obecném vzorci (6); a
Ac je acetylová skupina.
107 « · · .18. .. .2-Me thoxymethyl feny lhydra z in vzorce
19. 1-(4, 6-Dimethoxypyrimidin-2-yl)-2-propanon vzorce kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou . skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a r
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu.
108 g>
21. ; Substituovaný acetanilidový derivát obecného vzorce (4) kde
Rx, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxýlovou skupinu, alkoxyalkyiovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxýlovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a atom halogenu;
Ac je acetylová skupina.
• ·· . ·· ·· ···· ···«'·· β *' β . 9 9 4 • 9 · 9 9 9 · ·9 9 · · • · 4β·ββ β«· · β e β e e c e e 6 ee e ··· ·· ·· ·· ·· ·· 22. ·· Derivát 2-(pyrimidin-2-ylhydroxymethyl)‘ácetanilidú obecného vzorce (5) kde
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarboxamidovou skupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, atom halogenu a atom vodíku; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, * haloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a .atom halogenu;
Ac je acetylová skupina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000316345 | 2000-10-17 | ||
| JP2001034216 | 2001-02-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031021A3 true CZ20031021A3 (cs) | 2003-08-13 |
| CZ304539B6 CZ304539B6 (cs) | 2014-06-25 |
Family
ID=26602218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-1021A CZ304539B6 (cs) | 2000-10-17 | 2001-10-15 | Způsob výroby substituovaného derivátu anilinu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7271263B2 (cs) |
| EP (2) | EP1334968B1 (cs) |
| JP (1) | JP4189217B2 (cs) |
| KR (1) | KR100720220B1 (cs) |
| CN (5) | CN1288146C (cs) |
| AT (2) | ATE481380T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001295934B2 (cs) |
| BR (1) | BR0114647B1 (cs) |
| CA (1) | CA2425531C (cs) |
| CZ (1) | CZ304539B6 (cs) |
| DE (1) | DE60143102D1 (cs) |
| ES (1) | ES2379459T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303102A3 (cs) |
| IL (2) | IL155486A (cs) |
| MX (2) | MX2008009729A (cs) |
| NO (2) | NO324704B1 (cs) |
| PL (1) | PL209226B1 (cs) |
| RU (1) | RU2292338C2 (cs) |
| TW (1) | TWI302910B (cs) |
| UA (1) | UA76127C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002032882A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100720220B1 (ko) * | 2000-10-17 | 2007-05-21 | 이하라케미칼 고교가부시키가이샤 | 치환 아닐린 화합물의 제조방법 |
| JP4615881B2 (ja) * | 2004-03-15 | 2011-01-19 | イハラケミカル工業株式会社 | アニリン化合物の製造方法 |
| JP4545487B2 (ja) * | 2004-05-28 | 2010-09-15 | イハラケミカル工業株式会社 | アニリド化合物の製造方法 |
| JP2006124347A (ja) | 2004-10-29 | 2006-05-18 | Bayer Cropscience Ag | フェニル２−ピリミジニルケトン類の新規製造方法及びその新規中間体 |
| JP2008546843A (ja) * | 2005-06-27 | 2008-12-25 | アムゲン インコーポレイティッド | 抗炎症性アリールニトリル化合物 |
| AT502538B1 (de) * | 2005-09-30 | 2007-08-15 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von n-substituierten aminoacetophenonen und folgeprodukten |
| US8034081B2 (en) | 2007-02-06 | 2011-10-11 | CollabComl, LLC | Interspinous dynamic stabilization implant and method of implanting |
| CN110759893B (zh) * | 2018-07-26 | 2022-10-28 | 南开大学 | Hyrtinadine生物碱衍生物及其制备和在抗植物病毒和病菌中的应用 |
| CN111004185A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-04-14 | 安徽省化工研究院 | 苯胺类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2406799A1 (de) * | 1974-02-11 | 1975-08-21 | Schering Ag | Neue indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4225711A (en) * | 1978-10-02 | 1980-09-30 | Schering Corporation | Substituted 2-[(methylsulfinyl)acetyl]-3-heterocyclicindoles and their use as immunosuppressants |
| DE3379544D1 (en) * | 1982-06-08 | 1989-05-11 | Ciba Geigy Ag | 2-phenyl-2-naphthyl and 2-heterocyclic pyrimidines as antidotes for protecting cultured plants before phytotoxic damages caused by herbicides |
| JPH0748359A (ja) | 1992-10-16 | 1995-02-21 | Nippon Soda Co Ltd | 縮合ピリミジン誘導体、除草剤および農園芸用殺菌剤 |
| TW394761B (en) * | 1993-06-28 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Sulfonylamino Pyrimidines |
| DE19521355A1 (de) | 1995-06-12 | 1996-12-19 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
| JPH1160562A (ja) | 1997-06-11 | 1999-03-02 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | スルホンアニリド誘導体及び除草剤 |
| BR9912494B1 (pt) * | 1998-07-29 | 2010-07-13 | derivado de di ou trifluorometanossulfonil anilida, processo para a sua produção e herbicida contendo o referido derivado como ingrediente ativo. | |
| JP3632947B2 (ja) * | 1998-07-29 | 2005-03-30 | クミアイ化学工業株式会社 | ジフルオロメタンスルホニルアニリド誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする除草剤 |
| JP3697075B2 (ja) * | 1998-08-21 | 2005-09-21 | クミアイ化学工業株式会社 | トリフルオロメタンスルホニルアニリド誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする除草剤 |
| EP1101769A3 (en) | 1999-11-18 | 2001-10-24 | Pfizer Products Inc. | Nitrogen containing erythromycin derivatives |
| KR100720220B1 (ko) * | 2000-10-17 | 2007-05-21 | 이하라케미칼 고교가부시키가이샤 | 치환 아닐린 화합물의 제조방법 |
| DE60225578T2 (de) * | 2001-10-15 | 2009-05-14 | Lonza Ltd. | Verfahren zur Herstellung von 1-(Pyrimidin-2-yl)propan-2-onen |
| RU2326872C2 (ru) * | 2001-10-17 | 2008-06-20 | Лонца Лтд. | (пиримидин-2-ил) метилкетоны и способ их получения |
-
2001
- 2001-10-15 KR KR1020037005218A patent/KR100720220B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 EP EP01976689A patent/EP1334968B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 CN CNB2005100517019A patent/CN1288146C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 EP EP08017752A patent/EP2025665B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 BR BRPI0114647-5A patent/BR0114647B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 MX MX2008009729A patent/MX2008009729A/es active IP Right Grant
- 2001-10-15 AU AU2001295934A patent/AU2001295934B2/en not_active Ceased
- 2001-10-15 WO PCT/JP2001/009040 patent/WO2002032882A1/ja not_active Ceased
- 2001-10-15 ES ES01976689T patent/ES2379459T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 US US10/398,025 patent/US7271263B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 CN CNB2006100999073A patent/CN100439326C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 CN CN2006100999069A patent/CN1935793B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 IL IL155486A patent/IL155486A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 JP JP2002536265A patent/JP4189217B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 AT AT08017752T patent/ATE481380T1/de active
- 2001-10-15 PL PL362050A patent/PL209226B1/pl unknown
- 2001-10-15 MX MXPA03003275A patent/MXPA03003275A/es active IP Right Grant
- 2001-10-15 CA CA2425531A patent/CA2425531C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 UA UA2003054401A patent/UA76127C2/uk unknown
- 2001-10-15 CZ CZ2003-1021A patent/CZ304539B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 HU HU0303102A patent/HUP0303102A3/hu unknown
- 2001-10-15 RU RU2003114411/04A patent/RU2292338C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 AU AU9593401A patent/AU9593401A/xx active Pending
- 2001-10-15 CN CNB018188575A patent/CN1223587C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 CN CNB2006100999054A patent/CN100503579C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 AT AT01976689T patent/ATE540934T1/de active
- 2001-10-15 DE DE60143102T patent/DE60143102D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 TW TW090125569A patent/TWI302910B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-11 NO NO20031683A patent/NO324704B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-31 US US11/442,970 patent/US7521555B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-04-30 US US11/790,939 patent/US7531654B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-30 US US11/790,940 patent/US7820861B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-30 US US11/790,941 patent/US7504503B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-15 NO NO20074193A patent/NO20074193L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-07-15 IL IL192827A patent/IL192827A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7531654B2 (en) | Process for producing substituted aniline compound | |
| CN101522639A (zh) | 嘧菌酯的制备 | |
| KR102684954B1 (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| KR20190013553A (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 개선된 제조방법 | |
| US8884028B2 (en) | Process for preparing alkyl 2-alkoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutyrates | |
| AU2023203664A1 (en) | Method for preparing azoxystrobin and intermediate thereof | |
| JP3602796B2 (ja) | チオバルビツール酸誘導体の製法 | |
| AU2006203037B2 (en) | Process for production of substituted aniline compound | |
| SK169397A3 (en) | Aminophenyl ketone derivatives and preparation method thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141015 |